卵巢生殖细胞肿瘤 （Ovarian germ cell tumors） 云南省肿瘤医院妇科 杨宏英 2017年 11月
目录 1 概述 2 分类 3 临床表现及诊断 4 治疗原则及保留生育手术 5 预后及随访
概述 ◎ 来源于胚胎期性腺原始生殖细胞，好发于青少年 及儿童，青春期前发生率高达 60~90%。绝经期后仅 占 6%； ◎ 占卵巢恶性肿瘤的15 -20%, 发病率仅次于上皮性 肿瘤； ◎ 除成熟畸胎瘤外，其余均为恶性； ◎ 单纯无性细胞瘤预后好，其余恶性程度高，预后 差。
Trends in Incidence and Survival of Pediatric and Adolescent Patients With Germ Cell Tumors in the United States, 1975 to 2006 In girls, the tumors diagnosed before age 4 years were comprised almost exclusively of extragonadal tumors, whereas the majority of tumors diagnosed after age 10 years were mainly located in the ovaries (Fig. 1 Bottom). Jenny N. Poynter, Ph. D, et al. Trends in Incidence and Survival of Pediatric and Adolescent Patients With Germ Cell Tumors in the United States, 1975 to 2006. Cancer October 15, 2010.
病因学 u性腺发育不全是恶性生殖细胞肿瘤的危险因素 u在 5%的无性细胞瘤患者中，会出现性染色体异常，出现 异常或者正常的Y染色体。这类人群包括Turner 综合征（ 45, X/46, XY）和Swyer综合征（46, XY, 单纯性腺不发育） u在Turner 综合征和Swyer综合征患者中，未发育的性腺 中常有良性的性腺母细胞瘤，其中 40%会出现恶性转变成为 Turner 综合征（45, X） 无性细胞瘤 Hoepffner W, Horn L C, Simon E, et al. Gonadoblastomas in 5 patients with 46, XY gonadal dysgenesis [J]. Experimental and clinical endocrinology & diabetes : official journal, German Society of Endocrinology [and] German Diabetes Association, 2005, 113(4): 231 -5. Pena-Alonso R, Nieto K, Alvarez R, et al. Distribution of Y-chromosome-bearing cells in gonadoblastoma and dysgenetic testis in 45, X/46, XY infants [J]. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc, 2005, 18(3): 439 -45.
病因学 u原始生殖细胞在胚胎发育中具有向不同方向分化的潜能 • 由原始性生殖细胞组成的肿瘤称作无 性细胞瘤； • 原始生殖细胞向胚胎的体壁细胞分化 称为畸胎瘤； • 向胚外组织分化，瘤细胞和胎盘的间 充质细胞或它的前身相似，称作卵黄 囊瘤； • 向覆盖在胎盘绒毛表面的细胞分化， 则称为绒毛膜癌。 生殖细胞 Nx 无性细胞瘤 胚胎癌 胚外发展 内胚窦瘤 绒毛膜癌 胚内发展 畸胎瘤
分类-按分化方向分 未分化 无性细胞瘤 胚胎癌 内胚层 卵 巢 甲 状 腺 肿 外胚层 三胚层 卵黄囊瘤、 畸胎瘤 原发绒毛 （成熟、 膜癌 未成熟、 恶变）
分类 按肿瘤性质分 良性 成熟型畸胎 瘤（皮样囊 肿） 卵巢甲状腺 肿 恶性 无性细胞瘤 内胚窦瘤 胚胎性癌 原发绒毛膜癌 未成熟畸胎瘤 混合性生殖细 胞肿瘤
畸胎瘤 ◎成熟畸胎瘤：良性，占生殖细胞肿瘤的 85~97%，多为囊性，可见三胚层组织，偶见 向单一胚层分化（甲状腺肿） ◎成熟畸胎瘤恶变： 2 -4%发生恶变，扩散 方式主要为直接浸润和腹膜种植，预后差 ◎未成熟畸胎瘤：未成熟神经组织±成熟 组织（骨、毛发、皮质），多次复发手术可 发生恶性程度逆转
无性细胞瘤 ◎最常见恶性生殖细胞肿瘤 ◎主要发生于儿童及青年妇女 ◎80~90%为单侧性，好发于右 侧卵巢 ◎对放疗特别敏感，5年生存率 可达 90%
内胚窦瘤 ◎高度恶性 ◎多见于儿童及青少年 ◎多为单侧性，包膜完整，实性， 质脆，伴明显出血坏死，易发生破 裂 ◎可产生AFP ◎生长迅速，易早期转移，预后差
胚胎性癌 ◎高度恶性 ◎主要发生于20岁-30岁的青年人 ◎比无性细胞瘤更具有浸润性 ◎若伴有畸胎瘤、绒毛膜癌和卵黄 囊瘤成份，应视为混合性肿瘤
绒毛膜癌 ◎高度恶性 ◎多发生于青春期前幼女或年轻妇女，单侧多见 ◎增长迅速，伴腹痛或不规则阴道流血，易产生 腹水，伴发热 ◎血清HCG异常升高 ◎分为单纯型或混合型卵巢绒癌 ◎血行转移多见，预后差
Chan J K, Tewari K S, Waller S, et al. The influence of conservative surgical practices for malignant ovarian germ cell tumors [J]. J Surg Oncol, 2008, 98(2): 111 -6.
临床表现 ◎ 腹胀、腹部包块、腹痛 ◎ 急腹症：蒂扭转、破裂、出血 ◎ 可合并胸水、腹水 ◎ 单侧为主，可合并成熟畸胎瘤，少数无性细胞瘤为双侧 ◎ 发育不全：早熟、月经异常、男性化等
◎ 转移途径 局 部 浸 润 生 长 为 主
诊断 ◎ 临床表现 ◎ B超、CT、MRI等 ◎ 血清肿瘤标记物 未成熟畸胎瘤 无性细胞瘤 内胚窦瘤
肿瘤标记物 LDH 无性细胞瘤 AFP + β-HCG CA 125 CA 199 SCC NSE + + + 卵黄囊瘤 + 未成熟畸胎瘤 + + + 畸胎瘤恶变 胚胎癌 + + + 绒癌 混合性生殖细 + 胞肿瘤 + + +
目录 1 概述 2 分类 3 临床表现及诊断 4 治疗原则及保留生育手术 5 预后及随访
治疗难点 1 保育手术对 远期预 后的影响 2 化疗 对卵巢功能的影响 3 化疗对 后代的影响（致畸）
治疗原则 ◎ 手术治疗为主，辅以化/放疗(规范 治疗患者5年生存率在 85%以上) ◎ 无生育要求：参照上皮性癌 ◎ 有生育要求：无论任何期别，保 留生育功能手术 警告：必须将肿瘤完整取出
手术治疗 ◎ 治疗原则：（同上皮性卵巢癌），早期分期，晚期减瘤 ◎ 完全性手术（年龄大无生育要求）：全子宫双附件切除＋大网膜切 除、腹膜后淋巴结清扫（肾静脉水平）/活检 ◎ 保留生育功能手术：（年轻、儿童）患侧附件±减瘤术±大网膜切 除±腹膜后淋巴结清扫/活检，保留健侧附件和子宫 ◎强调首次手术治疗的重要性，力争将肿瘤切净，包括原发，扩散及转 移灶：理想减瘤--≤ 1 cm(肿瘤细胞减灭术)，最好达到无肉眼残留
治疗原则 Lee CW, Song MJ, Park ST, Ki EY, Lee SJ, Lee KH et al (2011). Residual tumor after the salvage surgery is the major risk factors for primary treatment failure in malignant ovarian germ cell tumors: a retrospective study of single institution. World journal of surgical oncology 9: 123.
保留生育手术-可行性及必要性 ◎ 患者年轻，有生育要求 ◎肿瘤多为单侧，很少累及双侧及子宫 ◎化疗敏感 ◎大量研究表明手术加化疗安全有效 ◎有特异指标监测随访 ◎化疗对月经生育无明显影响
◎ 保留生育手术-适应症 年 轻 患 者 ， 有 生 育
保留生育手术-范围 ◎切除患侧附件，完整保留健侧 附件及子宫 ◎ ±减瘤术 ◎ ±大网膜切除 ◎ ±腹膜后淋巴结清扫/活检 ◎ 要求：仔细探查，对所有可疑病灶活检，有限度减灭
是否实施保留生育手术对预后的影响 COG: Children’s Oncology Group（保育手术） Event free survival and survival in Pediatric Ovarian Germ Cell Tumors Billmire D, Vinocur C, Rescorla F, Cushing B, London W, Schlatter M et al (2004). Outcome and staging evaluation in malignant germ cell tumors of the ovary in children and adolescents: an intergroup study. Journal of pediatric surgery 39: 424 -429; discussion 424 -429.
是否实施保留生育手术对预后的影响 Standard: hysterectomy and debulking Chan J K, Tewari K S, Waller S, et al. The influence of conservative surgical practices for malignant ovarian germ cell tumors [J]. J Surg Oncol, 2008, 98(2): 111 -6.
Long-term(1995 -2010) oncological and reproductive outcomes of fertility-sparing cytoreductive surgery in females aged 25 years and younger with malignant ovarian germ cell tumors Ibrahim Egemen Ertas 1 , Salih Taskin 2 , Rifat Goklu 1 , Muzaffer Bilgin 3 , Goksu Goc 2 , Yusuf Yildirim 1 and Firat Ortac. J. Obstet. Gynaecol. Res. Vol. 40, No. 3: 797– 805, March 2014
研究结论 • Either primary or secondary FSCS(fertilitysparing cytoreductive surgery) followed by ACT(adjuvant chemotherapy) seems to be a feasible and safe approach to preserving future fertility and hormonal function in young patients with MOGCT. • Moreover, this approach is recommended even for advanced stage disease in young patients with MOGCT to preserve future fertility and hormonal function • 首次或再次保留生育的细胞 减灭术+化疗对生殖细胞肿瘤 年轻患者的远期生育和内分 泌功能的保存是安全可行的 • 建议即使是晚期患者也应该 保留生育和内分泌功能
Lymph-node metastasis in stage I and II sex cord stromal and malignant germcell tumours of the ovary: A systematic review M. Kleppe et al. / Gynecologic Oncology 133 (2014) 124– 127
研究结果 • For malignant germ cell tumours, three articles were eligible including 2436 patients of whom 946 patients underwent lymphnode resection. The mean number of removed nodes was 10 (range 2– 14) with a mean incidence of lymph-node metastasis of 10. 9% (range 10. 5– 11. 8%). • Conclusions：the incidence of lymph-node metastasis in patients with clinical stage I–II germ cell tumours is considerable, although limited data are available.
是否实施淋巴结清扫手术对预后的影响 Data: 1083 名患者 (National Cancer Institue, 1988~2006) Mahdi H, Swensen RE, Hanna R, Kumar S, Ali-Fehmi R, Semaan A et al (2011). Prognostic impact of lymphadenectomy in clinically early stage malignant germ cell tumour of the ovary. Br J Cancer 105: 493 -497
2017 NCCN手术更新 ◎术前要评估患者血清蛋白和营养状态 ◎ⅠB期也可以行切除双侧附件、保留无病变 子宫，但需进行全面的手术分期以排除更晚 期疾病，明确的儿童/青春期早期生殖细胞 肿瘤可以不切除淋巴结 ◎在任何初始治疗之前，有生育要求需要行 保留生育功能者必须转诊至合适的生殖专家， 讨论系统治疗的目标
化疗 ◎ 始于70 -80年代 ◎ 使生存率明显提高 ◎ 为生殖细胞肿瘤的主要治疗 手段之一 ◎ 强调早期、联合、足量
术后化疗 ◎ 极少数患者不需化疗：I期无性细胞瘤及I期、G 1未成熟畸 胎瘤 ◎ 其余均需术后补充化疗 ◎ BEP为临床一线化疗的金标准
化疗方案 ◎ BEP方案：BLM 30 u/w；VP-16 100 mg/m 2/d，d 1 -5；DDP 20 mg/m 2 ， d 1 -5，每 21天重复。低危患者用 3疗程，高危患者用 4疗程（2 B类证据） ◎依托泊苷/卡铂：卡铂400 mg/m 2（AUC 5 -6），d 1；依托泊苷： 120 mg/m 2，d 1 -3 ；每 4周重复，共 3疗程（部分ⅠB～Ⅲ期已手术 的无性细胞瘤患者，耐受差需要减少药物毒性者可选择此方案）
有残余病灶或肿瘤复发的处理 影像学肿瘤残留，但肿标正 常 手术切除或观察 一线化疗后肿标持续升高 TIP方案化疗、大剂量化疗（干 细胞移植） 手术切除残余病灶为恶性 观察 & 化疗（2 B类证据） 多种方案化疗后仍有残存或 复发 二线方案化疗（TIP、VAC、Ve. IP、 VIP、TC等）
复发转移的治疗 ◎ 二线化疗方案： TIP（紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂）；VAC（长春新碱、更生霉素、 环磷酰胺）；VIP（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂）；Ve. IP（长春 新碱、异环磷酰胺、顺铂）；紫杉醇+吉西他滨；大剂量化疗、放 疗等。
High-dose chemotherapy for recurrent ovarian germ cell tumors Reddy Ammakkanavar N, Matei D, Abonour R, Einhorn LH (2015). High-dose chemotherapy for recurrent ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 33: 226 -227
妊娠合并卵巢恶性生殖细胞肿瘤 ◎ 尽早手术，保留胎儿 ◎ 保留生育功能 ◎ 术后规范化疗 ◎ 妊娠早期宜终止妊娠、及时化疗 ◎ 妊娠中晚期化疗相对安全，但应严格知情同意
Feto-maternal outcomes of pregnancy complicated by ovarian malignant germ cell tumor: a systematic review of literature European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 181 (2014) 145– 156
研究结果
研究结果 • Group 2 showed the highest 5 -year overall survival rate (92. 8%) followed by Group 4 (79. 5%), Group 3 (71. 4%), and Group 1 (56. 2%, p = 0. 028). • In multivariate analysis, age ? 20 (p = 0. 032) and stages II–IV (p = 0. 02) remained independent prognosticators for decreased overall survival in all cases.
研究结论 • In conclusion, our analysis demonstrated that timing of tumor intervention and delivery significantly impacted fetomaternal outcome of ovarian MGCT-complicated pregnancies. • It is suggested that early detection and tumor intervention with expectant management of pregnancy is an acceptable option in early-stage ovarian MGCTcomplicated pregnancies. l 肿瘤干预时机和分 娩时机的掌握是影响 妊娠合并MGCT患者母 婴结局的重要因素； l 建议早期发现早期 干预
预后因素 ◎ 分期：I期 95%，II-IV期 60 -75% ◎ 组织类型：无性细胞、未成熟相对好 ◎ 细胞分级：淋巴间质浸润、囊实比例、核异形、核仁、核分裂、肉 芽反应、血管侵犯 ◎ 治疗方法：不化疗 20 -30%、加化疗 90% ◎ 年龄：小于15，大于40 ◎ 肿瘤大小：大于10 cm
肿瘤标志物AFP 对预后的评估作用 Years Fizazi K, Pagliaro L, Laplanche A, Flechon A, Mardiak J, Geoffrois L et al (2014). Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 15: 1442 -1450. Years
随访 方案 描述 监测指标 肿瘤标记物（AFP、HCG、LDH、CA 125） 腹部、盆腔B超 胸片 胸部、腹部、盆腔CT/MRI 随访时间 第 1年 每 2 -4月1次 第 2年 每 2 -4月1次 >2年 每年 1次
化疗对卵巢储备功能的影响 通过观察卵巢体积、抑制素B、抗苗 勒氏管激素的变化，发现即使月经 规则的化疗患者其卵巢储备功能亦 已经下降 化疗可导致原始卵泡发生凋亡 放化疗主要是对原始卵泡造成损伤，引起卵巢储备能力下降
不同化疗药物对生育能力的损害 低度风险 长春新碱 甲氨蝶呤 更生霉素 博来霉素 6 -羟基嘌呤 长春花碱 中度风险 顺铂 卡铂 阿霉素 高度风险 环磷酰胺 异环磷酰胺 氮芥 白消安 美法仑 甲基苄肼 苯丁酸氮芥
不孕高危人群 中高量的烷基化合物化疗 方案使用患者： MOPP方案 白消安 环磷酰胺 血液细胞移植（干细胞移 植） 异环磷酰胺
cisplatin-based chemotherapy (CBCT) CBCT: BEP 和PVB方案（n=20） Non-CBCT: VAC (含烷化剂方案)(n=15) Solheim O, Kaern J, Trope C G, et al. Malignant ovarian germ cell tumors: presentation, survival and second cancer in a population based Norwegian cohort (1953 -2009) [J]. Gynecol Oncol, 2013, 131(2): 330 -5.
展望：关于卵巢保护-Gn. RH-a使用 Ø目前，对于Gn. RH-a和其他卵巢抑制手段 在保留生育功能治疗方面的确切效果和 临床价值尚缺乏有效的支持证据； 亮丙瑞林 Ø关于Gn. RH-a保护卵巢功能是否有效仍存 在较多争议； Ø应鼓励患者积极参与相关临床试验，进 一步明确其临床价值。 戈舍瑞林
展望：关于卵巢保护-Gn. RH-a使用
Gn. RH-a: 对卵 巢功能有一定 程度的保护作 用
恶性肿瘤患者治疗过程生育力保护措施 Von Wolff M, Dian D. Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments [J]. Deutsches Arzteblatt international, 2012, 109(12): 220 -6.
恶性肿瘤患者治疗过程生育力保护措施 Von Wolff M, Dian D. Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments [J]. Deutsches Arzteblatt international, 2012, 109(12): 220 -6.
展望：关于手术中大网膜的处理
展望：大网膜切 除并不能使早期 （I/II期）生殖 细胞恶性肿瘤患 者生存获益 Xu W, Li Y. Is Omentectomy Mandatory Among Early Stage (I, II) Malignant Ovarian Germ Cell Tumor Patients? A Retrospective Study of 223 Cases [J]. Int J Gynecol Cancer, 2017, 27(7): 1373 -8.
小结 1 2 不同病理类型 任何期别均可 预后差别较大 行保留生育功 能手术 3 除IA期无性细 胞瘤及IA期 G 1级未成熟 畸胎瘤外，其 余均需补充术 后化疗 早期、规范、联合是治疗的关键
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