Значение терапевтического мониторинга лекарств в современной фармакотерапии Основные

Значение терапевтического мониторинга лекарств в современной фармакотерапии. Основные фармакокинетические параметры и их клиническое значение.

План:

Что такое терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) • Измерение концентраций ЛС в плазме с целью подбора оптимальной концентрации, выгодной (эффективной) для пациента при минимальных токсических, побочных эффектах

Зачем мониторировать концентрацию лекарств? • Оптимизировать индивидуальный режим дозирования • Объяснить недостаточную эффективность • Предотвратить/объяснить токсические эффекты • Оценить влияние лекарственных взаимодействий • Оценить влияние низкого уровня белка • Оценить влияние изменения функции органов, или водно-электролитного баланса • Проверить приверженность пациента к терапии (комплаенс)

терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) • Для многих ЛС ТЛМ не нужен • ТЛМ крайне важен, если ЛС имеет узкий интервал эффективности, узкий терапевтический/токсический индекс

Фармакокинетический мониторинг Мониторируемые препараты: • Противоэпилептические средства (фенобарбитал, бензонал, фенитоин, вальпроевая кислота, карбамазепин, этосуксемид) • Антибиотики (гентамицин, амикацин) • Дигоксин • Бензодиазепины • Теофиллин • Циклоспорин

Узкий терапевтический/токсический индекс последствия завышенной/недостаточной дозы ЛС Терапевтически й интервал Дигоксин 1 -2 нг/мл Амитриптилин 100 -250 нг/мл Токсические эффекты Желудочковые нарушения ритма, AVблокада Задержка мочеиспускания, аритмии, судороги Гентамицин 6 -10 мкг/мл Нефротоксичность, ототоксичность Карбамазепин 5 -10 мкг/мл Головокружение, дезориентация, лейкопения Теофиллин 5 -20 мкг/мл Тахикардия, аритмии, ишемия миокарда

Узкий терапевтический интервал Концентрация в плазме токсический интервал Стационарная концентрация терапевтический интервал доза Периоды полувыведения (Т 1/2) Субтерапевтическ ий интервал

Оптимальным для дозирования, обеспечивающим успех терапии, может считаться режим создающий концентрацию лекарственного вещества в пределах «терапевтического окна»

Методы проведения оценки концентрации ЛС в крови • Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). • Автоматизированный иммунохимический анализатор Архитект - 1000.

Безопасность и эффективность Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в практику технологий персонализированной медицины • Индивидуальный подход к выбору ЛС • Режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ (пол, возраст, сопутствующие заболевания, генетические особенности пациента и т. д)

Безопасность и эффективность Эффективность остается недостаточной На фармакотерапию не отвечают из больных: с депрессиями – 20 -40% язвенной болезнью – 20 -70% сахарным диабетом – 50 -75% бронхиальной астмой – 40 -75% артериальной гипертензией – 10 -75% онкологическими заболеваниями – 70 -100% (Кукес В. Г. и соавт. 2007)

От чего зависит концентрация ЛС • Фармакокинетика – наука о том, что организм делает с лекарством ТЛМ – – Всасывание Распределение Метаболизм Выведение • Фармакодинамика – наука о том, что лекарство делает с организмом – Эффективность ЛС – Токсичность – Возможные побочные эффекты

Изменение физиологического состояния может непредсказуемо повлиять на концентрации ЛС Дигоксин 250 мкг в сутки Госпитализация в связи с гликозидной интоксикацией 2 нг/мл 1 нг/мл 60 лет 70 лет 80 лет Скорость клубочковой фильтрации 80 мл/мин 70 мл/мин 60 мл/мин

Зависимость метаболизма ЛС От активности ферментов: • цитохрома Р-450 – изофермента (вальпроевая кислота, барбитураты) • УДФ-глюкуронилтрансферазы –(вальпроевая кислота, ламотриджин, карбамазепин) • Водная конъюгация (эпоксид гидролаза) (карбамазепин) • N-ацетилтрансферазы – (клоназепам) • сульфотрансферазы Транспортеров ЛС – гликопротеина Р Полиморфизма генов молекул-мишеней отдельных гр. ЛС (в-адренорецептор, брадикининовый рецептор, АПФ, ионные каналы и др. )

Непрямая связь между дозой и циркулирующей концентрацией ЛС, но хорошая связь между циркулирующей концентрацией и терапевтическими/токсическими эффектами Токсичность Медленные инактиваторы Эффективность Нормальные инактиваторы Отсутствие эффекта Быстрые инактиваторы 50 мг амитриптилина (Инактивация осуществляется ферментом с генетически полиморфной активностью CYP 2 D 6)

лекарственные взаимодействия субстраты индукторы ингибиторы Вальпроевая к-та Фенитоин Клоназепам Диазепам Амитриптилин Галоперидол Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин Преднизолон Дексаметазон Рифампицин Сок грейпфрута Флуконазол Галоперидол Пароксетин Хлорпромазин Метронидазол

Возможность лекарственных взаимодействий Изменения фармакокинетики метопролола на фоне назначения пароксетина метопролол Альфа-гидрокси метопролол Часы после приема метопролола

Обычно мониторируемые ЛС • Противосудорожные – Фенитоин – Карбамазепин – Вальпроевая кислота • Антибиотики – – Гентамицин Тобрамицин Ванкомицин Тейкопланин • Антипсихотики – Литий • Сердечные гликозиды – Дигоксин • Бронходилататоры – Теофиллин • Противоопухолевые – Метотрексат • Иммуносупрессанты – Циклоспорин – такролимус

Когда необходимо назначить ТЛМ? • Несмотря на регулярный прием препарата нет ответа на терапию • У пациента возникли побочные эффекты • При комбинации веществ

Экономическая выгода ТЛМ • Дозирование аминогликозидов на основе ТЛМ значимо увеличило продолжительность пребывания в стационаре пациентов с сепсисом, но уменьшило смертность • Затраты на проведение ТЛМ были значительно меньше, чем сбережения в результате снижения смертности пациентов (Bootman et al)

Доказательная база • ТЛМ противоэпилептических ЛС позволяет лучше контролировать симптомы, может быть экономически выгодно • ТЛМ аминогликозидов экономически выгодно, снижает смертность, частоту побочных эффектов • ТЛМ ванкомицина экономически выгодно у пациентов в онкологии, ОРИТ, получающих другие нефротоксичные ЛС) • ТЛМ клинически выгоден для лития, нортриптилина, дезипрамина, имипрамина, галоперидола, клозапина

Служба ТЛМ, обеспечивающая «только цифры» , без соответствующей интерпретации и рекомендаций клинического фармаколога, может привести к неверным решениям и напрасным затратам Touw D. J. et al, 2005

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ: Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме могут быть описаны с помощью ряда параметров: 1. Константы скоростей элиминации КEL, абсорбции Ка и экскреции Кех, характеризующие скорость выведения препарата из организма путём биотрансформации, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и т. д.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ: 2. Период полувыведения Т 1/2 – время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови и зависит от КEL. (Т 1/2 = 0, 693 КEL) 3. Период полуабсорбции Т 1/2. а – время, необходимое для всасывания половины дозы в кровь. (Т 1/2. а = 0, 693/Ка). 4. Период полураспределения Т 1/2 – время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ: 5. Кажущаяся начальная концентрация С 0 препарата – концентрация, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям. 6. Равновесная концентрация Сss – концентрация, которая устанавливается в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ: 7. Объём распределения Vd характеризуется степенью его захвата тканями из плазмы крови. 8. Общий клиренс CLt препарата характеризует скорость «очищения» организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный. CLr и внепочечный CLеr клиренсы, которые отражают выведение ЛВ с мочой и другими путями.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ: 9. Абсолютная биодоступность f - часть дозы препарата, %, которая достигает системного кровотока после внесосудистого введения. 10. Относительную биодоступность определяют, чтобы сравнить биодоступности 2 х лекарственных форм для внесосудистого ведения. 11. Общая биодоступность – часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигает системного кровотока в неизменённом виде и в виде метаболитов, образовавшихся в результате пресистемного метаболизма.

Спасибо за внимание.

Безопасность и эффективность в США ежегодно • регистрируют более 2 млн НЛР, умирают более 100 000 человек (Johnson J. A. , Bootman J. L. , 2000) во Франции • Регистрируют более 1 317 000 из них 33% серьезные и 14% летальные (Imbs J. L. , Pouyanne P. et al. , 1999)

Финансовые затраты, связанные с НПР на лекарства Ø Дополнительные дни пребывания в стационаре в Великобритании обходятся приблизительно в 2000 млн. фунтов стерлингов ежегодно Ø Выплата компенсаций по судебным искам – еще в 400 млн. фунтов стерлингов в год Ø В США общенациональные издержки, связанные с НПР, включая выплаты по инвалидности и медицинские расходы, по разным оценкам, составляют 70 000 -140 000 млн. долларов в год

55 -я сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения (2002 г. ) приняла резолюцию, обязывающую страны уделять пристальное внимание вопросам безопасности пациентов и укреплять системы безопасности и мониторинга

В 2000 году каждый десятый пациент европейских больниц пострадал от нежелательных эффектов лечения Рабочая группа по качеству медицинской помощи «Больницы Европы»