Значение обмена липидов Липиды являются обязательной

Значение обмена липидов Липиды являются обязательной составной частью сбалансированного пищевого рациона человека. Жиры имеют важное энергетическое значение – при окислении 1 г жира выделяется 9, 8 ккал (38, 9 к. Дж) энергии. Жиры являются растворителями витаминов А, D, Е и др. , витаминов в связи с чем обеспечение организма этими витаминами в значительной степени зависит от поступления жиров в составе пищи. Кроме того, с жирами в организм вводятся некоторые полиненасыщенные кислоты (линолевая, линоленовая, арахидоновая), которые относятся к категории незаменимых жирных кислот (витамин F). С жирами организм получает комплекс БАВ (фосфолипиды, БАВ стерины и др. ). Липиды выполняют защитную функцию , являются источником воды, терморегулятором. источником воды терморегулятором

Ротовая полость и желудок Слюна не содержит расщепляющих жиры ферментов , поэтому в полости рта жиры не подвергаются никаким изменениям. У взрослых людей жиры проходят через желудок также без особых изменений , т. к. желудок содержащаяся в желудочном соке липаза малоактивна (оптимум р. Н для нее 5, 5– 7, 5). Липаза может активно гидролизовать только предварительно эмульгированные жиры, в желудке же отсутствуют условия для эмульгирования жиров.

Ротовая полость и желудок В желудке отмечается частичное разрушение липопротеиновых комплексов мембран клеток пищи. Кроме того, незначительное расщепление жиров в желудке приводит к появлению свободных жирных кислот , которые способствуют эмульгированию жиров в кишечнике.

Тонкий кишечник В верхних отделах тонкого кишечника имеются благоприятные условия для эмульгирования жиров В двенадцатиперстной кишке происходит прежде всего нейтрализация соляной кислоты гидрокарбонатами кислоты кишечного и панкреатического соков: Н+ + НСО 3– → Н 2 О + СО 2 Пузырьки СО 2 способствуют хорошему перемешиванию пищевой кашицы с пищеварительными соками. кашицы Одновременно начинается эмульгирование жира. Наиболее мощное эмульгирующее действие на жиры оказывают соли желчных кислот , большая часть которых конъюгирована с гли или таурином Н 2 N–СН 2–SО 3 Н (образуется из цис)

Желчные кислоты Основной конечный продукт обмена холестерина. Они являются производными холановой кислоты:

Желчные кислоты Соли желчных кислот резко уменьшают поверхностное натяжение на поверхности раздела жир/вода, благодаря чему они: – облегчают эмульгирование – стабилизируют уже образовавшуюся эмульсию Желчные кислоты выполняют также роль активатора липазы поджелудочной железы.

Гидролиз триглицеридов Полный гидролиз триглицеридов происходит постадийно: • сначала быстро гидролизуются эфирные связи 1 и 3 ( и ) под действием липазы поджелудочной железы • медленно идет гидролиз 2 - моноглицерида под действием кишечной липазы или неспецифических эстераз липазы

Гидролиз триглицеридов

Всасывание жиров Основные продукты расщепления жиров – жирные кислоты , моноглицериды и глицерин Жирные кислоты с короткой углеродной цепью (менее 10 атомов углерода) и глицерин , будучи хорошо растворимыми в воде, свободно всасываются в кишечнике, поступают в кровь и по воротной вене – в печень. Всасывание же жирных кислот с длинной углеродной цепью и моноглицеридов происходит при участии желчи и главным образом желчных кислот.

Всасывание жиров Жирные кислоты и моноглицериды образуют с желчными кислотами холеиновые комплексы – устойчивые в водной среде мицеллы (мицеллярный раствор), которые всасываются в стенку кишечника, там распадаются на жирную кислоту (моноглицерид) и желчную кислоту. Последние возвращаются за новой порцией жирных кислот или моноглицеридов. В стенке кишечника из глицерина и жирных кислот синтезируются жиры, свойственные данному организму отличающиеся от пищевого жира.

Механизм ресинтеза триглицеридов в стенке кишечника 1. Образование активной формы жирной кислоты – ацил-Ко. А: ацил-Ко. А R–СООН + HSKo. A + АТФ → R–CO SКо. А + АМФ + Н 4 Р 2 О 7 фермент ацил-Ко. А-синтетаза, Мg 2+, К+ ацил-Ко. А-синтетаза 2. Ацилирование моноглицеридов: моноглицерид + R–CO SКо. А → диглицерид + HSKo. A фермент моноглицеридтрансацилаза диглицерид + R–CO SКо. А → триглицерид + HSKo. A фермент диглицеридтрансацилаза

Гидролиз глицерофосфолипидов Глицерофосфолипиды гидролизуются в кишечнике под действием фосфолипаз. фосфолипаз

Гидролиз глицерофосфолипидов – под действием фосфолипазы А 1 образуются – 1 молекула жирной кислоты и 2 -ациллизолецитин; жирной кислоты 2 -ациллизолецитин – под действием фосфолипазы А 2 – 1 -ациллизолецитин и 1 - 1 -ациллизолецитин ациллизокефалин – токсичные вещества, вызывающие ациллизокефалин разрушение мембран Активность фосфолипазы А 2 высока в яде змей (кобр и др. ) и скорпионов; при их укусе – гемолиз эритроцитов

Гидролиз глицерофосфолипидов – при одновременном действии фосфолипаз А 1 и А 2 – глицерофосфохолин , который затем гидролизуется до холина и 1 -фосфоглицерина под действием глицерофосфохолиндиэстеразы 1 -фосфоглицерин далее гидролизуется до глицерина и фосфорной кислоты при участии фермента фосфомоноэстеразы

Гидролиз глицерофосфолипидов – при действии фосфолипазы С (у микроорганизмов) фосфолипазы С образуются диглицерид и фосфохолин; диглицерид фосфохолин – при действии фосфолипазы D (у растений) – холин и холин фосфатидная кислота, которая затем гидролизуется фосфатидная кислота до фосфорной кислоты и диглецерида под действием фосфатидатфосфогидролазы Диглицериды затем гидролизуются под действием липаз

Всасывание Глицерофосфолипиды расщепляются с образованием глицерина , высших жирных кислот, азотистых оснований кислот оснований и фосфорной кислоты. Фосфорная кислота всасывается кишечной стенкой главным образом в виде натриевых или калиевых солей. Азотистые основания – в виде активных (фосфорилированных) форм. В кишечной стенке также происходит ресинтез глицерофосфолипидов. ресинтез

Холестерин Попадает в пищеварительный тракт человека преимущественно с яичным желтком, мясом, печенью, мозгом (ежедневно 0, 1– 0, 3 г). Всасывается в кишечнике в виде комплексов с желчными кислотами. Холестериды (эфиры холестерина) предварительно гидролизуются до холестерина и жирных кислот под действием фермента холестеролэстеразы: холестеролэстеразы

Хиломикроны Ресинтезированные в эпителиальных клетках кишечника триглицериды , фосфолипиды и поступивший холестерин соединяются с небольшим холестерин количеством белка (апобелка) и образуют относительно стабильные липопротеиновые комплексы – хиломикроны. хиломикроны Они не способны проникать в кровеносные капилляры (диаметр 100– 1000 нм) и диффундируют в лимфатическую систему кишечника , из нее – в грудной лимфатический проток. Затем из него хиломикроны попадают в кровяное русло и затем свободно диффундируют в межклеточное пространство печени, где подвергаются гидролизу. пространство печени Гидролиз триглицеридов хиломикрон происходит и в капиллярах жировой ткани

Гидролиз ресинтезированного жира Происходит в тканях с помощью тканевых липаз. тканевых липаз В жировой ткани содержится несколько липаз: – триглицеридлипаза; триглицеридлипаза – диглицеридлипаза; диглицеридлипаза – моноглицеридлипаза. моноглицеридлипаза Триглицеридлипаза активируется рядом гормонов Триглицеридлипаза (например, адреналином, норадреналином, глюкагоном и др. ), тогда как ди- и моноглицеридлипазы нечувствительны к их действию. Триглицеридлипаза находится в жировой ткани в неактивной форме и активируется путем фосфорилирования при участии активной протеинкиназы , возникающей из неактивной формы под действием ц-АМФ (аденилатциклазная реакция регулируется гормонально).

β - окисление Основным путем катаболизма жирных кислот является -окисление. -окисление Жирные кислоты, входящие в состав естественных жиров животных и растений, принадлежат к ряду с четным числом атомов углерода. Окисление жирных кислот протекает в митохондриях при участии мультиферментного комплекса и является важным биоэнергетическим процессом. -окисление жирных кислот складывается из следующих этапов:

I этап Активация жирных кислот и их проникновение из цитоплазмы в митохондрии R–СН 2–СН 2–СООН + НS–Ко. А + АТФ ⇄ ⇄ R–СН 2–СН 2–СО S–Ко. А + АМФ + Н 4 Р 2 О 7. ацил-Ко. А фермент ацил-Ко. А-синтетаза Далее происходит гидролиз пирофосфата, обеспечивающий смещение равновесия активации «вправо» : Н 4 Р 2 О 7 + Н 2 О → 2 Н 3 РО 4 фермент неорганическая пирофосфатаза

I этап Активация жирных кислот и их проникновение из цитоплазмы в митохондрии Активация жирных кислот происходит в цитоплазме. Затем ацил-Ко. А проникает через мембрану митохондрий. Это происходит с участием азотистого основания карнитина (витамин В Т ), который образуется из лизина и метионина в печени и почках: Ацилкарнитин

I этап Активация жирных кислот и их проникновение из цитоплазмы в митохондрии Ацилкарнитин способен проникать в митохондрии с участием карнитинацилкарнитинтранслоказы в качестве транспортной системы; после чего происходит обратная реакция под действием фермента карнитин-ацилтрансферазы II , вновь образуется ацил-Ко. А, а карнитин высвобождается и возвращается в цитоплазму.

II этап Первая стадия дегидрирования (окисление ацил-Ко. А) R–СН 2–СН 2–СО S–Ко. А + ФАД → → R–СН 2–СН=СН–СО S–Ко. А + ФАДН 2 2 -транс-еноил-Ко. А фермент ацил-Ко. А-дегидрогеназа ФАДН 2 → 2 АТФ

III этап Гидратация двойной связи R–СН 2–СН=СН–СО S–Ко. А + Н 2 О ⇄ ⇄ R–СН 2–СН(ОН)–СН 2–СО S–Ко. А -гидроксиацил-Ко. А фермент 2 -еноил-Ко. А-гидратаза

IV этап Вторая стадия дегидрирования (новое окисление) R–СН 2–СН(ОН)–СН 2–СО S–Ко. А + НАД ⇄ ⇄ R–СН 2–СН 2–СО S–Ко. А + НАДН 2 -кетоацил-Ко. А ферменты НАД-зависимые 3 -гидроксиацил-Ко. А-дегидрогеназы НАДН 2 → 3 АТФ

V этап Тиолазная реакция (тиолиз) Перенос новой ацильной группы на Ко. А R–СН 2–СН 2–СО S–Ко. А + НSКо. А → → R–СН 2–СН 2–СО S–Ко. А + СН 3–СО S–Ко. А ацил-Ко. А ацетил-Ко. А фермент ацетил-Ко. А-ацилтрансфераза (3 -кетоацил-Ко. А-тиолаза)

Итак, молекула жирной кислоты укорачивается на 2 атома С Образовавшийся ацетил-Ко. А подвергается окислению в цикле Кребса, а новый ацил-Ко. А Кребса многократно проходит весь путь - окисления до образования бутирил- окисления Ко. А, молекула которого окисляется до 2 Ко. А -х молекул ацетил-Ко. А.

Энергетический баланс -окисления Жирная кислота содержит в молекуле 2 n атомов С. Образуется n молекул ацетил-Ко. А, (n– 1) ФАДН 2 ацетил-Ко. А – 1) и (n– 1) НАДН 2. В результате в дыхательной цепи образуется 2·(n– 1) + 3·(n– 1) = 5(n– 1) АТФ При окислении 1 молекулы ацетил-Ко. А в цикле Кребса и дыхательной цепи образуется 12 молекул АТФ, а при окислении n молекул – 12 n АТФ АТФ 1 молекула АТФ идет на активирование кислоты. Таким образом, энергетический баланс: 5(n– 1) + 12 n – 1 = (17 n – 6) АТФ

Энергетический баланс -окисления Например, для пальмитиновой кислоты (С 16 ): (17· 8 – 6) = 130 молекул АТФ G о при полном сгорании пальмитиновой кислоты составляет 9797 к. Дж/моль. 9797 к. Дж/моль Расщепление 1 макроэргической связи АТФ дает примерно 32, 5 к. Дж/моль, а 130 связей – 4225 к. Дж/моль к. Дж Лишь около 43% всей потенциальной энергии пальмитиновой кислоты может быть использовано для ресинтеза АТФ. Оставшаяся часть теряется в виде тепла.

Окисление ненасыщенных жирных кислот Окисление ненасыщенных жирных кислот происходит так же, как и окисление насыщенных жирных кислот. Однако имеются некоторые особенности: – двойные связи природных ненасыщенных жирных кислот имеют цис-конфигурацию , а в Ко. А-эфирах ненасыщенных кислот имеют транс-конфигурацию. транс-конфигурацию – последовательное удаление двухуглеродных фрагментов при окислении ненасыщенных жирных кислот до первой двойной связи дает 3 -еноил-Ко. А, а -еноил-Ко. А не 2 -еноил-Ко. А

Окисление ненасыщенных жирных кислот Итак, Ко. А-производные ненасыщенных жирных кислот атакуются ферментами -окисления до стадии образования либо 3 -цис-еноил-Ко. А, либо 4 -цис еноил-Ко. А (в зависимости от расположения =). Затем происходят превращения: фермент 3 -цис- 2 -транс-еноил-Ко. А-изомераза фермент ацил-Ко. А-дегидрогеназы НАДФ-зависимый фермент 2 -транс- 4 -цис-диеноил-Ко. А- редуктаза фермент 3 -цис- 2 -транс-еноил-Ко. А-изомераза

Окисление жирных кислот с нечетным числом атомов углерода -окисление жирных кислот с нечетным числом атомов углерода заканчивается на стадии образования трехуглеродного фрагмента – пропионил-Ко. А , который затем превращается в сукцинил-Ко. А , являющийся интермедиатом цикла Кребса:

α - окисление В тканях мозга и в растительных организмах происходит -окисление жирных кислот, т. е. последовательное отщепление кислот одноуглеродных фрагментов от карбоксильного конца молекулы:

ω - окисление Катализируется гидроксилазами при участии цитохрома Р-450, протекает в эндоплазматической сети:

Сначала происходит фосфорилирование глицерина: Фермент глицеролкиназа -глицерофосфат идет на синтез новых молекул триглицеридов, но часть его окисляется до диоксиацетонфосфата (ДОАФ): диоксиацетонфосфата Фермент глицерол-3 -фосфатдегидрогеназа

В анаэробных условиях 1 молекула глицерина дает 1 молекулу АТФ. (2– 1) = 1 молекула АТФ

В аэробных условиях: Фосфорилирование: – АТФ НАДН 2 + 3 АТФ ДОАФ → ПВК: НАДН 2 + 3 АТФ Субстратное фосфорилирование + 2 АТФ ПВК → ацетил-Ко. А: НАДН 2 + 3 АТФ ПВК → ацетил-Ко. А: Цикл Кребса: 3 НАДН 2 + 9 АТФ ФАДН 2 + 2 АТФ Субстратное фосфорилирование + АТФ Итого: + 22 АТФ

1. Восстановление по двойной связи При участии ферментов бактерий кишечника. Дигидрохолестерол (холестанол)

2. Окисление холестерина Образование желчных кислот

Печень

Печень

Синтез жирных кислот в тканях протекает в цитоплазме клеток. цитоплазме Строительным блоком служит ацетил-Ко. А. ацетил-Ко. А Необходимо наличие в цитоплазме СО 2 и НСО 3–. Синтез жирных кислот начинается с действия полифункционального фермента ацетил-Ко. А- карбоксилазы Он содержит: § биотин (витамин Н) § домен биотинкарбоксилазы § биотинкарбоксилпроводящий домен § домен транскарбоксилазы Данный фермент ускоряет реакции синтеза малонил- Ко. А:

1. 2. Карбоксибиотин + СН 3 СО SКо. А → НООС–СН 2–СО SКо. А + биотин Малонил-Ко. А

В мономерном состоянии ацетил-Ко. А-карбоксилаза состоянии неактивна Способна карбоксилировать только после соединения в олигомер (нитевидный). олигомер Активность регулируется: 1. аллостерическим присоединением лимонной аллостерическим кислоты 2. фосфорилированием (увеличение активности) фосфорилированием 3. дефосфорилированием (уменьшение активности) дефосфорилированием Последующие стадии осуществляются при посредстве полифункционального фермента - синтетазы высших жирных кислот Этот фермент содержит 3 домена и 8 субдоменов.

Домен I (элонгация цепи) 1. СН 3–СО SКо. А + НS–АПД → НSКо. А + СН 3–СО SАПД ацетил-АПД субдомен АПД-ацетилтрансферазы 2. НООС–СН 2–СО SКо. А + НS–АПД → → НООС–СН 2–СО S–АПД + НSКо. А малонил-АПД субдомен АПД-малонилтрансферазы 3. СН 3–СО SАПД + НООС–СН 2–СО S–АПД → → СН 3–СО–СН 2 –СО SАПД + НS–АПД + СО 2 ацето-ацетил-АПД субдомен 3 -кетоацилсинтетазы (конденсирующий субдомен)

Домен II (восстановление) 4. СН 3–СО–СН 2 –СО SАПД + НАДФН 2 → → СН 3–СН(ОН)–СН 2 –СО SАПД + НАДФ -гидроксибутирил-АПД субдомен -кетоацилредуктазы 5. СН 3–СН(ОН)–СН 2 –СО SАПД → Н 2 О + СН 3–СН=СН–СО SАПД кротонил-АПД субдомен -оксиацилдегидратазы 6. СН 3–СН=СН–СО SАПД + НАДФН 2 → СН 3–СН 2–СО SАПД бутирил-АПД субдомен еноилредуктазы Цикл реакций повторяется. В результате углеродная цепь кислоты удлиняется на 2 атома углерода

Домен III (тиолиз) Завершается синтез жирной кислоты отщеплением НS –АПД от ацил-АПД: СН 3–(СН 2)14–СО S–АПД + Н 2 О → пальмитил-АПД → СН 3–(СН 2)14–СООН + НS–АПД Тиоэстераза Суммарное уравнение синтеза пальмитиновой кислоты: 8 СН 3–СО SКо. А + 7 АТФ + 14 НАДФН 2 → СН 3–(СН 2)14–СООН Ко. А + 14 НАДФ + 8 НSКо. А + 7 АДФ + 7 Н 3 РО 4 + 6 Н 2 О

Схема синтеза жирных кислот Ацетил-Ко. А (n + 1) моль 1 моль n моль Ацетил - Ко. А Малонил - Ко. А Высшая жирная кислота (С 2(n+1))

Образование ненасыщенных жирных кислот Пальмитолеиновая и олеиновая кислоты синтезируются из Пальмитолеиновая пальмитиновой и стеариновой (соответственно). В присутствии специфической монооксигеназной ферментной системы , локализованной в эндоплазматической сети, при участии цит b 5: СН 3–(СН 2)14–СО SКоа + НАДФН 2 (или НАДН 2) + О 2 → пальмитил-Ко. А → СН 3–(СН 2)5–СН=СН–(СН 2)7–СО SКо. А + НАДФ (НАД) + 2 Н 2 О. пальмитоолеил-Ко. А Линолевая и линоленовая кислоты не синтезируются Линолевая тканями животных и человека. Необходимо их поступление с растительной пищей, поэтому они называются незаменимыми (витамин F). незаменимыми

Биосинтез иглицеридов

Синтез триглицеридов в организме может осуществляться тремя различными путями.

I. Синтез из -моноглицеридов В слизистой оболочке кишечника

II. Синтез из глицерина и жирных кислот Идет путем реакций трансацилирования. трансацилирования В печени, слизистой оболочке кишечника, жировой ткани и т. п. Ферменты ведут синтез триглицеридов на мембранах эндоплазматической сети клеток:

1. Образование -фосфоглицерина Может идти двумя путями: a) путем фосфорилирования глицерина (в почках и у фосфорилирования глицерина микроорганизмов): фермент глицеринкиназа b) путем восстановления диоксиацетонфосфата (в мышцах, в слизистой кишечника и жировой ткани): фермент глицеринфосфатдегидрогеназа В печени могут осуществляться оба пути.

2. Образование ацил-Ко. А – путем активирования высшей жирной кислоты (+ НSКо. А); – путем новообразования из ацетил-Ко. А

3. Синтез фосфатидной кислоты фермент глицерофосфатацилтрансфераза фермент 1 -ацилглицерол-3 -фосфатацилтрансфераза

4. Гидролиз фосфатидной кислоты фермент фосфатидатфосфогидролаза

5. Этерификация диглицерида фермент диглицеридацилтрансфераза

III. Синтез из диоксиацетонфосфата фермент ДОАФ-ацилтрансфераза фермент 1 -ацилгидроксиацетонфосфатредуктаза

1. Образование ЦДФ-холина фермент холинкиназа фермент ЦТФ: холинфосфатцитидилилтрансфераза

ЦДФ-холин

2. Образование лецитина диглицерид + ЦДФ-холин → лецитин + ЦМФ

1. Образование ЦДФ-диглицерида фермент фосфатидатцитидилилтрансфераза

2. Взаимодействие ЦДФ-диглицерида с азотистым основанием фермент фосфатидилсеринсинтаза

3. Декарбоксилирование серинфосфатида фермент фосфатидилсериндекарбоксилаза

4. Метилирование кефалина кефалин + 3 S-аденозилметионин → лецитин + 3 S-аденозилгомоцистеин

Биосинтез стеридов

Биосинтез холестерина

В организме холестерин образуется: ü в печени ( 50%) ü в кишечнике ( 15%) ü в коже (около 500 мг/сут) Все клетки, не утратившие ядро , способны синтезировать холестерин. Биосинтез происходит в эндоплазматической сети и цитозоле клеток. сети цитозоле Источник всех атомов углерода - ацетил- Ко. А

1. Синтез мевалоновой кислоты из ацетил-Ко. А

2. Образование изопреноидной единицы – изопентенилпирофосфата

3. Образование сквалена

4. Циклизация сквалена с образованием ланостерола

5. Превращение ланостерола в холестерин

Стериды синтезируются путем переноса остатка высшей жирной кислоты от молекулы ацил-Ко. А на место атома водорода группы –ОН стерола: