Злокачественные опухоли как причина смерти занимают

• Злокачественные опухоли как причина смерти занимают 2 место • Доля злокачественных опухолей в структуре общей смертности - 20% • Один из 4 жителей Земли заболевает раком • Общая 5 -летняя выживаемость около 40%

Опухоль: • Типовая форма нарушения тканевого роста • Возникает под действием канцерогена • • Проявляется патологическим разрастанием структурных элементов ткани • Характеризуется атипизмом роста, обмена веществ, структуры и функции

По цитологической и гистологической дифференцировке: • доброкачественные опухоли • злокачественные опухоли

Клетки доброкачественной опухоли: • высокодифференцированы (похожи на нормальные) • клеточного атипизма нет • есть тканевой атипизм • растут, раздвигая окружающие ткани, медленно • не метастазируют • обмен веществ в опухолевой ткани не нарушен • не вызывают кахексию

Клетки злокачественной опухоли: • недифференцированные (морфологически отличаются, часто до неузнаваемости, от нормальных клеток) • образуют искаженные тканевые структуры (или вовсе их не образуют) • иными словами, есть и клеточный, и тканевой атипизм • растут быстро, прорастая соседние ткани, • метастазируют • обмен веществ в опухолевой ткани нарушен • могут вызывать кахексию

Этиология опухолей • нарушение механизмов, контролирующих пролиферацию клеток • клетка утрачивает лимит Хейфлика • клетка становится иммортализованной, т. е. бессмертной Лимит Хейфлика - генетически детерминированное число митозов (у млекопитающих около 50) v immortality – вечность, бессмертие

Химические канцерогены По природе: • органические • неорганические По источнику: • экзогенные • эндогенные

Экзогенные канцерогены Органические соединения: • полициклические ароматические углеводороды • ароматиченские амины и амиды • аминоазосоединения • нитрозосоедингения • афлатоксины • эпоксиды

Экзогенные канцерогены Неорганические соединения: • • • хром никель свинец мышьяк кадмий бериллий и др.

Эндогенные канцерогены: • некоторые гормоны (фолликулин) • производные триптофана (индол) • перекиси липидов • свободные радикалы и др.

Примеры: • асбест - мезотелиома плевры • компоненты табачного дыма – плоскоклеточная карцинома легких • компоненты сгорания угля в печах – рак мошонки (у трубочистов)

По канцерогенной активности: • истинные канцерогены • проканцерогены Истинные канцерогены - способны вызывать развитие опухоли без изменения структуры своих молекул (алкилирующие соединения) Проканцерогены – вызывают развитие опухоли после трансформации своих молекул в организме путем окисления (большинство)

Синканцерогены – канцерогены, усиливающие канцерогенное действие друга при совместном воздействии. Пример - компоненты табачного дыма. Коканцерогены – вещества, не обладающие канцерогенной активностью, но способные усиливать канцерогенное действие других (промоторы). При отсутствии канцерогена вызывают неопухолевую пролиферацию. Пример: кротоновое и терпентиновое масло.

Физические канцерогены: • • • ионизирующая радиация (32 P, 131 I; рентгеновское излучение; поток нейтронов; α-, β-, γ-частицы) ультрафиолетовые лучи инфракрасные лучи Примеры: • ультрафиолетовый спектр света – плоскоклеточная карцинома кожи • ионизирующее излучение – рак легких у шахтеров урановых рудников • ионизирующее излучение - лейкозы у переживших атомную бомбардировку (Хиросима, Нагасаки) • ионизирующее излучение – лейкозы у переживших атомную аварию (Чернобыль) • лучевая терапия области шеи – папиллярный рак щитовидной железы

Вирусы (онкогенные вирусы, онковирусы) РНК-содержащие онковирусы (онкорнавирусы): • вирусы саркоматозно-лейкозного комплекса, вызывающие у птиц и млекопитающих саркомы и лейкозы • вирусы Т-клеточного лейкоза человека (HTLV) ДНК-содержащие вирусы: • вирусы группы papova • вирус Люке • вирус Эпштейна-Бара

Примеры: • вирус Эпштейна-Бара - лимфома Беркитта и носоглоточная карцинома • вирус простого герпеса 2 типа – рак шейки матки • вирус гепатита В и С – рак печени

Способствующие факторы 1. Генетическая предрасположенность: • аномалии генов, осуществляющих репарацию ДНК • генов-супрессоров опухолевого роста • генов, ответственных за межклеточное взаимодействие Доказано для ретинобластомы, полипоза толстой кишки, опухолей эндокринных желез, рака молочной железы. 2. Несостоятельность механизмов противоопухолевой защиты (антибластомной резистентности) организма. 3. Географические факторы: • рак желудка – Япония, Аргентина • рак пищевода – юго-восточный Китай

Канцерогенез I этап – трансформация (инициация) • • превращение нормальной клетки в опухолевую инициированная клетка – клетка, потенциально способная безудержно размножаться трансформация происходит под действием канцерогена. канцероген взаимодействует с протоонкогенами или антионкогенами генома нормальной клетки

Канцерогенез Протоонкоген – ген нормального генома человека, участвующий в норме в регуляции пролиферации клеток. Антионкогены – регулируют клеточный цикл, т. е. пролиферацию (p 53, p 27). Под воздействием канцерогена: • либо подавляется активности антионкогенов • либо протоонкоген превращается в онкоген В любом случае происходит экспрессия онкогена – необходимое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.

Канцерогенез ГИПОТЕЗА ХЬЮГСА Регуляция деления в клетке осуществляется системой, состоящей из 3 генов: • ген-инициатор клеточного деления. Кодирует синтез белка-инициатора клеточного деления, который, с одной стороны, обеспечивает пролиферацию клетки, а с другой - выключает ген -репрессор II. • ген-репрессор I. Кодирует синтез белкарепрессора I, выключающего ген-инициатор клеточного деления. • ген-репрессор II. Кодирует синтез белкарепрессора II, выключающего ген-репрессор I.

Канцерогенез ГИПОТЕЗА ХЬЮГСА • Принцип работы системы регуляторных генов – принцип обратной связи. • Нарушение работы этой системы происходит под действием канцерогена. • При этом возможны 2 механизма: геномный и эпигеномный.

Канцерогенез • • Геномный (мутационный) механизм: мутация гена-репрессора I (протоонкогена), в результате чего белок-репрессор I не синтезируется, следовательно, не выключается ген-инициатор клеточного деления и постоянно синтезируется белок-инициатор клеточного деления Геномным называется потому, что изменяется геном клетки (вследствие мутации). Механизм характерен для физических и химических канцерогенов.

Канцерогенез • • Эпигеномный механизм: Происходит интеграция участка ДНК или РНК онковируса (вирусного онкогена) с геномом клетки (с геном-репрессором II клетки человека). Белок-инициатор клеточного деления может выключить только генрепрессор II человека, а на вирусном гене, будет продолжаться синтез белка-репрессора II. Белок-репрессор II будет выключать ген-репрессор I, не будет синтезироваться белок-репрессор I, следовательно, не будет выключаться ген-инициатор клеточного деления. В результате будет синтезироваться в огромных количествах белокинициатор клеточного деления (онкобелок). Характерен для биологических канцерогенов – вирусов. Называется эпигеномным (надгеномным) потому, что мутации как таковой нет.

Канцерогенез Механизмы превращения неактивного протоонкогена в активный клеточный онкоген: • • мутации протоонкогенов интеграция генома клетки человека с геномом вируса и, как следствие, нарушение регуляции процессов пролиферации В обоих случаях онкоген экспрессируется и обеспечивает опухолевую трансформацию клетки. Она проявляется синтезом онкобелков.

Канцерогенез Онкобелки: • действуют как факторы роста • соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, генерирующие сигналы к делению клеток • повышают чувствительность рецепторов к факторам роста • понижают чувствительность рецепторов к ингибиторам роста

Канцерогенез II этап – промоция (активизация опухолевых клеток) Механизмы промоции: 1. Новые мутации протоонкогена 2. Амплификация протоонкогена – увеличение числа его копий, вследствие чего активность протоонкогена существенно возрастает 3. Транслокация протоонкогенов – перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором 4. Вставка промотора. Промотор – участок ДНК, инициирующий транскрипцию онкогена. В роли промотора могут выступать: • участки ДНК РНК-содержащих вирусов • собственные «прыгающие гены» (мобильные участки ДНК, способные перемещаться и встраиваться в различные участки генома клетки).

Канцерогенез На этапе промоции: • пролиферация опухолевых клеток становится бесконтрольной, безудержной • масса трансформированных клеток резко возрастает, становится критической • образуется клон опухолевых клеток, т. е. • новообразование как таковое (опухолевый узел)

Канцерогенез III этап – опухолевая прогрессия Опухолевая прогрессия - стойкие качественные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, возникающие по мере ее роста. • Изменения касаются биохимии, морфологии, функции опухолевых клеток. • Изменения происходят вследствие новых мутаций в клетках опухоли. • Мутации могут быть спонтанными (геном опухолевой клетки крайне нестабилен) • Мутации могут возникать под действием канцерогена или коканцерогена • В результате появляются новые клоны опухолевых клеток, генетически отличные от первоначально мутировавшей клетки.

Канцерогенез На этапе опухолевой прогрессии на смену стадии МОНОКЛОНА приходит стадия ПОЛИКЛОНА. Феномен клональной селекции бластомы: в «борьбе за выживание» побеждают самые злокачественные клоны: • • • клоны с наибольшим атипизмом, наибольшей инвазивностью роста, способностью к метастазированию, способностью «уходить» из-под иммунного надзора, способностью «уходить» от действия цитостатической терапии и др.

Канцерогенез Факторы, способствующие опухолевой прогрессии: • • • гормональные нарушения метаболические нарушения ослабление механизмов противоопухолевой защиты организма-хозяина опухоли Благодаря опухолевой прогрессии происходит приспособление опухоли к условиям существования, в том числе и к проводимой терапии.

Атипизм опухолевых клеток: • атипизм роста • атипизм структуры • атипизм метаболизма • атипизм функций

Проявления атипизма роста: • нарушение пролиферации (в нормальном эпителии число делящихся клеток не превышает 5%; в опухоли – 40 -60%, иногда – 100%) • нарушение дифференцировки • автономность роста – независимость опухоли от внешних регуляторных факторов роста. Связана со способностью опухоли к аутокринной секреции факторов роста.

Проявления структурного (морфологического) атипизма: • Клеточный атипизм • Тканевой атипизм

Клеточный атипизм – нарушение дифференцировки клетки как целого и ее органелл: • • полиморфизм ядра, ядрышек полиплоидия нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения увеличение числа митозов патологический характер митозов дезорганизация цитоплазмы инвагинации ядерной оболочки изменения структуры рибосом и митохондрий

Клеточный атипизм • Наличие клеток с разной степенью дифференцировки • Катаплазия - наличие в опухоли слабо дифференцированных или дедифференцированных клеток, похожих на эмбриональные • Метаплазия - гистологическую принадлежность опухолевой ткани определить невозможно, она приобретает черты другой ткани

Тканевой атипизм - нарушение нормального гистологического строения ткани: • соотношение тканевых структур • неравномерность мышечных и волокнистых пучков • неправильные железистые ходы • отсутствие выводных протоков желез и др. • уменьшение доли стромы

Антигенный атипизм: • антигенное упрощение - утрата опухолью антигенов, характерных для здоровой ткани • появление новых антигенов, ранее отсутствовавших в этой ткани Новые антигены появляются: • вследствие соматических мутаций в геноме клетки • вследствие активации ранее ингибированных участков генома

Феномен антигенной маскировки утрата одних антигенов и появление других (эмбриональных). Феномен способствует ускользанию опухоли из-под иммунного контроля, поскольку эмбриональные антигены являются «своими» для иммунной системы.

Маркеры опухолей: • α-фетопротеин – при раке печени и тератомах. • канцероэмбриональный антиген – при раке толстого кишечника, прямой кишки, печени, бронхов.

Метаболический (биохимический) атипизм: • • • атипизм атипизм обмена нуклеиновых кислот белкового обмена углеводов обмена липидов водно-электролитного обмена

Атипизм обмена нуклеиновых кислот: • увеличение синтеза ДНК и РНК Атипизм белкового обмена: • усиленное включение аминокислот в синтез белка ( «опухоль – ловушка азота» ) • дисбаланс синтеза различных белков: усиление синтеза онкобелков, структурных белков, ферментов и, напротив, снижение синтеза гистонов • изменение антигенного профиля опухоли (модификация антигенов)

Атипизм обмена углеводов: • • • усиленная утилизация опухолевыми клетками глюкозы ( «опухоль – ловушка глюкозы» ) в реакциях гликолиза устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера). При этом интенсивно накапливается ПВК отсутствие активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток (что бывает в норме) уменьшение доли тканевого дыхания (в норме этот процесс обеспечивает синтез АТФ на 80 -85%, в опухолевой ткани – на 10 -15%) повышение интенсивности прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикл;

Атипизм обмена липидов: • усиленная утилизация ВЖК и холестерина ( «опухоль – ловушка липидов» ) • усиленный синтез липидных структур • интенсификация процессов липопероксидации

Атипизм водно-электролитного обмена: • избыточное накопление воды • увеличение содержания калия, меди, водорода • или уменьшение содержания натрия, магния, цинка • нарушение нормального соотношения ионов внутри клетки и во внеклеточном пространстве

Общие признаки атипизма обменных процессов в опухоли: • • активное включение в метаболизм всех субстратов преобладание анаболических реакций над катаболическими снижение эффективности местной регуляции обмена веществ по принципу обратной связи ускользание метаболизма опухоли от системной нервной и гуморальной регуляции

Смысл изменений обмена: • обеспечение энергетических и пластических процессов • повышение устойчивости опухоли к гипоксии и гипогликемии • повышение выживаемости опухоли

Функциональный атипизм: • гипофункция (чаще всего) • гиперфункция (гормоноактивные опухоли: феохромоцитома, инсулома, кортикостерома, альдостерома). • дисфункция (клетки карциномы желудка синтезируют коллаген; клетки рака легкого – гомоны аденогипофиза)

Биологические особенности злокачественной опухоли: • Инвазивный рост • Метастазирование • Рецидивирование

Инвазивный (инфильтративный) рост - проникновение опухолевых клеток в окружающие нормальные ткани, сопровождающееся деструкцией последних.

Факторы, обеспечивающие инфильтративный рост: • • • утрата механизмов контактного активирования (упрощение поверхностной углеводной структуры опухолевой клетки, вследствие чего она перестает «узнавать» другие подобные обедненные структуры, а значит, не перестает делиться, вступив в контакт с другой клеткой того же вида) дефицит молекул адгезии в опухолевой ткани, следовательно уменьшение сил сцепления между клетками гидролиз молекул межклеточного вещества под действием ферментов опухоли; увеличение отрицательного заряда опухолевых клеток и их взаимное отталкивание (из-за уменьшения содержания Na+ и Ca 2+) выработка опухолевыми клетками фактора, стимулирующего их движение синтез клетками опухоли большого количества рецепторов к молекулам адгезии базальных мембран и межклеточного вещества здоровых тканей

Метастазирование – перенос клеток опухоли на расстояние от основного (материнского) узла и развитие опухоли того же гистологического строения в другом органе или ткани. Пути • • • метастазирования: лимфогенный гематогенный тканевой (при соприкосновении опухоли со здоровой тканью другого органа) • имплантационный (при имплантации клеток опухоли, находящихся в биологических жидкостях, на поверхность органа соответствующей полости.

Механизмы метастазирования: • те же, что и для инвазивности роста (см. ранее) • особенности лимфо- и кровоснабжения опухоли Особенности лимфо- и кровоснабжения опухоли: • стойкое расширение сосудов • неполноценность стенок сосудов опухоли – один слой эндотелия и базальная мембрана, как у капилляров

Органная избирательность метастазов: • рак легкого метастазирует в кости • рак желудка – в яичники • рак молочной железы – в кости, легкие, печень

Органная избирательность метастазов определяется: • сходством антигенов опухоли и органа, в котором развился метастаз • особенностями обмена веществ в органе • особенностями механизмов антибластомной резистентности в органе (например, в селезенке опухолевые клетки гибнут и метастазы развиваются редко)

Этапы лимфо- и гематогенного метастазирования: • • • инвазия – проникновение опухолевых клеток, отделившихся от материнского узла, через стенку сосуда в его просвет клеточная эмболия – циркуляция клеток опухоли по сосудам с последующим «застреванием» , превращением в тромбоэмбол и прикреплением к эндотелию проникновение опухолевых клеток в окружающую здоровую ткань, пролиферация и образование там нового опухолевого узла

Рецидивирование опухоли – возникновение опухоли того же гистологического строения на том же месте после ее хирургического удаления или разрушения. Причины рецидивирования: • оставшиеся в ткани опухолевые клетки (основная причина) • ДНК онкогенов, проникшие в здоровые ткани Факторы, способствующие рецидивированию: • иммунодепрессия, вызванная самой опухолью • иммунодепрессия, вызванная проводимой терапией (лучевая, цитостатическая, хирургическая терапия)

Взаимоотношения опухоли и организма Влияние организма на опухоль: • изменение кровоснабжения опухоли • изменение иннервации • действие на опухоль гормонов, медиаторов, цитокинов • действие на опухоль факторов специфической и неспецифической иммунологической защиты

Взаимоотношения опухоли и организма Влияние опухоли на организм: • • деструкция и сдавление окружающих тканей выделение опухолью гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов, вызывающих дисфункцию органов и тканей подавление опухолью активности местных факторов иммунного надзора (фагоцитов, лимфоцитов, лизоцима и др. ) системное действие опухоли в виде формирования паранеопластических синдромов (кахексия и иммунопатологическое состояние)

Взаимоотношения опухоли и организма Раковая кахексия характеризуется общей слабостью и значительным снижением массы тела. Механизмы развития раковой кахексии: • • поглощение опухолью субстратов метаболизма и пластических компонентов, что ведет к нарушению обменных процессов в организме интоксикация организма продуктами распада опухоли и окружающих ее тканей избыток ФНО (кахектина), усиливающего катаболизм липидов алиментарный дефицит нутриентов в связи со снижением аппетита (изза интоксикации и депрессии) болевой синдром (при распаде опухоли, прорастании или сдавливании окружающих тканей) кровотечение из распадающейся ткани или аррозированного сосуда; нарушение процесса пищеварения при развитии опухоли или ее метастазов в желудке или кишечнике

Антибластомная резистентность - устойчивость организма к возникновению и развитию опухоли. Опухоль развивается при ослаблении механизмов антибластомной резистентности. Антибластомная резистентность: • антиканцерогенные механизмы - действуют на канцерогены • антитрансформационные механизмы препятствуют трансформации клетки в опухолевую • антицеллюлярные механизмы - препятствуют превращению отдельных трансформированных клеток в клон опухолевых клеток

Антиканцерогенные механизмы: • против химических канцерогенов: • против физических канцерогенов: • против биологических канцерогенов (онкогенных вирусов)

Антиканцерогенные механизмы Против химических канцерогенов: • • • инактивация канцерогенов (с помощью реакций окисления, восстановления, конъюгации с глюкуроновой кислотой) элиминация канцерогенов из организма в составе мочи, кала, желчи ингибирование свободных радикалов антиоксидантами (токоферолом, глутатионом, унитиолом) фагоцитоз канцерогенов образование антител против канцерогенов

Антиканцерогенные механизмы Против физических канцерогенов: • торможение образования свободных радикалов • инактивация свободных радикалов и перекисей (витамин. Е, СОД, селен, глутатион)

Антиканцерогенные механизмы Против онкогенных вирусов • ингибирование вирусов интерферонами • нейтрализация вирусов специфическими антителами

Антитрансформационные механизмы: • антимутационные механизмы • антионкогенные механизмы Антимутационные механизмы ферментные системы репарации ДНК Антионкогенные механизмы антионкогены (специальными гены, подавлящие деление клеток и стимулирующие их дифференцировку)

Антицеллюлярные механизмы: • иммунные • неиммунные

Иммунные антицеллюлярные механизмы: • уничтожение опухолевых клеток иммунными Т-лимфоцитами • уничтожение опухолевых клеток специфическими антителами

Неиммунные антицеллюлярные механизмы: • • канцеролитические клетки: фагоциты, натуральные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты ФНОά - туморнекротический фактор (из моноцитов, макрофагов, гранулоцитов, Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток) интерлейкин 1 (из моноцитов, макрофагов, эндотелиоцитов, эпителиальных клеток. Он стимулирует К-клетки, Т-киллеры, макрофаги, стимулирует синтез ИЛ 1 и γ-интерферона аллогенное торможение – подавление и уничтожение опухолевых клеток соседними нормальными клетками, обусловленное цитотоксическим действием гистонесовместимых антигенов, метаболитов и различием конфигурации мембран

Неиммунные антицеллюлярные механизмы: • • кейлонное ингибирование. Кейлоны – тканеспецифические ингибиторы размножения клеток канцеролиз – растворение опухолевых клеток ά 1 липопротеидами (действуют только на опухолевые клетки) контактное торможение (его активирует ц. АМФ) лаброцитоз – гепарин из тучных клеток угнетает образование фибрина на поверхности опухолевых клеток, следовательно препятствует превращению клеточного эмбола в тромбоэмбол

Механизмы «ухода» опухоли от противоопухолевой защиты: • • • канцерогены подавляют механизмы защиты антигены опухоли могут быть недоступны для контакта с антителами или специфическими Т-киллерами антигены опухоли могут быть «своими» для иммунной системы (эмбриональные белки) опухолевые клетки могут менять свой антигенный профиль (из-за мутаций) экранирование опухолевых антигенных детерминант блокада рецепторов киллеров антигенными структурами, отделившимися от опухолевых клеток