Жизнь убивает жизнь Л Пастер Выбор антимикробного препарата

Жизнь убивает жизнь Л. Пастер Выбор антимикробного препарата прост, пока не требуется его безвредность. В. Ослер Микробиологические основы химиотерапии и химиопрофилактики В. В. ЛЕОНОВ Ханты-Мансийская государственная медицинская академия Кафедра биологии с курсом микробиологии

История химиотерапии Пауль Эрлих в 1908 году синтезировал сальварсан

История химиотерапии Г. Домагк в 1935 году синтезировал протонзил ( «красный стрептоцид» ) – началась эра сульфаниламидных препаратов

История химиотерапии Александр Флеминг в 1928 году открыл пенициллин Рост Staphylococcus aureus ингибируется метаболитами Penicillium notatum

История химиотерапии Эрнест Чейн и Говард Вальтер Флори получили стабильную форму пенициллина в Оксфорде Г. Флори и фирма «Мерк» в США запустили производство пенициллина 1943 году

История химиотерапии Эрнест Чейн в 1940 году расшифровал структуру пенициллина ( -лактам)

История химиотерапии В нашей стране в 1943 году в промышленное производство пенициллин запущен при активном участии Ермольевой З. В.

WE HAVE COME A LONG WAY! Промышленное производство пенициллина началось с 1944 г

ХИМИОТЕРАПИЯ Химиотерапия – это этиотропное лечение инфекционных заболеваний или злокачественных опухолей, которое заключается в избирательном (селективном) подавлении жизнеспособности возбудителей инфекции или опухолевых клеток химиотерапевтическими средствами

Классификация химиотерапевтических препаратов 1. Синтетические антимикробные ХТП 2. Антибиотики По спектру действия: 1. Узкий 2. Широкий По направленности действия: 1. Противобактериальные 2. Противогрибковые 3. Противовирусные 4. Противопротозойные 5. Противоопухолевые

Классификация химиотерапевтических препаратов По типу действия: 1. Микробостатические 2. Микробоцидные Контроль lg. КОЕ Отсроченный бактериостатический эффект Неспецифический бактериостатический эффект Бактерицидный эффект Продолжительность, ч

Эффективность химиотерапии 1. Терапевтический индекс Частное от деления минимальной токсической дозы соединения на минимальную дозу, проявляющую антимикробную активность 2. МПК – минимальная подавляющая (бактериостатическая) концентрация химиотерапевтического препарата, необходимая для ингибирования роста микроорганизмов 3. МБК – минимальная бактериостатическая концентрация химиотерапевтического препарата, вызывающая гибель микроорганизма

Антибиотики Это химиотерапевтические препараты из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги, которые в низких концентрациях оказывают повреждающее или губительное действие на микроорганизмы и опухоли

«Мишени» для антимикробных препаратов 4. Биосинтез белка 1. Клеточная стенка Блокируют бисинтез Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Ванкомицин Бацитрацин Фосфомицин Изониазид Рибосома Эритромицин Клиндамицин Синерцид Субстрат 2. Цитоплазматическая мембрана Фермент Causelossofselective permeability Полимиксины Даптомицин Продукт Сайт связывания с 30 S субъединицей рибосомы Aminoglycosides Gentamicin Streptomycin Tetracyclines Glycylcyclines 30 S и 50 S Субъединицы рибосомы 3. Биосинтез ДНК/РНК Ингибиторы репликации и транскрипции Ингибиторы гираз Хинолоны Ингибиторы РНК-полимераз Рифамицин Сайт связывания с 50 S субъединицей рибосомы Линезолид м. РНК ДНК 5. Синтез фолиевой кислоты Блокируют отдельные метаболические пути Сульфаниламиды Триметоприм

Ингибиторы синтеза клеточной стенки Ингибируют фермент транспептидазу (осуществляет образование поперечных «межпептидных» связей между линейными цепями муреина). Транспептидаза один из пенициллинсвязывающих протеинов (ПСБ). В присутствии пенициллина в бактериальной клетке активируют аутолизины, разрушающие пептидогликан.

-Лактамы 1. Природные пенициллины Высокая активность по отношению Г+ коккам. Г+ палочковидным бактериям (бациллы и клостридии), Г- кокки (менингококки и гонококки). Бактерицидный эффект. Неактивны по отношению Гпалочковидным бактериям (энтеробактерии: клебсиеллы, эшерихии, протеи и др. ). Разрушаются -лактамазами. Бензилпенициллин.

-Лактамы 2. Полусинтетические пенициллины Антистафилококковые пенициллины. Спектр активности как у пенициллина. Устойчивы к действию пенициллиназы, следовательно эффективны в отношении PRSA, в этом основное клиническое значение препаратов. Оксациллин, клоксациллин.

Резистентность бактерий к антимикробным препаратам Стратегии 1. Снижение проницаемости клеточной стенки для антимикробного агента и блокада его транспорта 2. Ускоренное выведение агента из клетки – эффлюкс антимикробного 3. Модификация мишеней 4. Дублирование синтеза жизненно важных метаболитов 5. Конкурентное связывание антимикробного агента 6. Инактивация антимикробного агента

Пример резистентности к -лактамам Синтез -лактамаз • Разрушают природные и полусинтетические пенициллины, кроме метициллина и оксациллина -лактамное кольцо

Резистентность к -лактамам Синтез -лактамаз • Разрушают природные и полусинтетические пенициллины, кроме метициллина и оксациллина • Чувствительны к ингибиторам • Несмотря на широкое распространение не представляют серьезной проблемы для терапии, поскольку цефалоспорины II-IV поколений, ингибиторозащищенные пенициллины, карбапенемы не чувствительны к гидролизу

Принципы рациональной антибиотикотерапии 1. Выявление этиологического фактора 2. Показания к применению антибиотика 3. Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам (составление антибиограммы) 4. Рациональная дозировка и частота приема 5. Оптимальная длительность курса лечения 6. Знание побочных реакций, частоты их возникновения и возможной корректировки

Этапы определения чувствительности бактерий к антибиотикам дискодиффузионным методом

Диско-диффузионный метод

Диско-диффузионный метод Достоинства Высокая воспроизводимость Гибкость Низкая стоимость Технологическая доступность Стандартизация метода