Желтухи и гепатиты у детей

Желтухи и гепатиты у детей Шабалов Николай Павлович Российская Военно-Медицинская Академия Кафедра детских болезней имени М. С. Маслова

Желтуха – визуальное проявление гипербилирубинемии Билирубин – конечный продукт катаболизма протопорфиринового кольца гема. При распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина. У взрослых желтуха появляется при уровне билирубина более 25 мкмоль/л, у доношенных новорожденных – 85 мкмоль/л, а у недоношенных – 105 - 120 мкмоль/л.

Образование билирубина (схема).

Частота желтух у новорождённых По данным исследования, проведенного в США (1959 -1966 гг. ) и охватившего более 35 000 новорожденных, желтуха развивается в течение первой недели жизни у 65% детей, но уровень билирубина в сыворотке крови превышал 222 мкмоль/л (13 мг%) лишь у 5% доношенных новорожденных и у 1% - 340 мкмоль/л (Hardy et al. , 1979).

Динамика уровня билирубина в сыворотке крови у новорожденных (Odell G. B. et all. , 1976)

Транзиторная (физиологическая) желтуха новорождённых Причиной повышения уровня билирубина (Б), которое развивается у 100% здоровых детей после рождения является: • повышенное его образование (137– 171 мкмоль/кг/сут. , т. е. в 2– 3 раза больше, чем у взрослых) из-за: 1. более короткой продолжительности жизни эритроцитов с фетальным гемоглобином (70– 90 дней – у новорожденных и 100– 120 дней – у взрослых) при повышенном количестве эритроцитов, 2. высокого образования Б в катаболическую фазу обмена веществ из неэритроцитарных источников гема (миоглобин, цитохромы печени и др. ), 3. выраженного неэффективного эритропоэза; • пониженная функциональная способность печени из-за: 1. временной недостаточности глюкуронил-трансферазной активности печени (у доношенного плода активность примерно 1% уровня у взрослых), 2. сниженной способности гепатоцита к захвату (низкий уровень лигандина) и экскреции Б; • повышенное поступление НБ из кишечника из-за: 1. повышенной (по сравнению со взрослыми) энтеро-гепатогенной циркуляции билирубина (причем, часть билирубина из кишечника избегает ее за счет открытого Аранциева протока), 2. высокой активности β-глюкуронидазы кишечной стенки, 3. стерильности кишечника.

Физиологическая целесообразность транзиторной гипербилирубинемии новорождённых Билирубин – антиоксидант и способен предотвращать избыточное перекисное окисление липидов, что, конечно, полезно в условиях оксидантного стресса сразу после рождения. У взрослых низкий уровень билирубина коррелируется с повышением частоты ишемической болезни сердца и патологии периферической сосудистой системы.

Патологические желтухи имеют одну или несколько характерных черт: • имеются при рождении или появляются в первые сутки либо на второй неделе жизни; • сочетаются с признаками гемолиза (анемия, высокий ретикулоцитоз, в мазке крови – ядерные эритроидные формы, избыток сфероцитов – +++, ++++), бледностью, гепато-спленомегалией; • длятся более 1 нед. у доношенных и 2 нед. – у недоношенных детей; • протекают волнообразно; • темп прироста (нарастания) неконъюгированного билирубина (НБ, непрямой билирубин) составляет >3, 4 мкмоль/л/ч (0, 2 мг%/ч) или > 85 мкмоль/л/сут. (5 мг%/сут. ); • уровень НБ в сыворотке пуповинной крови – >60 мкмоль/л (3, 5 мг%) или 85 мкмоль/л (5 мг%) – в первые 12 ч жизни, 171 мкмоль/л (10 мг%) – на 2 -е сутки жизни, максимальные величины НБ превышают 221 мкмоль/л (12, 9 мг%); • уровень билирубиндиглюкуронида (БДГ, прямой билирубин) не должен превышать 20% от уровня общего Б, но при использовании Vitros ( в прошлом Ektachem) системы (Ortho-Clinical Diagnostics, Raritan, NJ) уровни БДГ более 1 мг% - аномальны (ААП, 2004). При определении по Иендрасеку БДГ выше 1, 5 мг% - патология.

Желтухи новорожденных (патогенетическая классификация) Наследственные Приобретенные Повышенная продукция билирубина q. Эритроцитарные мембранопатии q. Гемолитическая болезнь новорожденных (микросфероцитоз, эллиптоцитоз и др. ) q. Секвестрация крови – кровоизлияния q. Эритроцитарные энзимодефициты (кефалогематома, под апоневроз, в мозг, (глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы, внутренние органы, экхимозы и др. ) и синдром пируваткиназы, гексокиназы и др. ) заглоченной крови q. Гемоглобинопатии – дефекты q. Полицитемия структуры (серповидноклеточная q. Лекарственный гемолиз (окситоцин материи, анемия, М-гемоглобинемии и др. ) и витамин К в больших дозах, сульфаниламиды; синтеза гемоглобина (α, β, E-β, γ- др. ) талассемии), гема (врожденные q. Повышенная энтеро-гепатогенная эритропорфирии) циркуляция билирубина (пилоростеноз, непроходимость кишечника и др. q. Витамин Е-дефицитная анемия и неонатальный пикноцитоз q. Иммунопатологические болезни матери: аутоиммунная гемолитическая анемия, красная волчанка

Желтухи новорожденных (патогенетическая классификация) (продолжение) Наследственные Приобретенные Пониженный клиренс билирубина (печеночные желтухи) q. Дефект захвата билирубина и q. Дефициты гормонов (гипотиреоз, конъюгации гепатоцитами (болезнь гипопитуитаризм) или их избыток Жильбера) (желтуха материнского молока) q. Дефекты конъюгации билирубина q. Энергетическая и водная депривация (синдромы Криглера–Наджара I и II (желтуха грудного вскармливания) типа, Люцей–Дрисколла) q. Инфекционные гепатиты q. Дефекты экскреции билирубина из q. Токсические гепатиты (сепсис, гепатоцита (синдромы Дубина– отравления, лекарственные) Джонса, Ротора) q. Полное парентеральное питание q. Симптоматические при галактоземии, фруктоземии, гиперметионинемии, гипераммониемии и др.

Желтухи новорожденных (патогенетическая классификация) (продолжение) Наследственные Приобретенные Обструктивные - механические желтухи q. Атрезия или гипоплазии внепеченочных желчевыводящих путей фетального типа – желчных путей из-за перинатального синдромальные аномалии желчных путей в гепатита сочетании с другими пороками развития (синдром q. Внутрипеченочные атрезии и Алажилля, «норвежский холестаз» , трисомии по гипоплазии желчных путей при 13 й, 18 й, 21 й парам аутосом, лепречаунизм перинатальном гепатите разной q. Семейные, несиндромальные холестазы (Байлера, этиологии, реакции «трансплантат – Мак Элфреша, с лимфедемой против хозяина» - отечная форма ГБН «североамериканских индейцев» ) q. Стеноз общего желчного протока или q. Симптоматические холестазы при его киста, холедохолитиаз наследственных болезнях – муковисцидозе, q. Сдавление опухолями и другими дефиците α 1 -антитрипсина, гемохроматозе, образованиями (кисты и др) гистиоцитозе Х, болезни Ниманна–Пика, q. Синдром сгущения желчи, синдром гликогенной болезни, печеночно- «желчной пробки» цереброренальном синдроме (синдром q. Транзиторный холестаз в структуре Цельвегера), адреногенитальном синдроме из-за токсического гепатита и полиорганной дефицита 3β-гидрооксистероиддегидрогеназы недостаточности при ССВО; q. Холестазы с расширением внутрипеченочных иатрогенный при переливании желчных путей (болезнь Кароли, полицистная препаратов крови, длительных болезнь, врожденный фиброз печени) парентеральном питании и антибактериальной терапии (и массивной!), катетеризации пупочной вены

Желтухи новорожденных (патогенетическая классификация) (продолжение) Желтухи смешанного генеза с доминированием одного из компонентов q. Транзиторная желтуха новорожденных q. Неонатальная желтуха недоношенных q. Сепсис q. Внутриутробные инфекции (цитомегалия, токсоплазмоз, листериоз и др. )

Желтуха грудного вскармливания (ЖГВ) • Впервые выделена I. M. Arias (1963) у детей, находящихся на грудном вскармливании и не имеющих признаков гемолиза, наследственных гипербилирубинемий. Значит, ЖГВ – диагноз исключения других желтух. • Патогенез. Полагают, что решающее значение могут иметь: недостаточное поступление пищи ( «желтуха грудного вскармливания без грудного молока» ), повышенная энтеро- гепатогенная циркуляция билирубина, гормональные факторы. • Клиника. Уровни билирубина, хотя и очень редко, могут доходить до вызывающих энцефалопатию (? ). • Профилактика и лечение раннее начало и возможно более частое кормление грудью (каждые 2 часа), фототерапия.

Желтуха материнского молока (ЖММ) • Непрямая гипербилирубинемия более 2 -3 недель встречается с частотой, доходящей до 20% у находящихся на грудном вскармливании детей и она может персистировать до 2 -З месяцев (Avery Neonatology, 2005). • Клиника. Дети в большинстве случаев хорошо развиваются и прибавляют массу тела, не имеют признаков гемолиза и вообще отклонений от нормы. Билирубиновых энцефалопатий не бывает. • Причина у разных детей может быть связана с повышенным содержанием в молоке матери β-глюкуронидазы, эстрогенов (прегнан-3 - α, 20 -β-диола и др. ), липазы и отсюда повышенной абсорбцией жиров. Установлено что важнейшим предрасполагающим фактором является мутация промотора гена глюкуронилтрансферазы - UGT 1 A 1 (Monaghan G. et al. , 1999; Maruo J. et al. , 2000), т. е. у них - синдром Жильберта. • ЖММ – диагноз исключения других желтух и, прежде всего, гемолитических, а также при гипотиреозе, галактоземии и других наследственных и врожденных заболеваниях.

Желтуха материнского молока • Перерыв в кормлении материнским молоком на 48 часов (при обязательной стимуляции сохранения лактации у матери!) ведет к снижению уровня билирубина не менее чем на 51 мкмоль/л и далее надо кормить грудью. • Возможно назначение фенобарбитала (см. ниже) и/или Элькара (50 -100 мг/кг L-карнитина), Смекты (один пакетик в сутки) или других энтеросорбентов (? ), а при подозрении на холестатический компонент - внутрь сернокислой магнезии

Типы наиболее частых желтух у новорожденных (Gourley G. , 1992) Желтуха грудного Желтуха от Физиологическая Параметры вскармливания материнского желтуха (ЖГВ) молока (ЖММ) Время появления (НБ После 36 ч 2– 4 -й дни 2– 3 нед. сыворотки >120 мкмоль/л) Обычное время пика 3– 4 -й дни 3– 6 -й дни 8– 15 -й дни НБ в крови Максимальный 85– 222 мкмоль/л >222 мкмоль/л >171 мкмоль/л уровень (вплоть до 291 (пик) НБ в сыворотке мкмоль/л) Возраст ребенка, когда 1– 2 -я нед. >2 -3 нед. 9 нед. общий билирубин снижается <51 мкмоль/л Частота у доношенных 56% 12– 13% 2– 4% новорожденных

Болезнь Жильберта (Gilbert A. N. , 1858 -1927, французский терапевт) (БЖ - частота в популяции – 4– 6%) • БЖ - наиболее распростра н енная из наследственных конъюгационных желтух форма и примерно половина больных имела выраженную желтуху в неонатальном периоде. П одъем НБ в сыворотке крови у таких больных не высокий и обычно выявляется при интеркуррентных заболеваниях, приеме лекарств у подростков. • Причи на гипербилирубинемии - снижение проникновения НБ в гепатоцит (до 30% от нормального) и одновременно е некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени , что и определяеет положительный эффект терапии фенобарбиталом – интенсивность желтухи уменьшается или она исчез ает. Болезнь обусловливает ген, расположенный на 2 - й паре хромосом , состоящий из 5 экзонов , мутация промотора которого (наиболее часто - появляется дополнительный динуклеотид - ТА – тимидин , аденин ) и ведет к синдрому. Дефект может наследоваться по аутосомно-рецессивному или - аутосомно-доминатаному типу. • Диагноз в периоде новорождённости может быть з аподозрен лишь при анализе родословных и выявлени ю умеренной пролонгированной желтухи с НБ и отсутствием у ребенка без увеличения печени, селезенки, признаков повышенного гемолиза. • Прогноз благоприятный. Желтуха интермиттирует , усиливаясь при интеркуррентных заболеваниях или после голодания, назначения парацетамола. У старших детей и взрослых в озможны провокационные пробы: увеличение уровня НБ в сыворотке крови после назначения парацетамола, никотиновой кислоты; снижение уровня НБ в сыворотке крови после назначения фенобарбитала.

Синдром Криглера–Наджара. • Обусловлен отсутствием глюкуронилтрансферазы в печени (I тип) или очень низкой ее активностью (II тип, активность около 4– 5% нормы). При дефекте I типа, наследующемся по аутосомно-рецессивному типу, желтуха проявляется в первые дни жизни и неуклонно нарастает по интенсивности. Ген, определяющий активность уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы идентифицирован на 2 -й хромосоме и состоит из 5 экзонов, мутация в каждом из которых может привести к синдрому Криглера–Наджара. НБ в сыворотке крови достигает 428 мкмоль/л и более, в то время как в стуле уровень билирубина менее 10 мг% (при норме 50– 100 мг%). При биопсии печени находят полное отсутствие глюкуронилтрансферазы. Типично развитие ядерной желтухи, отсутствие эффекта от назначения фенобарбитала, но улучшение на фоне фототерапии. По показаниям проводят ЗПК. • При синдроме Криглера–Наджара II типа неонатальная гипербилирубинемия не столь тяжелая, и НБ обычно не превышает 376 мкмоль/л. Развитие ядерной желтухи возможно лишь в неонатальном периоде. Дефект конъюгации билирубина обнаруживают обычно и у одного из родителей (уровень НБ – 34– 68 мкмоль/л). В ответ на терапию фенобарбиталом гипербилирубинемия, желтуха уменьшаются (вплоть до исчезновения), но после отмены лечения могут рецидивировать. • При обоих вариантах желтухи Криглера–Наджара показано и назначение препаратов, уменьшающих гепато-энтерогенную циркуляцию билирубина (агар-агар, холестирамин, энтеросорбенты). Разрабатываются новые подходы к лечению желтухи Криглера–Наджара I типа – пересадка

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) ГБН – заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам. ГБН в России диагностируют приблизительно у 0, 6% всех новорожденных.

Гемолитическая болезнь новорожденных Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объединяющих более 100 антигенов, а также многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. Как правило, эритроциты ребенка имеют какие-то отцовские антигены, отсутствующие у матери. По данным Т. А. Бушмариной (ГСПК СПБ, 2005) частота обнаружения антиэритроцитарных антител во время беременности составляет 94%. ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резус или АВ 0 -антигенам (АВ > D > Kell>c > C >E >e).

Гемолитическая болезнь новорожденных Установлено, что антигенная система резус состоит из 6 основных антигенов (синтез которых определяют 3 пары генов, расположенных на первой хромосоме), обозначаемых либо C, c; D, d; E, e (терминология Фишера), либо Rh', hr', Rhо, hrо, Rh'', hr'' (терминология Виннера). Резус- положительные эритроциты содержат D-фактор (Rhо-фактор, по терминологии Виннера), а так называемые резус- отрицательные эритроциты его не имеют, хотя в них обязательно есть (за редчайшими исключениями) другие антигены системы резус. Резус-положительные лица могут быть гомозиготы (DD) – 44% или гетерозиготы (Dd) – 56%, поэтому 25% детей от резус-отрицательных матерей и резус-положительных отцов будут резус-отрицательными.

Обозначение антигенов и соответствующих им антител системы резус Автор Антигены и соответствующие им антитела C D E с d e Fisher and анти-С анти-D анти-E анти-c анти-d анти-e Race rh’ Rho rh’’ hr’ Hro hr’’ Wiener анти- rh’ анти- Rho анти- rh’’ анти- hr’ анти- Hro анти- hr’’

Гемолитическая болезнь новорожденных ГБН развивается в 1 -3% случаев несовместимости плода и матери по АВО- и/или резус-антигенам. Несовместимость по АВ 0 -антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(I) и группе крови ребенка A (II). По данным американских акушеров, риск резус- аллоиммунизации составляет 16%, если мать и ребенок совместимы по АВ 0 -групповым антигенам, и 1, 5% – если они по ним не совместимы. Если ГБН развивается при двойной несовместимости ребенка и матери, т. е. мать 0(I) Rh(0), а ребенок A(II) Rh(+) или B(III) Rh(+), то, как правило, она обусловлена А или В-антигенами.

Резус - конфликт Во время первой беременности и после нее происходит сенсибилизация матери резус-антигенами ребенка

Резус - конфликт При последующей беременности резус-антитела проникают в кровоток ребенка и вызывают гемолиз

Резус - конфликт Наличие одновременной несовместимости по групповым и резус-антигенам уменьшает вероятность сенсибилизации по резус- антигенам

Гемолитическая болезнь новорожденных Эритроциты плода регулярно обнаруживают в кровотоке матери, начиная с 16– 18 нед. беременности. Непосредственно перед родами фетальные эритроциты можно найти в крови у всех беременных, как правило, количество их небольшое – 0, 1– 0, 2 мл. Наиболее выраженная трансплацентарная трансфузия происходит во время родов, но обычно опять-таки она невелика – 3– 4 мл крови плода.

Гемолитическая болезнь новорожденных Во время первой беременности из-за малого количества эритроцитов плода у матери, а так же из-за активных иммуносупрессорных механизмов, ибо первичный иммунный ответ у беременной снижен, сенсибилизация матери - незначительна, но после рождения ребенка и в связи с большим количеством эритроцитов ребенка в кровотоке матери, проникших туда в родах, и из-за снятия иммуносупрессии происходит активный синтез резус- антител. Именно поэтому введение экзогенных резус-антител (анти-D-иммуноглобулин) в течение 24– 72 ч после родов или аборта (D-антигены появляются у эмбриона в начале второго месяца гестационного возраста) – эффективный метод и снижения резус-сенсибилизации, и частоты резус- ГБН. В странах, где такая профилактика проводится, частота резус-ГБН резко снизилась, например, в Великобритании –

Гемолитическая болезнь новорожденных Естественные антитела у женщин с группой крови 0(I) – α и β-агглютинины – крупномолекулярные, относятся к иммуноглобулинам класса М и через плаценту не проникают. Иммунные анти-А и анти-В антитела, проникающие через плаценту и обусловливающие положительную прямую пробу Кумбса, – иммуноглобулины класса G.

Классификация ГБН • вид конфликта (резус, АВ 0, другие антигенные системы); • клиническая форма (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отечная, желтушная, анемическая); • степень тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая); • осложнения (острая билирубиновая энцефалопатия, ядерная желтуха, другие неврологические расстройства; геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи» , обменные нарушения – гипогликемия и др. ); • сопутствующие заболевания и фоновые состояния (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др. ).

Гипербилирубинемии новорождённых Для неонатологов самым существенным является то, что избыток неконъюгированного билирубина (НБ) может откладываться в мозге новорождённого, обусловливая либо транзиторную неврологическую дисфункцию, острую билирубиновую энцефалопатию, либо перманентное поражение нейронов мозга (ядерная желтуха). Мозг новорожденного более чувствителен к токсическому действию НБ (ядерная желтуха у взрослых развивается лишь при уровне НБ в крови 684– 770 мкмоль/л) вследствие отсутствия в нем лигандина (специфический белок, связывающий в цитоплазме НБ) и очень низкой активности билирубин-оксигеназной системы, окисляющей НБ и делающей его нетоксичным, большого содержания ганглиозидов и сфингомиелина, к которым НБ имеет большое сродство, сниженной способности очищения цереброспинальной жидкости от билирубина, повышенной проницаемости капилляров и большего внеклеточного пространства в мозге.

Факторы риска билирубиновой энцефалопатии, реализации нейротоксичности НБ: • повреждающие гематоэнцефалический барьер, повышающие его проницаемость: гиперосмолярность, в том числе вследствие гипергликемии, тяжелый респираторный ацидоз, кровоизлияния в мозг и его оболочки, судороги, нейроинфекции, эндотоксинемия, артериальная гипертензия; • повышающие чувствительность нейронов к токсическому действию НБ: недоношенность, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), гипотермия, голодание, тяжелые гипогликемия и анемия; • снижающие способность альбумина прочно связывать НБ: недоношенность, гипоальбуминемия, ацидоз, инфекции, гипоксия или конкурирующие с НБ за места для прочного связывания на альбумине - внутрисосудистый гемолиз, повышенный уровень в крови неэстерифицированных жирных кислот, некоторые лекарства (сульфаниламиды, алкоголь, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин и салицилаты, метициллин, оксациллин, цефалотин, цефоперазон).

Гипербилирубинемии новорождённых Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) клинически редко выявляется в первые 36 ч жизни, и обычно ее первые проявления диагностируют на 3– 6 -й день жизни. Характерны 4 фазы течения: 1) доминирование признаков билирубиновой интоксикации (транзиторная билирубиновая дисфункця) – вялость, снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, «бедность» движений и эмоциональной окраски крика (монотонный, неэмоциональный крик), неполная выраженность рефлекса Моро (есть только первая его фаза), ротаторный нистагм, срыгивания, рвота, патологическое зевание, «блуждающий взгляд» ;

Гипербилирубинемии новорождённых 2) появление классических признаков билирубиновой энцефалопатии – спастичность , ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом , негнущимися конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий «мозговой» высокочастотный крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор рук, судороги; симптом «заходящего солнца» ; исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; нистагм, симптом Грефе; остановки дыхания, брадикардия, летаргия, иногда повышение температуры тела (лихорадка или гипертермия). Прогрессирующее ухудшение неврологической симптоматики обычно продолжается в течение суток.

Гипербилирубинемии новорождённых 3) период ложного благополучия и исчезновения спастичности (начиная с середины 2 -й недели жизни), когда создается впечатление, что обратное развитие неврологической симптоматики приведет даже к почти полной реабилитации ребенка;

Гипербилирубинемии новорождённых 4) период формирования клинической картины неврологических проявлений ядерной желтухи начинается в конце периода новорожденности или на 3– 5 м месяце жизни: атетоз, хореоатетоз , параличи, парезы; глухота; детский церебральный паралич; задержка нейро- психического развития; дизартрия и др.

Гипербилирубинемии новорождённых Важно подчеркнуть, что, по мнению большинства исследователей, начальные стадии билирубинового поражения мозга в принципе обратимы. К сожалению, все клинические симптомы первой фазы БЭ неспецифичны, а потому разрабатываются инструментальные подходы к её диагностике. В частности, предлагают изучать ответ мозгового ствола (ЭЭГ) на звук разных высот, проводить клиническую оценку ответа ребенка на резкий звук, оценивать результаты магнитно-резонансной томографии мозга. Подкомитет по гипербилирубинемиям Американской академии педиатрии (ААП, 2004) подчеркивает , что результаты этих исследованию подтверждают обратимость при рациональной терапии (ФТТ и ЗПК) даже признаков второй стадии БЭ.

План обследования при подозрении на ГБН: 1. Определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка. 2. Анализ периферической крови ребенка с оценкой мазка крови. 3. Анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов, а при возможности – определения уровня карбоксигемоглобина. 4. Динамическое определение концентрации билирубина в сыворотке крови ребенка. 5. Иммунологические исследования, включая прямую реакцию Кумбса (у детей от резус-отрицательных матерей желательно с пуповинной кровью). 6. При отягощенном по ГБН анамнезе и выявлении резус-антител в высоком или нарастающем титре у беременной определение в пуповинной крови уровня Б и постановка прямой пробы Кумбса являются обязательными.

Преимущества гелиевых технологий (Т. А. Бушмарина, ГСКП, СПб, 2005)

Эффективные методы лечения гипербилирубинемий новорожденных с позиций доказательной медицины • Заменное переливание крови (плазмаферез) • Фототерапия • Вливание иммуноглобулинов внутривенно при гемолитической болезни новорожденных

Лечение новорождённых с непрямой гипербилирубинемией Фототерапия в настоящее время наиболее широко используемый метод консервативного лечения желтух новорожденных с НБ в крови. С момента предложения фототерапии для терапии непрямых гипербилирубинемий у новорожденных в 1957 г. Р. Дж. Кремером (R. J. Cremer) и соавт. установлено, что это практически совершенно безопасный и эффективный метод лечения.

Эффективность фототерапии определяют четыре факта: • Длина волны источника света. Наиболее эффективны специальные лампы голубого флуоресцирующего света, ибо билирубин абсорбируется максимально в районе голубого света (около 450 нм). • Освещенность. Обычно источник света располагают на расстоянии 15– 20 см над ребенком, и облучение должно быть не меньшим, чем 5– 6 мк. Вт/см 2/нм, но лучший эффект достигается при освещенности 10– 11 мк. Вт/см 2/нм. • Размер облучаемой поверхности. Чем обширнее поверхность облучения, тем эффективнее фототерапия. Поэтому ребенок должен быть полностью обнажен (прикрыты лишь глаза и половые железы ). • Постоянность или прерывистость. Считается, что фототерапия должна проводиться непрерывно, но перерыв примерно на 1 ч после 6– 12 часовой экспозиции не снижает ее эффективности (Halamek L. P. , Stevenson D. K. , 2002). Короткие перерывы делают во время кормления и общения ребенка с семьей. • В любом отделении интенсивной терапии необходимо периодически проверять эффективность источника света.

Фототерапия Положительный эффект фототерапии заключается в увеличении экскреции билирубина из организма с калом и мочой, уменьшении токсичности НБ и риска ядерной желтухи при высоких непрямых гипербилирубинемиях. Считается, что это связано с: 1. фотоокислением НБ с образованием биливердина, дипирролов или монопирролов, которые водорастворимы и выводятся из организма с мочой и калом; 2. конфигурационными изменениями молекулы НБ, 4 Z, 15 Zизомеров на 4 Е, 15 Е или 4 Zизомеры НБ, опять таки водорастворимые; 3. структурными изменениями молекулы НБ с образованием люмибилирубина (фотобилирубин II, циклобилирубин, люмибилирубин), длительность полувыведения которого из крови – 2 ч, тогда как 4 Z, 15 ZНБ – 12– 15 ч. Все упомянутые конфигурационные и структурные изомеры НБ обнаруживают в моче у детей, находящихся на фототерапии.

Неонатальная гипербилирубинемия Фототерапия способствует превращению билирубина IX α Z-Z в билирубин IXα Е-Е изомер.

Фототерапия Длительность фототерапии определяется ее эффективностью – темпами снижения уровня НБ в крови. Обычная длительность фототерапии – 72– 96 ч, но она может быть и меньшей, если уровень НБ достиг физиологического для ребенка соответствующего возраста. Крайне важно энтеральное питание для улучшения эвакуации Б из кишечника. Необходимость добавления к фототерапии инфузионной терапии в настоящее время оспаривается и её рекомендуют лишь детям с четкими признаками дегидратации.

Лечение новорождённых с непрямой гипербилирубинемией Иммуноглобулины внутривенно. R. Goffstein , R. W. Cooke (2003), обобщая результаты 6 рандомизированных контролируемых исследований использования внутривенного введения иммуноглобулинов (ИГ) в высоких дозах в лечении детей с резус или АВ 0 ГБН, пришли к заключению, что такая терапия снижает потребность в заменных трансфузиях, длительность фототерапии и госпитализации, потребность в гемотрансфузиях при поздней анемии после перенесенной ГБН. Обычно достаточно одного введения в дозе 0, 5 -1 г/кг массы в течение 2 -х часов. Американская академия педиатрии - ААП ( Pediatrics 2004 , 114: 297 -316) рекомендует назначать ИГ при установленной ГБН и неэффективности фототерапии и уровнях билирубина на 3 мг% более низких , чем служащих показанием к ЗПК. Повторное введение можно рассматривать через 12 часов (если это необходимо).

Лечение новорождённых с непрямой гипербилирубинемией Заменное переливание крови Абсолютным показанием для обменного – заменного переливания крови (ЗПК) в России у доношенных детей долгие годы явля лась гипербилирубинемия выше 342 мкмоль/л, темп нарастания билирубина выше 9, 0 мкмоль/л/ч и уровень его в пуповинной крови выше 60, 0 мкмоль/л. Появление признаков билирубиновой энцефалопатии 2 стадии – абсолютное показание к неотложному ЗПК на любые сутки жизни.

Показания к фототерапии и заменному переливанию крови у новорожденных детей 24 -168 часов жизни в зависимости от массы тела при рождении (Н. Н. Володин и соавт. , «Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемий у новорожденных детей» , 2006) Масса тела при рождении Фототерапия ЗПК ( в граммах) Менее 1500 *85 -140 мкмоль/л *220 -275 мкмоль/л 1500 - 1999 *140 -200 мкмоль/л *275 -300 мкмоль/л 2000 - 2500 *190 -240 мкмоль/л *300 -340 мкмоль/л Более 2500 *255 -295 мкмоль/л *340 -375 мкмоль/л • *Минимальные значения билирубина являются показанием к началу соответствующего лечения в случаях, когда на организм ребенка действуют патологические факторы, повышающие риск билирубиновой энцефалопатии

Факторы, повышающие риск билирубиновой энцефалопатии (Н. Н. Володин и соавт. , «Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемий у новорожденных детей» , 2006) • Гемолитическая анемия • Оценка по шкале Апгар на 5 минуте менее 4 баллов • Ра. О 2 менее 40 мм рт. ст. длительностью более 1 часа • р. Н арт. крови менее 7, 15 длительностью более 1 часа • Ректальная температура менее 35 С • Концентрация альбумина менее 25 г/л • Ухудшение неврологиеского статуса на фоне гипербилирубнемии • Генерализованное инфекционное заболевание или менингит

(Hanson T. W. )

Количество детей в разных популяциях, леченных ЗПК на 10 000 живорожденных (Avery Neonatology, 2005)

Риск инфицирования при переливании компонентов крови в России (В. Покровский, Е. Селиванов, Ю. Суханов, В. Максимов, 2006) • 1 случай гепатита В на 5 000 трансфузий • 1 случай гепатита С на 2 000 трансфузий • 1 случай ВИЧ-инфицирования на 600 000 Ориентировочно ежегодно в России переливают 7 млн. доз компонентов крови, следовательно, число заболевших ежегодно составляет: • Гепатит В – 1400 • Гепатит С – 3500 • ВИЧ-инфекция – 12 человек Суммарные затраты на лечение посттрансфузионных инфекций составляют 133, 4 млн. $

Показания для заменного переливания крови (ЗПК) у детей 35 недель гестации и более (Американская академия педиатрии – ААП; Pediatrics 2004; 114: 297 -316)

Показания для заменного переливания крови (ЗПК) у детей 35 недель гестации и более (Американская академия педиатрии – ААП; Pediatrics 2004; 114: 297 -316) -Пунктирная линия для детей первых 24 часов жизни указывает на неопределеннность вследствие широкого диапазона клинических обстоятельств и широкого диапазона ответа на фототерапию - Немедленное ЗПК показано детям с признаками острой билирубиновой энцефалопатии (мышечная гипотония, гипертонус шейных мышц, опистотонус, лихорадка, высокочастотный крик) даже если уровень билирубина снижается - Факторы риска - изоиммунная ГБН, Г-6 -ФД - дефицит, выраженная летаргия, температурная нестабильность, сепсис, ацидоз - Оценить соотношение уровня альбумина и билирубина - Оценивать общий уровень билирубина, ибо прямой билирубин - не эквивалент конъюгированного билирубина - У детей 35 -37 недель гестации (средний риск) надо индивидуализировать уровень билирубина как показание для ЗПК

Катамнез детей с неонатальной гипербилирубинемие выше 25 мг% (428 мкмоль/л) (Thomas Newman et al. , 2006// N. Engl. Med. J. , 2006; 354: 1889 -1990) • Прослежен катамнез у 140 доношенных новорожденных, имевших уровень билирубина более 25 мг% (428 мкмоль/л), из них 130 – с уровнем билирубина 428 -511 мкмоль/л и 10 с уровнем билирубина более 513 мкмоль/л в возрасте 2 - х лет 132 (94%) и 5 лет (59%) в сравнении с рандомизированной группой новорожденных (419), родившихся в те же годы (1995 -1998). Длительность гипербилирубинемии более 428 мкмоль/л у 75% была менее 6 часов и более 340 мколь/л 24 часов у 50%. Всех детей лечели с помощью фототерапии (ЗПК у 5). • Случаев ядердной желтухи не было. • Достоверной разницы в обнаружении неврологических, поведенческих, сензорных отклонений между группами не замечено, но 9 детей в группе детей с гипербилирубинемиями имели более низкой коэффциент IQ сравнению с группой сравнения. • Согласно J. F. Watchko (2006, там же) из 116 детей с ядерной желтухой, зарегистрированных в США, у 90 (78%) - уровень билирубина был более 513 мкмоль/л, а у 59% - более 598 мкмоль/л. По приведенным им данным частота гипербилирубинемий более 428 мкмоль/л – 1: 700, а более 513 мкмоль/л – 1: 10 000.

Заменное переливание крови При резус-конфликте для ЗПК используют кровь той же группы, что и у ребенка, резус-отрицательную не более 2– 3 дней консервации в количестве 160– 170 мл/кг. При АВ 0 -конфликте переливают кровь 0(I) с низким титром α, β-агглютининов, но в количестве 250– 400 мл, помня, что, как правило, на следующий день надо сделать повторное ЗПК в том же объеме. Если у ребенка имеется одновременно несовместимость по резус– и АВ 0 - антигенам, то обычно ГБН возникает по групповым антигенам, а значит, ребенку надо переливать кровь 0(I) группы. При ГБН с конфликтом по редким факторам для ЗПК используют донорскую кровь, не имеющую «конфликтного» фактора. Учитывая, что наиболее опасные осложнения ЗПК, связанные с инфекциями и иммуносупрессией, обусловлены в основном лейкоцитами (в частности, ВИЧ и герпетические вирусы тропны к лимфоцитам) в настоящее время для ЗПК используют при Rh- конфликте отмытые и свежезамороженные Rh-отрицательные эритроциты в свежезамороженной плазме (соотношение 2: 1) одногруппые ребенку или при групповой несовместимости свежезамороженные О(I) группы эритроциты и плазму AB(IV) в том же соотношении. Срок хранения свежезамороженных эритроцитов не более 72 часов

Заменное переливание крови Упомянутый объем крови для ЗПК равен двум объемам циркулирующей крови (у новорожденных с средним ОЦК – 85 мл/кг массы тела), что обеспечивает при правильном проведении ЗПК замену 85– 90% циркулирующей у ребенка крови. Уровень билирубина сыворотки крови после правильно проведенного ЗПК обычно снижается на 50%. Летальность при ЗПК колеблется в разных центрах от 0, 1 до 0, 5%.

Синдром «сгущения желчи» М ожет осложнять течение любой желтухи с гиперпродукцией билирубина, а также длительное парентеральное питание, приводящее к нарушению энтеро - гепатогенной циркуляции желчных кислот с последующим уменьшением образования желчи, ее стазу и сладжу с образованием камней. Характерный признак – появление обесцвеченного стула у ребенка с неконъюгированной гипербилирубинемией и повышение уровня БДГ более 25 мкмоль. Провоцирующими факторами могут быть обезвоживание, назначение фуросемида , макролидов , анаболических гормонов. Холестаз редко бывает полным и длительным. Обычно через 1– 4 дня он исчезает либо спонтанно, либо под влиянием терапии ( «слепые зондирования» , физиотерапия - электрофорез сернокислой магнезии на область печени , холекинетики - 5% растворы сорбита или магния сульфата и др. , спазмолитики - Но-шпа и др. ). Диагноз основан на совокупности анамнестических, клинических и лабораторных обследований.

Острые гепатиты у детей Ежегодно в конце прошлого века в РФ регистрировали около полумиллиона больных гепатитами. К началу XXI века описано 8 вирусов гепатита: A, B, D, E, C, F, G, TTV. Исторические аспекты: • Вспышки гепатитов описаны с XVII века • С. П. Боткин описал острый гепатит – гепатит А в настоящее время (по предложению А. А. Киселя в нашей стране долго называвшейся болезнью Боткина • 1912 г. – Cockanе доказал эпидемическую природу гепатита А • 1964 г. – Blumberg выделил «австралийский» антиген (HBs. Ag) сывороточного гепатита (гепатит В) – Нобелевская премия (1977) (есть вакцина!) • 1973 г. – Feinstone описал морфологию вируса гепатита А (есть вакцина!) • 1980 г. – Rizzetto выделил гепатит D (нет вакцины!) • 1983 г. – М. С. Балаян и соавт. описали и выдели гепатит Е (ранее гепатит ни А, н В с энтеральным путем передачи) (есть вакцина!) • 1989 г. - Choo C выделил вирус гепатита С (ранее гепатит ни А ни В) (нет вакцины!) • 1996 г. – Linnen выделил гепатит G (нет вакцины!) • 1998 г. - Okamotо выделил вирус гепатита TTV (нет вакцины!)

Острые гепатиты в РФ В связи с введением профилактических прививок заболеваемость острыми гепатитами А и В в России резко снизилась

Гепатит А • Заболеваемость занимала в ХХ веке 3 -е место после ОРВИ и кишечных инфекций и до 80% детей 12 -14 лет в РФ имели маркеры перенесенного гепатита А. Отсюда: гепатит А – типичная «детская инфекция» и часто больные – нераспознанные (безжелтушные формы). • Зарегистрированная заболеваемость в середине 90 -х годов составляла 235 на 100 000 населения (в 2000 году – 150), из них 60% -дети (Учайкин В. Ф. ). В конце прошлого – начале нынешнего века заболеваемость гепатитом А, как у детей так и у взрослых, существенно снизилась из-за введения профилактической вакцинации. • Субклинические и безжелтушные формы встречаются у 70 -90% детей до 6 лет, больных гепатитом А, 50 -60% детей 6 -14 лет и 20 -30% - взрослых; фульминантное течение гепатита А у детей- 0, 01% (Учайкин В. Ф. ). • Гепатит А – острая инфекция, имеющая циклическое течение, оканчивающаяся через 1, 5 -3 месяца выздоровлением, и хронический гепатит, вызванный вирусом гепатита А не описан. • Вполне возможно, что аномалии желчного пузыря, отмечающиеся примерно у 15 -20% взрослых, вызваны перенесенным в детстве гепатитом А.

Соотношение стертых (субклинических и безжелтушных) и манифестных форм гепатита А у детей и взрослых

Гепатит А у детей • Вирус гепатита А – антропогенный РНК (капсид состоит из 60 протомеров) пикорна-энтеровирус, быстро инактивирующийся раствором формалина, хлороформа, УФ-облучением и при кипячении в течение 5 минут, но устойчив к замораживанию. • Эпидемиология. Путь заражения фекально-оральный (пища, вода) и тесный контакт. Парентеральный с препаратами крови и трансплацентарный пути – чрезвычайно редки. Инкубационный период 15 -45 дней (обычно около 30 дней). Вирус обнаруживают в крови и испражнениях с середины инкубационного периода, когда можно выявить и повышение активности в крови АЛТ, АСТ, Ф-1 -ФА. Максимальное выделение вируса во второй половине инкубационного периода. В первые дни желтушного периода вирус в крови и испражнениях имеют 10 -15% больных, а после 4 -5 дня – лишь в единичных случаях.

Гепатит А у детей • Патогенез. В 1979 году было доказано, что в клеточной культуре гепатоцитов in vitro вирус гепатита А не оказывает цитопатогенного действия и, вероятно, этот эффект in vivo обусловлен Т-клеточными цитотоксическими реакциями. С 3 -ей недели после заражения можно выявить специфические Ig. M - определяются и в желтушном периоде, далее (~ через 3 месяца после заражения) можно обнаружить и специфические Ig. G. • Периоды болезни: 1. инкубационный, 2. начальный или продромальный (преджелтушный), 3. разгара или желтушный, 4. постжелтушный, 5. реконвалесценции.

Гепатит А у детей Клиника. Продромальный период. Продолжительность – 3 -8 дней (редко 9 -12 или 1 -2 дня). Симптомы (на 415 больных детей, США): • Темная моча ~ 95% • Утомляемость пониженный аппетит ~ 95% • Тошнота ~ 95%; рвота ~ 75% • Слабость ~ 80%; сонливость ~ 60% • Лихорадка ~ 80% (обычно в течение 1 -3 дней) • Головная боль ~ 70%; раздражительность ~ 60% • Неприятные ощущения в животе и болезненность края печени при пальпации– 70% • Побледнение кала ~ 60%; запор ~ 30%; зуд ~ 40% • Боли в мышцах ~ 60%; боли в суставах ~ 20% • Боль в горле, катаральные явления ~ 10 -15%

Гепатит А у детей Клиника. Желтушный период Продолжительность ~ 2 -2 1/2 недели (максимум желтухи ~ 7 -10 дни) • Увеличение и болезненность края печени при пальпации • Обесцвеченный кал • Уменьшение признаков интоксикации • Увеличение селезенки ~ 15% • Интенсивность желтухи (В. Ф. Учайкин): 1. Легкая (билирубин до 85 мкмоль/л) – 72% 2. Средней тяжести (85 -170 мкмоль/л) – 23% 3. Тяжелая (более 171 мкмоль/л) – 5%

Гепатит А у детей Клиника. Постжелтушный период • Медленное уменьшение размеров печени и снижение активности индикаторов печеночного цитолиза в крови Период реконвалесценции • Постепенное исчезновение болезненности в правом подреберье и неприятных ощущений в животе.

Гепатит А у детей Исходы гепатита А (В. Ф. Учайкин на 1158 больных): • Выздоровление через 1 месяц ~ 50% • Выздоровление через 2 месяца ~ 67% • Выздоровление через 3 месяца ~ 76% • Выздоровление через 6 месяцев ~ 88, 4% • Остаточный фиброз печение через год ~ 4, 5%

Гепатит А у детей Диагностика • Выявление антигена вируса в крови – с середины инкубационного и продромальном периоде • Выявление специфических Ig. M антител - с середины инкубационного, продромальный и желтушный периоды, нарастания титра специфических Ig. G антител в постжелтушном периоде • Повышение в крови активности печеночных энзимов: 1. АЛТ, АСТ (АЛТ во много раз больше, чем АСТ) 2. Гепатоспецифических (фосфо-1 -фруктоальдолаза, уроканиназа, гамма-глютамил-трансфераза и др. ) • Выявление признаков нарушения белковосинтетической и других функций печени

Гепатит А у детей Противоэпидемические мероприятия • Изоляция больного – не менее 30 дней от начала болезни или 3 -х недель от появления желтухи • Карантин на контактных (дошкольники и школьники) – 35 дней с момента разобщения • Мероприятия в очаге: выделения засыпают сухой хлорной известью на 1 час, горшки замачивают в 3% растворе хлорной извести на 30 минут, игрушки и предметы ухода замачивают 1% раствором хлорной извести на 1 час, влажная уборка 1% раствором хлорамина, а белье, посуду, одежду обеззараживают 30 -минутными кипячением. • Мероприятия с контактными: в США принято вводить контактным внутримышечно иммуноглобулин в дозе 0, 02 мл/кг массы (Red book, 2006)

Гепатит А у детей Лечение • Легкие формы гепатита А при наличии соответствующих условий можно лечить дома, ибо в желтушном периоде больные эпидемиологически не опасны. Режим – постельный, полупостельный. В диете используют преимущественно молочно-растительные продукты и исключают тугоплавкие жиры, бобовые, пряности, продукты промышленного консервирования. Полезны – мед, соки и отвары фруктов, овощей. Ограничения в диете ~ 3 месяца. Медикаментозная терапия не показана. Выписка в школу ~ через 40 дней от начала болезни, освобождение от занятий физкультурой ~ 6 месяцев. • При выраженной интоксикации применяют энтеросорбенты (Энтеродез 0, 3 г/кг/сутки в 2 -3 приема в промежутке между приемами пищи; Энтеросгель и др. ), при холестатическом компоненте – урсодезоксихолиевую кислоту в дозе 10 -12 мг/кг/сутки, а при затяжном течении в комбинации с стимуляторами интерфероногенеза (Циклоферон, Амиксин).

Гепатит А у детей Профилактика • Вакцины Havrix-1440 ( фирма Smith-Kline- Beecham), ГЕП-А (Россия) – инактивированный штамм ослабленного вируса; • Вакцинируют детей старше года и иммунитет сохраняется на 1 год, но после бустерного введения вакцины через 6 -12 месяцев иммунитет сохраняется в течение 20 лет.

Гепатит В у детей • Вирус гепатита В – ДНК вирус из группы гепаднавирусов • HBc. Ag –ядерный сердцевинный антиген • HBe. Ag – трансформи- рованный HBc. Ag, антиген инфекционности • HBs. Ag - поверхностный антиген (австралийский антиген)

Гепатит В у детей • В мире в настоящее время около 2 млрд. инфицированных вирусом гепатита В (~ 1/3 населения Земли), а у 400 млн. выявлено носительство HBs. Ag, т. е. практически хронический гепатит. Примерно 1 млн. жителей в год умирают НВV- ассоциированных болезней • В России в 2005 г. было 7, 4 миллионов больных гепатитом В или носителей HBs. Ag (в США – 1, 5 млн. ). • В Москве и Санкт-Петербурге носителей HBs. Ag ~ 4%, Западной Сибири – 10 -15%. • Вирус гепатита В очень стоек: при комнатной температуре и в холодильнике сохраняется 6 -12 месяцев, в 1 -2% растворе хлорамина – 2 часа, 1, 5% растворе формалина - 7 суток, кипячении – более 10 минут, автоклавировании при 120 С – более 5 минут.

Гепатит В у детей Эпидемиология Путь заражения: • Парентеральный – трансфузии крови и её препаратов, инъекции. Любые процедуры с нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек (в том числе чистке зубов) • Половой • Трансплацентарный или контактный при прохождении по инфицированным родовым путям Путь заражения среди детей с гепатитом В, находившихся в конце 20 -го века в клинике В. Ф. Учайкина: 29, 8% - при переливании крови или плазмы, 45, 25% - парентеральный, 25% - при бытовых контактах.

Гепатит В у детей Патогенез • Внедрение • Проникновение в гепатоцит • Размножение и выделение на поверхность клетки и в кровь • Включение иммунных реакций (образование ЦИК и др. ) • Поражение внепеченочных органов • Формирование иммунитета • 2 пути вируса в гепатоците, предопределяемые генетически: репликативный - инфекция, интегрированный - вирусоносительство и иммунопатологический процесс

Гепатит В у детей Клиника (периоды болезни) • Инкубационный период – 60 -180 дней и длительность его зависит от дозы вируса, полученной при инфицировании • Начальный период (преджелтушный) – от нескольких часов до 2 недель (по В. Ф. Учайкину – в среднем – 5 дней) • Желтушный ~ 3 -5 недель (от7 -10 дней – до 1, 5 -2 месяцев) • Реконвалесценции

Гепатит В у детей Клиника (начальный период) Типично постепенное начало: нарастающие вялость, слабость, повышенная утомляемость, снижение аппетита, лихорадка ~ у трети больных, неприятные ощущения и боли в животе, тошнота, реже - мышечно-суставные боли, катаральные явления со стороны органов дыхания. За 1 -2 дня до появления желтухи отмечают обесцвечивание кала и потемнение мочи, которые иногда и бывают первыми признаками болезни.

Гепатит В у детей Клиника (желтушный период) Характеризуется постепенным (в течение недели) нарастанием признаков интоксикации, желтухи, плотности и размеров печени (в течение 2 -х недель). Интенсивность желтухи – стабильна в течение 5 -10 дней и далее снижается. Увеличение селезенки отмечают у 96% детей до года и ~ половины в более старшем возрасте. Интоксикация характеризуется признаками ваготонии: брадикардией, снижением АКД, угнетением ЦНС. У 7 -8% детей отмечают симметричные пятнисто- папулезные высыпания на конечностях, ягодицах, туловище (синдром Джонатти-Крости), иногда – артралгии, геморрагии, гематурию, развитие гломерулонефрита (иммунокомплексные поражения).

Гепатит В у детей Клиника (течение по В. Ф. Учайкину) • Острое течение – 90% • Хронический гепатит В – 8% • Злокачественное (фульминатное) течение раньше - исключительно у детей первого года жизни (~ у 14%), а теперь и у подростков-наркоманов • Носительство HBs. Ag встречается у 90% детей при перинатальном инфицировании, у 30% - при инфицировании в раннем детстве, в 2 -8% - при инфицировании школьников и взрослых. Риск перехода носительства HBs. Ag в хронический гепатит по данным разных авторов колеблется от 10 до 25% Риск рака печени – среди хронических носителей HBs. Ag, полученного в раннем детстве – 25%

Злокачественная форма гепатита В Преджелтушный период - 3 -5 дней Характеризуется острым началом с лихорадкой, выраженными симптомами интоксикации (вялость, адинамия, сменяющаяся периодами беспокойства, возбуждения), диспепсическими явлениями (срыгивания, рвоты, частый стул). При появлении желтухи – возбуждение, рвота с кровью, вздутие живота, тахикардия, геморрагический синдром, олигурия, уменьшение размеров печени (важный симптом злокачественного течения). Возможно развитие печеночных ком.

Злокачественная форма гепатита В Варианты печеночных ком: • Гипериммунная – развивается в первые 3 -5 дней болезни и определяется иммунокомплексным поражением (с Ig. M) и гиперцитокинемией и резким повышением в крови БАВ, ДВС-синдромом, отеком мозга. • Распадная или эндогенная кома развивается к конце первой - начале второй недели болезни и определяется резко выраженной печеночной недостаточностью и некрозом гепатоцитов • Метаболическая, экзогенная кома – при активации хронического гепатита и дельта- инфекции

Злокачественная форма гепатита В • Прекома – периоды возбуждения сменяются периодами адинамии-сонливости, сутанности сознания, «печеночный запах» , тремор, судорожные подергивания. • Кома I – стойкое отсутствие сознания и реакции на осмотр, суженные зрачки, но сохраненная на болевое раздражение, слабо реагирующие на свет, нарушения глотания, нарастание «печеночного запаха» , геморрагического синдрома, олигурии, печень у края реберной дуги. • Кома II- возникает через 1 -2 суток, характеризуется отсутствием реакции на болевые раздражения, расширенными зрачками, не реагирующими на свет, гипотонией, появлением периодического дыхания типа Куссмауля или Чейн-Стокса.

Перинатальный гепатит В у детей При перенесении матерью во время беременности гепатита В вероятность передачи вируса ребенку следующая: • Первый триместр – 0– 6% • Второй триместр – 6 -25% • Третий триместр – 67% Клинические проявления врожденного гепатита В обычно развиваются по окончанию периода новорождённости.

Наблюдение за детьми от матерей носителей антител к HBs. Ag Материнские антитела к HBs. Ag и HCV у ребенка исчезают обычно к 3 месяцам (в 90% случаев), но могут сохраняться до 6 месяцев и даже до 1 -1, 5 лет, что является ещё одним аргументом в пользу передачи матерью ребенку своих лимфоцитов. Согласно требованиям санитарно- эпидемиологических правил детей, рожденных от матерей инфицированных вирусами гепатита В и С (в том числе и носителей антител) надо обследовать повторно в 1, 3, 6 и 12 месяцев жизни на наличие в крови антител и активность Ал. Т. Однако, конечно же желательно в первые недели жизни, в 1 и 3 месяца обследовать с помощью ПЦР на наличие ДНК HBV и РНК HCV, ибо лишь

Наблюдение за детьми от матерей носителей антител к HBs. Ag Многочисленные наблюдения показали, что кормление грудью детей, родившихся от матерей инфицированных вирусами гепатита В и С не увеличивает вероятности инфицирования ребенка и грудное вскармливание нецелесообразно лишь в случае HIV инфицирования матери или большой вирусной нагрузки по результата ПЦР диагностики у матери.

Гепатит В у детей (лечение) • Интерферон альфа 1 млн ЕД 1 -2 раза в день – 15 дней и далее до 6 месяцев 2 раза в неделю в/м • Отечественный интерферон Интераль 3 млн ЕД на кв. м 3 раза в неделю 6 месяцев • Применение парентеральных интерферонов разрешено с 2 -х лет • В России разработан оригинальный препарат Виферон - рекомбинантный интерферон α 2β в сочетании с витаминами Е и С, вводимый ректально. У детей первого года жизни, инфицированных от больных матерей, целесообразно использовать Виферон в свечах (суточная доза 3 млн. МЕ/м 2, 2 раза в день, 3 раза в неделю). • Чем раньше поставлен диагноз врожденного гепатита В и начата терапия, тем больше эффект и короче срок лечения. При начале лечения в первые 2 -4 месяца жизни эффективность терапии составляет 67 -80%, что в два раза выше тех, кому препарат назначался после 7 -го месяца жизни (Демиденко Т. П. и соавт. , 2004).

Профилактика гепатита В Национальный календарь профилактических прививок (приказ МЗ РФ № 229 от 27. 06. 2001 и приказ МЗСР РФ № 673 от 30. 10. 2007) • Вакцинация против вирусного гепатита В проводится всем новорожденным в первые 24 часа жизни, включая детей рожденных здоровыми матерями и детей из групп риска которые включают новорожденных, родившихся от матерей-носителей HBs. Ag, больных вирусным гепатитом В или перенесших его в третьем триместре беременности, не имеющих результатов обследования на маркеры гепатита В, а также отнесенных к группам риска: наркозависимых, в семьях которых есть носитель HBs. Ag или больной острым гепатитом В • Вакцинация против вирусного гепатита В проводится по схеме 0 -1 -2 -12 (первая прививка в первые 24 часа жизни) новорожденным из групп риска. • Вакцинация против вирусного гепатита В проводится по схеме 0 -3 -6 (первая прививка в момент начала вакцинации и далее через 3 и 6 месяцев) всем детям не из групп риска. Введение вакцинации позволило в США снизить заболеваемость гепатитом В в 2004 году по сравнению с 1990 на 94% (Американская академия педиатрии, Red Book, 27 издание, 2006)

Профилактика гепатита В Введение дополнительной иммунизации против гепатита В в 2006 -2007 гг. привело к снижению заболеваемости гепатитом В по сравнению с 2005 г. в 1, 6 раза (с 8, 6 до 5, 26 на 100 тыс. ), а среди детей до 14 лет в 4 раза (с 1, 98 до 0, 48 на 100 тыс. населения). За 8 мес. 2008 г. заболеваемость снизилась по сравнению с 2007 годом на 21%. Заболеваемость 2, 81 на 100 тыс. населения). У детей до 17 лет было 88 случаев гепатита В (снижение на 44, 7% заболеваемость составила 0, 32 на 100 тыс. населения). В 2008 г. планируется привить 12, 75 млн. человек Г. Г. Онищенко, МГ, 17. 10. 2008

Профилактика гепатита В Вакцинацию новорождённых, рожденных от матерей с гепатитом В и НВs и особенно НВе-Ag надо сочетать с введением Неогепатекта (Американская академия педиатрии, Red Book, 27 издание, 2006)

Гепатит D • Вирус является дельта- частицей диаметром 35 -37 нм, содержащий РНК, паразитирует на HBs. Ag • 2 варианта течения: коинфекция, суперинфекция • Частота при легком течении гепатита В – 2, 3%, средней тяжести и тяжелом – 18%, злокачественном – 54% (В. Ф. Учайкин) • Клиника – острый гепатит после инкубационного периода – 2 -3 недели

Гепатит С (HCV) Заболеваемость детей в 2000 году 2, 5 на 100 000 (Т. В. Чередниченко). В Западной Европе и США – причина 95% случаев хронического гепатита. Распространенность носителей антител к HCV Москве и СПб – 0, 5 -3, 5%, некоторых регионах 6 -16%. В мире около 400 млн. носителей HCV. Вирус – РНК-содержащий из группы флавивирусов, чувствительный к хлороформу и формалину, погибающий при кипячении через 2 минуты. В СПб у детей доминируют 3 а и 1 а вирусы (33 и 31%), в России у взрослых– 1 b, чаще вызывающий более тяжелое течение и исход в цирроз. Эпидемиология: путь передачи - парентеральный (препараты крови, инфицированные иглы и др. ), вертикальный (трансплацентарный), вероятен и половой. Уже через год 50 - 80% наркоманов инфицированы HCV.

«Особенности клинических проявлений и оптимизации терапии у больных с врожденными коагулопатиями, инфицированных вирусами гепатита В и С» (канд дисс. О. Гарезина, СПб. , РНИИ гематологии и трансфузиологии, 2005) Обследованы все 349 проживающих в Санкт-Петербурге больных с врожденными коагулопатиями, получивших трансфузионную терапию • HBs. Ag обнаружен у троих пациентов с гемофилией А (0, 86%) • HCV-антитела выявлены у 211 пациентов (60, 5%), но у 80, 4% взрослых больных гемофилией (у 160 з 190) и 30 и 42% соответственно пациентов с болезнью Виллебранда. Скрининг доноров на HBs. Ag начат в 1965 году, а на HCV- антитела в 1993 году О. Гарезина обследовала также 54 родственника (матери, отцы, жены, дети, братья, сестры) инфицированных больных и обнаружила HBs-антитела 41, 4% и HCV-антитела у 11%, хотя никому из них трансфузий не проводили. Вывод – заражение родственников произошло бытовым путём.