Железодефицитные состояния у детей Проф Пшеничная К И

Железодефицитные состояния у детей. Проф. Пшеничная К. И. Кафедра педиатрии, эндокринологии и абилитологии ФП и ДПО СПб ГПМУ 2014 г.

Анемия – патологическое состояние, характеризующееся снижением гемоглобина, часто в сочетании с уменьшением числа эритроцитов в единице объёма крови.

Этапы диагностики анемий (диагностические критерии) • Анамнестический блок данных, позволяющий предположить наличие анемии • Клиника анемического синдрома • Показатели клинического анализа крови: Эр, Нв, (ц. п. ), MCV, Rz, MCHC, RDW, гистограмма распределения Эр по объёму - Все биохимические показатели, уточняющие характер анемии - Результаты прочих дополнительных исследований

Характеристики анемии • Хромность: по уровню «ц. п. » (0, 85 -1, 0) МСН (26 -34 пг) – гипо-, нормо- и гиперхромные • Размер Эр: MCV (80 -100 фл) – нормо-, микро- и макроцитарные • Показатель регенерации: Rz (0, 4 -1, 2%) – регенераторные (гиперрегенераторные), арегенераторные

ЖДА – характеризуется снижением содержания гемоглобина из-за дефицита железа в результате нарушения его поступления, усвоения или патологических его потерь. МКБ-10 D. 50. 0, D. 50. 8

Нерешённые проблемы ЖДС • Диагностика ранней стадии – латентного дефицита железа (ЛДЖ) и профилактика ЖДА. • Дифференцированный подход в трактовке этиопатогенеза ЖДС у детей раннего и старшего возраста • Обследование с использованием необходимых методик на современном уровне • Правильный дифференциальный диагноз с другими гипохромными нежелезодефицитными анемиями • Рациональный подбор терапии с использованием современных средств, достаточной продолжительности курса лечения и адекватного пути введения препарата железа.

Основания для профилактики ЖДС (Отчёт экспертов Micronutrient Initiative, США, 2007) • ЖДА приводит к снижению умственного развития почти у 40% младенцев в мире • ЖДА приводит к нарушению здоровья и снижению работоспособности приблизительно у 500 млн. женщин • ЖДА ответственна более чем за 60 000 смертей новорождённых в мире ежегодно А также: дефицит железа является одним из самых распространённых среди дефицитом микроэлементов, и встречается у 1/6 части населения земного шара.

Предрасположенность к дефициту железа в организме наиболее высока: • У детей первых двух лет жизни, вследствие анатомо-физиологических особенностей метаболизма железа • У детей подростков, вследствие более высоких весо-ростовых прибавок в пре- и пубертатном возрасте (железо высоко востребовано в мышечной ткани – в миоглобине, в костной ткани), у девочек также за счёт появившихся физиологических (а тем более, патологических) кровопотерь.

Факторы, предрасполагающие к ЖДС у детей раннего возраста • Быстрые темпы роста массы тела – высокие внекостномозговые потребности в железе • Истощение пренатальных запасов железа во втором полугодии жизни • Ограниченные возможности поступления, обусловленные особенностями возрастной диететики • Возрастание гемопоэтической потребности в железе во втором полугодии жизни в связи с активизацией эритропоэза после периода физиологической депрессии (физиологический минимум в 3 месяца – нежелезодефицитное состояние) Поэтому, именно у детей раннего возраста достаточно минимальных дополнительных потерь железа (при нарушениях питания, острых заболеваниях, интоксикациях, дистрофиях, избыточном весе, рахите и др. ) для развития у них железодефицитной анемии. Латентный дефицит железа имеется у всех детей, рождённых с низкой массой тела, недоношенных, от многоплодной беременности, а также имевших антенатальные и интранатальные кровопотери,

Обмен железа у детей старшего возраста (с 3 -х лет и старше, включая взрослых) • • • Железо циркулирует в почти что замкнутой системе (см. схему в следующем кадре). Оно освобождается в процессе физиологического распада эритроцитов из гема и поступает снова для реутилизации – вступает в новые молекулы гемоглобина, миоглобина, железосодержащих ферментов. Некоторая часть железа уходит в депо, откладывается в виде физиологического запаса – ферритина, и столько же его из запасов мобилизуется в кровь. Во внешнюю среду уходит из организма железо с мочой, потом, его количество составляет в сутки 0, 5 -1 мг. Столько же соответственно, абсорбируется в кишечнике. Железо, выводимое из организма самим кишечником представлено поступившим из вне и не проходившем далее через кишичную стенку, депонированным в ней запасом, таким образом, прошеджшим «транзитом» , не поступая в круг обмена эндогенного железа. Абсорбция новых порций железа в кишечнике регламентирована количеством железа, выводимого из внутреннего кругооборота, и, таким образом, не превышает 0, 5 -1 мг в сутки. Общее количество железа в организме, в зависимости от возраста и веса человека составляет 2 -5 грамм (2000 -5000 мг). Поэтому, недостаточное поступление железа с пищей вряд ли может привести само по себе к железодефицитной анемии у детей старшего возраста. Скорее всего, в таких случаях, ранее уже предсуществовал ЛДЖ, или у ребёнка имеются латентные потери железа.

Показатели железистого обмена • Железо сыворотки крови – 12 – 25 мкмоль/л, у детей первого года нижняя граница 7 мкмоль/л • ОЖСС – 45 -69 мкмоль/л • Коэффициент насыщения 17 -55% • Ферритин сыворотки – 20 -100 нг/мл, при повышенном показателе СРБ нижняя граница 50 нг/мл, на первом году жизни может быть 10 нг/мл и менее • Растворимые трансфериновые рецепторы 2 -4 мг/л

Этапы обеднения организма железом • Прелатентный дефицит железа (снижение запасов депо – уровня ферритина сыворотки), клинических проявлений нет, кл. анализ крови в норме, лечения не требует. Эту стадию имеют все дети первого года жизни, а также все пациенты после кровопотерь, операций, родов) • Латентный дефицит железа-70% всех ЖДС (снижение уровня ферритина сыворотки, повышение ОЖСС, снижение уровня железа в сыворотке, повышение уровня РТР белка), кл. анализ крови в норме или с микроцитозом Эр, появляется комплекс сидеропенических симптомов – см. ниже. Требует лечения у детей – курс 8 -10 недель лечебными дозами препаратов железа • Железодефицитная анемия – 30% от ЖДС (изменения клинического анализа крови: снижение уровня гемоглобина – гипохромная микроцитарная регенераторная анемия, все перечисленные при ЛДЖ биохимические нарушения, к симптомам ЛДЖ добавляются общеанемические нарушения)

Сидеропения: нарушения иммунной системы Снижение иммунитета (снижение выработки лизоцима, комплемента, Ig, T и B лимфоцитов), учащение ОРВИ Нарушение фагоцитарной активности

Сидеропения: ЖКТ • • • Снижение и извращение аппетита Дисфагия Запоры / диарея Жжение языка, глоссит Слизистая ротовой полости: атрофия, гиперкератоз, вакуолизация эпителия, заеды • Желудок и 12 -перстная кишка: атрофия клеток с развитием секреторной недостаточности, ахлоргидрии (атрофический гастрит) • Симптомы гастрита • Нарушения функции печени

Сидеропения: сердечно-сосудистая система • Сидеропеническая миокардиодистрофия • Диастолическая дисфункция обоих желудочков • Нарушения ритма сердца • Повышение частоты суправентрикулярных и желудочковых аритмий у пожилых

Сидеропения: НС и органы чувств • Извращение вкуса (патофагия) • Необычное пристрастие к некоторым запахам (патоосмия) • Утомляемость, головные боли, головокружение, • Снижение интеллектуальных возможностей, недостаточная концентрация внимания; снижение когнитивных функций и памяти • Беспокойство, раздражительность • Возможная взаимосвязь с развитием болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера

Сидеропения: другие проявления • Недержание мочи при кашле • Ночной энурез у девочек • Нарушения менструального цикла (меноррагии/олигоменоррея)

ЛАТЕНТНЫЙ ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ : • Ферритин меньше 20 нг/мл. • Коэффициент насыщения трансферрина менее 17%. • Железо сыворотки ниже 12 мкмоль/л. • ОЖСС более 69 мкмоль/л. • РТР (STER) более 4 мг/л (N – 2 -4 мг/л)

Анемический синдром • Слабость, утомляемость • Головокружение, синкопальные состояния • Шум в ушах • «Мелькание мушек» перед глазами • Сердцебиение • Одышка при физической нагрузке Воробьев П. А. 2001

Критерии ЖДС (по данным ВОЗ) • Железо сыворотки менее 12 мкмоль/л (для детей до года – менее 7 мкмоль/л) • ОЖСС более 69 мкмоль/л • Коэффициент насыщения менее 17% • РТР белок – выше 4 мг/л Критерии ЖДА (дополнительно к перечисленным) • Нв менее возрастной нормы • Ферритин сыворотки менее 20 нг/мл • РТР выше 7 мг/л

Распределение железа в организме 1. Функциональное железо: гемоглобин, миоглобин - 60 -70%, гемовые ферменты, негемовые ферменты -1% 2. Железо запаса: ферритин, гемосидерин – 25 -30% 3. Транспортное железо: трансферрин - 0, 1%

Причины нарушения формирования депо железа у плода: Абсолютные причины: - Недоношенность - Многоплодие - Фетоматеринские и фетоплацентарные кровотечения Относительные причины - Патологическое течение беременности (токсикозы, угроза прерывания, перенашивание, острые и обострения хронических заболеваний) - Профвредности - Железодефицитная анемия у беременной Решающую роль играют нарушения маточноплацентарного кровотока и функциональный статус плаценты

Обмен железа в организме включает: 1. Всасывание железа в желудочнокишечном тракте 2. Транспорт железа 3. Участие железа в синтезе гема и железосожержащих ферментов 4. Депонирование железа

Всасывание железа • • • Происходит в двенадцатиперстной и верхних отделах тощей кишки Всасывание гемового железа – физиологическое, из пищевых продуктов, железо проходит через энтероцит в комплексе с белком. Всасывание 2 -х валентного железа: при помощи специальных белков – двухвалентных транспортёров металлов; всасывается пассивно, путём диффузии при этом меняет валентность, чтобы в 3 -х валентном состоянии соединиться с белком трансферином для дальнейшего поступления в кровоток. Всасывание 3 -х валентного железа: в виде специально приготовленных препаратов, где железо присутствует на полимальтозном или белковом носителе, что препятствует его выпадению в нерастворимом комплексе в щелочной среде кишечника. Всасывание идёт активно, адекватно дефициту железа в организме. В процессе участвует система белков: муцин-интегрин-мобил-фериновая. Железо из этих форм соединяется с трансферином, не изменяя валентности. Это благоприятный факт, поскольку смена валентности сопровождается образованием эндоперекисных соединений, обладающих оксидантным эффектом. Поступившее в кровоток железо в соединении с белком трансферином попадает в ткани и органы, где будет использоваться дальше: органы ретикулоэндотелиальной системы (костный мозг – синтез гема), или поступает в депо, где храниться в виде ферритина, а при избытке железа в организме – в виде нерастворимого соединения - гемосидерина

Обратить внимание! Поскольку в органах иммунной системы, в процессе синтеза гема железо снова меняет валентность с 2 на 3, здесь также возможно проявление оксидантного эффекта. В этой связи в некоторых литературных источниках указывается на целесообразность временной отмены ферротерапии в период присоединения или обострения других заболеваний. Соответственно не рекомендуется начинать лечение препаратами железа на фоне активного периода других заболеваний.

Факторы, нарушающие всасывание железа в желудочно-кишечном тракте: 1. Хронические заболевания, синдром мальабсорбции 2. Железодефицитные состояния (сидеропеническая энтеропатия) 3. Пищевые и лекарственные вещества 4. Недостаток эритропоэтина 5. Циркадные ритмы 6. Мутации в гене TMPRSS 6 – избыточный синтез гепсидина (Finberg K. , et al. 2008, цит. По И. С. Тарасовой, В. М. Чернову, 2011).

Влияние продуктов питания и веществ на абсорбцию железа: Абсорбция повышенная: Продукты питания: мясо, птица, рыба, материнское молоко, фруктовые соки. Вещества: аскорбиновая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, алкоголь, спазмолитики, средства, стимулирующие желудочную секрецию, андрогены. Абсорбция пониженная: Продукты питания: коровье молоко, сыр, яйца, пшеничные отруби, волокнистые продукты питания, орехи, чай, кофе. Вещества: фитаты, полифенол, оксалаты, карбонаты, фосфаты, кальций, антациды, нестероидные противовоспалительные средства, эстрогены.

Этиология ЖДС: 1. Младшие дети – недоношенность, фетоматеринские, фетоплацентарные кровопотери, дети-близнецы, преждевременная отслойка плаценты, ранняя перевязка пуповины, все виды дистрофий, кефалогематомы, рахит II-III, ЗПК, повторные острые заболевания, синдром мальабсорбции, острые кишечные расстройства 2. Старшие дети – кровопотери, хронические (эрозивно-язвенные!) заболевания пищеварительного тракта, гельминтозы, туберкулёз, эндокринные нарушения, быстрые темпы роста на фоне предсуществовавшего ЛДЖ.

Основные группы риска • Дети первого и второго лет жизни • Подростки

Патогенез ЖДС 1. Истощение депо-сидеропения-снижение активности Fe-содержащих ферментов -снижение активности фагоцитоза, Т- и Влимфоцитов -нарушения эпителия -снижение тонуса и функции мышц -нарушения функции ЦНС (память, интеллект) -нарушения функции надпочечников 2. Развитие анемического синдрома

Симптомы ЖДА: 1 Общеанемические симптомы 2 Сидеропенические проявления

Диагностика ЖДА 1 Клинико-анамнестический комплекс 2 Лабораторное обследование: -клинический анализ крови: эритроциты, гемоглобин цв. показатель, ретикулоциты, MCV (80 -100), MCH (26 -34), MCHC (31 -33), RDW (10 -16) -Fe сыворотки (12 -25 мкм/мл), ОЖСС (45 -65), коэффициент насыщения (17 -55%), ферритин сыворотки (12 -250 нг/мл) 3 Дополнительные обследования для выявления причины ЖДА Критерии ВОЗ: Fe менее 12, ОЖСС более 69 мкмоль/мл, коэф. насыщ. менее 17%

Методы обследования пациентов с ЖДС n n n Клинический анализ крови: определение количества форменных элементов, эритроцитарных индексов (MCV, MCHC, RDW), гистограмма распределение эритроцитов по объёму – гематологический анализатор Подсчёт количества ретикулоцитов Микроскопия мазка крови (морфологические характеристики) Биохимические показатели крови: железо сыворотки крови (Fe), общая железосвязывающая способность, коэффициент насыщения, ферритин сыворотки. STER – растворимые рецепторы трансферина Эритропоэтин (по показаниям) NB! Для получения достоверных результатов ребёнок должен быть обследован при отсутствии признаков острого или обострения хронического заболевания.

Методы дополнительного обследования. • • Исследования кала на скрытую кровь Обследования для исключения гельминтоза УЗИ брюшной полости Консультации гастроэнтеролога (ФЭГДС и др. исследования желудочно-кишечного тракта) Консультация ЛОР врача (источник кровопотери) Консультация детского гинеколога Консультация эндокринолога Исследование системы гемостаза

Дифференциальный диагноз - С гипохромными нежелезодефицитными анемиями: гемоглобинопатиями (талассемиями D. 56. 0 – 56. 3), сидероахрестическими анемиями, сидеробластными анемиями - С анемическим синдромом при соматических и инфекционных заболеваниях, вследствие временного нарушения включения железа в гем (D. 63. 8) Талассемии Индекс Ментцера MCV : RWC (N более 13)

Структура гемоглобина Гемоглобин (Нв) ГЕМ Fe ГЛОБИН порфирины 2ά 2β

Принципы лечения ЖДА: 1 Выбор места лечения (амбулаторно, в стационаре) 2 Путь введения препарата железа 3 Индивидуальный подбор препарата и схема приёма (циркадные ритмы) 4 Дозы для препаратов 2 -х валентного Fe – 3 мг/кг, 3 -х валентного Fe – 5 мг/кг в сутки; в первые два дня лечения приём половинной дозы препарата 5 Контроль лечения: лабораторный (ретикулоцитарный криз, повышение Нв на 10 г/л в месяц), клинический (улучшение самочувствия на 3 -4 неделе) 6 Достаточная продолжительность курса: 3 -6 месяцев основное лечение + 1 месяц поддерживающее (1/2 дозы) 7 Устранение причины анемии 8. Не назначать ферротерапию во время сопутствующей острой патологии или обострения хронических заболеваний и временно прекратить начатую ранее терапию до выздоравления от сопутствующих заболеваний. 9. В первые 10 -12 дней лечения воздерживаться от назначения любых других средств, кроме препаратов железа и новых пищевых продуктов.

Почему предпочтительно лечение пероральными препаратами • Пероральный прием препаратов Fe повышает уровень гемоглобина только на 2 -4 дня позже, чем при парентеральном введении. • Пероральный прием препаратов Fe, в отличие от парентерального, крайне редко приводит к серьезным побочным эффектам. • Пероральный прием препаратов Fe, даже при неправильно установленном диагнозе - при ошибочной трактовке анемии, как железодефицитной, - не приводит к развитию гемосидероза. • Препараты 3 -х валентного железа: феррумлек, мальтофер, ферлатум; 2 -х валентного железа: актиферин, тотема, сорбифер-дурулес и другие.

Причины отсутствия эффекта от пероральной ферротерапии • Отсутствие истинного дефицита железа (талассемии, АХБ) • Заболевания желудочнон-кишечного тракта, синдром альабсорбции • Сидеропеническая (вторичная) энтеропатия N. B! Мутации в гене TMPRSS 6 – избыточный синтез гепсидина (Finberg K. , et al. 2008, цит. По И. С. Тарасовой, В. М. Чернову, 2011).

Показания к парентеральной ферротерапии • Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ • Синдром мальабсорбции • Подготовка к операции с прогнозируемой кровопотерей • Трудности с подбором пероральной терапии из-за побочных эффектов • Социальные причины • Отсутствие эффекта от пероральной ферротерапии при подтверждённом ЖДС (сидеропеническая энтеропатия)

Парентеральные препараты железа (зарегестрированы в России, 2011 г. ) • Для внутримышечного введения: Феррум Лек, Мальтофер, Космофер (не назначается детям!), Ферростат : в 2, 0 раствора - 100 мг. • Для внутривенного введения: Венофер, Ликферр 100: в 5, 0 раствора – 100 мг. Феринжект амп. по 10, 0 -500 мг и 2, 0 -100 мг, разрешён с 14 лет • N. B! Первые две инъекции проводятся в половинной дозе (тест-доза) для всех препаратов, кроме Феринжекта (тест-доза не требуется)

Побочные эффекты парентеральной ферротерапии • • • Тошнота Потливость Тахикардия Приступ удушья Аллергические реакции: крапивница, отёк Квинке, шок NB! Металлический вкус во рту!

КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ лечения ЖДА препаратами железа • Ретикулоцитарная реакция на 10 – 12 день • Лечение эффективно, если прирост Нв составляет в месяц 10 г/л и более • Улучшение самочувствия на 2 -3 неделе • Исчезновение клинических проявлений заболевания через 1 – 2 месяца • Преодоление тканевой сидеропении через 2 – 3 месяца (ферритин).

Профилактика ЖДА у доношенных детей (Москва, 2013 г. ) • Доношенные дети с нормальной массой тела, находящиеся на естественном (и смешанном) вскармливании, должны получать профилактическую дозу железа 1 мг/кг ежедневно до введения мясного прикорма. • Доношенные дети, находящиеся на искусственном вскармливании смесями, обогащёнными железом, не требуют дополнительного назначения препаратов железа.

Профилактика ЖДА у недоношенных (2013 г) • С 2 -х месяцев до 1 года ежедневно в дозе, зависящей от веса при рождении – при естественном вскармливании • При искусственном вскармливании – кормление смесями, обогащенными железом.

Назначение препаратов железа с 2 месяцев: • МТ при рождении < 1000 г – 4 мг Fe/кг/день • МТ при рождении 1000 – 1500 г – 3 мг Fe/кг/день • МТ при рождении 1500 – 3000 г – 2 мг Fe/кг/день Самсыгина Г. А. , 2003

Надо ли назначать что-либо, кроме препарата железа? • • • Витамины: С, В 1, В 2 Витамин В 6 -лечебные дозы 10 -60 мг/сут. Препараты L-карнитина Полноценное питание (белок!), смеси, обогащённые по железу Mn – марганец зависимый DMT-белок (гены SLCIIAI, SLCIIA 2, дефект в которых приводит к невсасыванию железа); марганец влияет на функции 22 белков, участвующих в гомеостазе железа. • Cu - медь зависимые белки: металлоредуктазы типа STEAP (гены STEAP 1, STEAP 2, STEAP 3, STEAP 4) – восстанавливают трёхвалентное железо в двухвалентное; гефестин (регулирует транспорт железа через ферропортин); супероксид дисмутазы (антиоксидантная защита); цитохром С оксидаза (фермент дыхательной цепи, Cu-Fe зависимый) Таким образом, Fe, Cu, Mn – микроэлементы-синергисты. • Фолиевая кислота некоторым контингентам пациентов (беременные, подростки: после насыщения организма железом – в отдельных случаях, по гематологическим ориентирам)

Задачи диспансерного наблюдения: · оценка отдаленных результатов проведенной терапии, · ранняя диагностика рецидивов железодефицитного состояния, · профилактика обострений железодефицитной анемии.

План диспансерного наблюдения детей, перенесших ЖДА • Осмотр 1 раз в 1 -2 месяца, в зависимости от возраста, тяжести ЖДА, сопутствующей патологии, проведенной терапии. • Клинический анализ крови 1 раз в 1 -2 месяца, а также после переносимых заболеваний, перед прививками, при рецидиве соответствующих жалоб, ухудшении состояния. • Лечение всех сопутствующих заболеваний, которые могут явиться причиной рецидива ЖДА. • Диетотерапия. • Витаминотерапия по индивидуальным программам, включающая пиридоксин, аскорбиновую кислоту, рутин, витамины А, Е. • При наличии рецидива ЖДА повторный курс лечения с одновременным лечением заболевания, способствовавшего рецидиву. • При возникновении рецидива без очевидной причины - консультация гематолога. • Консультация гематолога с целью коррекции лечения и уточнения рекомендаций.

Причины рецидивов ЖДА: • недостаточный объем проведенного лечения • не устранена причина ЖДА • данная гипохромная анемия не является железодефицитной, то есть неправильно проведен дифференциальный диагноз.