железодефицитные анемий у детей проблема и пути решения

железодефицитные анемий у детей: проблема и пути решения профессор Т. И. Козарезова кафедра детской онкологии и гематологии Бел. МАПО

Эпидемиология ЖДС 1, 8 млрд человек в мире страдают ЖДА и 3, 6 млрд - ЛДЖ (WHO, 2008) В Республике Беларусь ЖДА страдает каждый 4 ребенок первого года жизни, жизни каждая 6 девочка-подросток, девочка-подросток каждая третья беременная женщина Каждое второе консультативное обращение к гематологу связано с анемией У детей 90% всех анемий представлены ЖДА

железо Облигатный биометалл Существует в двух редокс-состояниях: Fe 2+ = ферроион и Fe 3+ = ферри-ион, катализирует реакции, в которых генерируются свободные радикалы O 2 (Fe 2++O 2→Fe 3++O 2 -; Fe 2++Н 2 О 2→ОН + ОН - + Fe 3+ ) → нарушение синтеза ДНК, ↑ активности ферментов пероксидации полиненасыщенных липидов клеточных мембран Железо в виде свободного иона очень токсично для клеток человеческого организма и всегда находится в связанном состоянии и/или защищено белковой оболочкой

Биохимические функции железа в организме • транспорт электронов (цитохромы Р-450 и G 5, цитохромы дыхательной цепи митохондрий, антиоксидантные ферменты (каталаза, миелопероксидаза, глютатион, железосеропротеиды) • транспорт и депонирование кислорода (миоглобин, гемоглобин) • участие в формировании активных центров окислительно восстановительных ферментов (оксидазы, гидролазы, СОД); • катализатор реакций оксигенации, гидроксилирования и других метаболических процессов • участие в пролиферации клеток, уничтожении кислородных радикалов, иммунной защите (активность фагоцитов, IFN), процессах митоза, биосинтезе коллагена, тирозина, катехоламинов и ДНК

Фонды железа Гемоглобиновый: 55 – 65 %, Fe 2+ Резервный (депо железа): 12 – 15 %, гемосидерин и ферритин (Fe 2+ ) Тканевой: 15 - 20 %, миоглобин, железосодержащие ферменты (цитохром, каталаза, пероксидаза, сукцинатдегидрогеназа, глютатион, NADP) Транспортный: 1 - 2 %, трансферрин и трансферритин

Физиологическая потребность в железе Возрастной период Дети мальчики-подростки девочки-подростки беременные и женщины в периоде лактации женщины репродуктивного возраста мужчины и женщины в период менопаузы Потребность (мг/день) 0, 8 – 1, 2 1, 5 – 2, 0 2 -2, 8 3 – 3, 7 1, 5 - 1, 8 0, 8 - 1, 0

Всасывание железа в кишечнике

Железо пищевых продуктов в составе гема Высвобождение и гема из Hb и миоглобина Абсорбция энтероцитами в виде порфиринового комплекса при посредстве рецепторов негемовое железо Fe 2+ Fe 3+ растворение в кислом желудочном содержимом образование растворимых комплексов с муцином, аминокислотами, амидами, сахарами абсорбция энтероцитами с использованием транспортного белка интегрина и внутриклеточного железосвязывающего белка мобилферрина высвобождение из комплексов и восстановление до Fe 2+ абсорбция энтероцитами с использованием транспортера двухвалентных металлов DMT-1 в энтероцитах высвобождение Fe → перенос Fe в плазму при помощи гефестина и базолатерального транспортeра Fe → транспорт Fe, опосредованный трансферрином

Биодоступность различных форм Fe Гемовое Fe (сложное органическое соединение, в котором Fe находится в форме гемоглобина: говядина, язык говяжий, мясо кролика) 17 -22% ! Соли Fe (неорганические соединения Fe из злаков, овощей и фруктов) До 3% !

Влияние веществ на абсорбцию железа

Стадии развития дефицита железа Развиваются последовательно Прелатентный дефицит железа – расходуется резервный фонд - концентрация железа в сыворотке в норме - снижение концентрации ферритина в сыворотке Латентный (клинический)дефицит железа - снижается количество железа тканевого и транспортного фондов - снижение концентрации железа в сыворотке - повышение ОЖСС - появляются симптомы тканевого дефицита железа Железодефицитная анемия + снижение концентрации гемоглобина, затем количества Er

причины дефицита железа алиментарный дефицит погрешности диеты неадекватное содержание Fe в продуктах питания или нарушение пищевого режима: вегетарианство, диеты с низким содержанием животных белков, однообразное (молочное, мучное и т. п. ) питание повышенные кровопотери из отделов ЖКТ в результате дивертикулеза, грыж, язвенного поражения, глистной инвазии (анкилостомоидоз) и т. п. из органов мочевыделительной системы из дыхательных путей при меноррагиях, травмах, гемодиализе и т. д. активный метаболизм

причины дефицита железа повышение потребностей спорт быстрый рост частые болезни беременность лактация резорбционная патология ЖКТ и печени: кишечника, недостаточность инфекционное поражениерезекции синдром мальабсорбции, желудка и кишечника, нарушение кислотообразующей функции желудка, дисбиозы кишечника, нарушение пассажа желчи и т. п.

причины дефицита железа снижение депо нарушение транспорта Fe железорефрактерная ЖДА двойни, недоношенные, крупновесные дети гипо-, атрансферринемия мутация на уровне гена матриптазы (ТMPRSS 6) приводит к избыточной продукции гепсидина и замедлению поступления железа из энтероцита в плазму крови

Клинические признаки ЖДА анемический синдром неспецифичен: бледность, слабость, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, сонливость, тахикардия обусловлен гипоксией органов и тканей, выраженная компенсация

Клинические признаки ЖДА сидеропенический синдром n изменение кожи и её придатков

Клинические признаки ЖДА сидеропенический синдром n атрофические изменения слизистых и переходных зон

Клинические признаки ЖДА сидеропенический синдром извращение вкуса и запаха - pica chlorotica (стремление употреблять в пищу несъедобные вещества - мел, зубной порошок, песок, уголь, глину, сырые продукты и т. п. ) пристрастие к необычным запахам (керосина, мазута, бензина, ацетона, гуталина, нафталина, выхлопных газов машин и т. п. )

Клинические признаки ЖДА сидеропенический синдром мышечная гипотония снижение силы мускулатуры, в первую очередь сфинктеров (императивные позывы на мочеиспускание, недержание мочи и газов при кашле и смехе и т. п. ) и конечностей кардиомиопатии дистрофия эндотелия сосудов пастозность и отеки наиболее характерны отеки век

Клинические признаки ЖДА сидеропенический синдром периодический субфебрилитет, спленомегалия, ↓ иммунореактивности звенья одного процесса и обусловлены: функциональным дефектом фагоцитов в условиях сидеропении и оксидативного стресса ингибированием активности ключевого провоспалительного цитокина IFN-γ (центральное звено координации клеточно опосредованных иммунных механизмов)

Клинические признаки ЖДА сидеропенический синдром психо – неврологические нарушения снижение умственных и познавательных способностей (угнетение центров оптической памяти, концентрации внимания, сенсорной речи, беглости речи и др. ) обусловлены дефектом функционирования дофамин-, серотонин- и ГАМК-эргических систем (железосодержащие ферментыоксидазы регулируют поведение, сон, эмоциональный тонус, циркадные ритмы, уровень тревожности, реакции на стресс, двигательную активность)

NB! Большая часть железа (80%) обнаруживаемого в головном мозге взрослого человека, откладывается в первую декаду жизни! дефекты, вызываемые недостатком железа во время раннего детского возраста, могут быть необратимыми и иметь отсроченные последствия во взрослой жизни

Лабораторная диагностика ЖДА гемограмма Характер анемии: Микроцитарная ↓ MCV (Mean Cell Volume) Гипохромная ↓ MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin) ↓ MCHC (Mean Corpuscular Hb Concentration) Нормо- или гиперрегенераторная Rt 5 – 15 ‰ ↑ RDW (Red Distribution Width) Возможен тромбоцитоз

Лабораторная диагностика ЖДА Метаболизм железа метод ИФА ↓ СФ (сывороточный ферритин) ↑ Rтф (растворимый рецептор ТФ) биохимический анализ крови ↓ % НТФ (% насыщения трансферрина) ↑ СЭП (сывороточные эритроцитарные протопорфирины) ↓ СЖ (сывороточное железо) ↑ ОЖСС (общая железосвязывающая способность сыворотки) N или ↑ ТФ (трансферрин)

Лабораторная диагностика ЖДА Ø пункция костного мозга для анализа миелограммы при лабораторном доказательстве железодефицитного характера анемии не требуется Ø выявление причины, вызвавшей ЖДА (не относится к диагностике собственно ЖДА и служит основой для вторичной профилактики): оценка величины кровопотери во время менструального цикла исследование ЖКТ на предмет явных или оккультных кровотечений и заболеваний, их вызывающих (определение крови в каловых массах, фиброгастродуаденоскопия, колоноскопия, анализ крови на антитела к гельминтам (анкилостомам) и др. )

Программа терапии Основной принцип – замещение недостающего количества железа в организме Устранение причины, вызвавшей ЖДА Ферротерапия ! нельзя купировать дефицит железа коррекцией диеты, так как из пищевых продуктов всасывание железа строго лимитировано

Программа терапии Трансфузионная терапия проводится только по витальным показаниям (угроза анемической комы, выраженная декомпенсация: одышка, нарушение гемодинамики, обмороки, угнетение сознания)

Программа терапии Коррекция пищевого режима и дозирование нагрузок Рациональное питание, сбалансированное по белкам, жирам и углеводам, богатое витаминами и эссенциальными микроэлементами Оптимальный режим дня соответственно возрасту (прогулки на свежем воздухе, ограничение физических и психо – эмоциональных перегрузок)

Принципы ферротерапии суточная доза ферропрепарата дается в 1 - 2 приема в первой половине дня, сопровождается приемом кислых напитков (соки, морсы) или питьевой воды без газа препарат железа в капсуле или в оболочке НЕ ДРОБИТЬ

Расчет дозы перорального ферропрепарата Возраст 0 – 3 года дети старше 3 лет с массой тела до 50 кг дети с массой тела 50 кг и более Степень тяжести ЖДА Легкая Средняя Тяжелая 5 мг/кг/сут 5– 7 мг/кг/сут 8 – 10 мг/кг/сут 5 мг/кг/сут 6– 7 мг/кг/сут 3 -5 мг/кг/сут 2 – 4 мг/кг/сут

Требования к препаратам железа для приема внутрь, применяемым в детской практике • достаточная биодоступность • высокая безопасность • хорошие органолептические характеристики Модель структуры ПМК • различные лекарственные формы, удобные для пациентов всех возрастов • комплаентность Этим критериям в наибольшей степени отвечают препараты на основе полимальтозного комплекса

ферропрепараты ионосодержащие Взаимодействие с компонентами пищи При восстановлении в Fe 3+ образуют свободные радикалы Суточная терапевтическая доза в 2 -3 приема Поступление из кишечника в кровь по градиенту концентрации Металлический привкус во рту и потемнение эмали зубов полимальтозный комплекс Не взаимодействуют с компонентами пищи Нет необходимости в реакциях восстановления и не образуются свободные радикалы → нет повреждающего воздействия на слизистую кишечника Поступление из кишечника в кровь путем активного транспорта Суточная терапевтическая доза может назначаться в один прием

Активный ингредиент препарата Мальтофер®: железа (III)- гидроксида полимальтозный комплекс (ГПК) Ø ГПК – это водорастворимый комплекс, состоящий из полимерного ядра железа (III)-гидроксида и полимальтозной оболочки. Ø Структура ГПК подобна структуре ферритина. Fe(III) OH– O 2– H 2 O Структурная модель Полимальтозная оболочка Графическая модель Полимерное ядро из железа (III) гидроксида n Полимальтозная оболочка обеспечивает стабильность комплекса и его растворимость при широком диапазоне р. Н. Контролируемое высвобождение Fe³⁺ из ГПК обеспечивает хорошую переносимость терапии и минимизирует риск передозировки. Geisser P. Arzneimittelforschung 2007; 57: 439– 452

Мальтофер Железа (III) гидроксид полимальтозат 100 мг, таблетки жевательные № 30 20 мг /1 мл, сироп, флакон, 75 мл или 150 мл 50 мг / 1 мл, капли для приема внутрь, флакон, 30 мл 20 мг/1 мл, раствор для приема внутрь, флакон 5 мл № 10

Мальтофер Фол Железа (III) гидроксид полимальтозный комплекс с фолиевой кислотой таблетки жевательные № 30 в упаковке В одной таблетке: n Iron(III)-Hydroxide Polymaltose complex 100 mg + n Acidi Folici 0, 35 mg Оптимален для детей с тяжелой степенью ЖДА, при высокой физической нагрузке, для беременных, при постгеморрагической ЖДА

Мальтофер: профиль безопасности и переносимость Благодаря механизму активной абсорбции Fe³⁺ из ГПК Мальтофер имеет предпочтительный профиль безопасности и хорошую переносимость Мальтофер Сульфат железа Парацеллюлярная диффузия и активная абсорбция Активная (физиологическая) абсорбция Несвязанное с трансферрином железо Мальтофер индуцирует незначительный уровень свободных ионов кислорода, ответственных за проявление побочных эффектов со стороны ЖКТ. Несвязанное с трансферрином железо является причиной оксидативного стресса. Modified from Geisser P & Burckhardt S. Pharmaceutics 2011; 3: 12– 33

Мальтофер продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость Maltofer syrup (n=52) ® Шкала оценки толерантности к лечению Стнижение толерантности FGS syrup (n=51) P=0. 001 P=0. 024 NS 7 -ой день Через 1 месяц Через 4 месяца Через 1 и 4 месяца от начала лечения дети отмечали, что лечение Мальтофером в форме сиропа переносится значительно легче, чем терапия сульфатом железа в форме сиропа. Wong-Baker scale Wong DL &. Baker CM. Pediatr Nurs 1998; 14: 9– 17 Modified from Yasa B et al. Int J of Pediatrics 2011; 524520 FGS, ferrous glycine sulphate IDA, iron deficiency anaemia NS, non significant

Мальтофер может приниматься во время еды и не нарушает режим приема других препаратов Не наблюдалось лекарственного взаимодействия между Мальтофером и другими лекарственными препаратами или компонентами пищи Взаимодействие с лекарственными препаратами 1 Взаимодействие с компонентами пищи 1 В исследованиях на лабораторных крысах у ГПК не наблюдалось взаимодействия с лек. веществами: В исследованиях in vitro , не наблюдалось взаимодействия с: • • • Тетрациклин Алюминия гидрохлорид Ацетилсалициловая к-та Сульфасалазин Кальция карбонат, кальция ацетат и кальция фосфат плюс витамин D 3 • • • Бромазепам Аспартат магнезии D-пеницилламин Метилдопа Парацетамол Ауранофин • • • В исследованиях с участием людей: • Алюминия гидрохлорид и тетрациклин не снижают абсорбции ГПК • Не снижается уровень тетрациклина в плазме 1. Maltofer® 2010 Core Summary of Product Characteristics (Sm. PC) 2. Lundqvist et al. Arzneimittelforschung 2007; 57: 401– 16 • Фитиновой к-той Tannin • Щавелевой к-той Vitamin A Альгинатом Na Витамином D 3 и витамином E Соевым маслом и соевым белком Холин и соли холина Абсорбция Fe из ГПК повышается в присутствии витамина С 2

Оценка эффективности ферротерапии Ø ретикулоцитарный криз (повышение количества ретикулоцитов не менее, чем в 2 раза от исходного уровня) на 5 – 7 день терапии. Его отсутствие может свидетельствовать о неадекватно подобранной дозе препарата железа, нарушении абсорбции железа или о самостоятельном отказе пациента от приема препарата Ø быстрое улучшение самочувствия и общего состояния пациента Ø прирост концентрации гемоглобина

Специфическая профилактика ЖДА Антенатально (получение женщинами препаратов Fe во время беременности) первая группа - женщины с физиологически протекающей беременностью ферропрепараты 50 мг в сутки по элементарному Fe курсом 6 - 8 недель с 16 недели беременности

Специфическая профилактика ЖДА вторая группа - женщины, с факторами «железодефицитного» риска: обильные и длительные mensis в анамнезе, наличие заболеваний, сопровождающихся хронической кровопотерей или нарушением абсорбции железа, наступление беременности на фоне лактации, токсикоз с частыми рвотами, недостаточное нерациональное питание, многократные роды (более трех) с интервалом менее 2 -х лет, острые инфекционные заболевания в период беременности ферропрепараты 50 мг в сутки по элементарному Fe курсами по 5 недель на 14, 20 и 28 неделях беременности

Специфическая профилактика ЖДА антенатально третья группа - женщины, у которых анемия возникла во время беременности четвертая группа - женщины, у которых беременность наступила на фоне ЖДА Тактика ведения беременных третьей и четвертой групп включает обследование с целью исключения дополнительных источников потери железа и назначение ферротерапии из расчета 2 мг по элементарному Fe на 1 кг веса в сутки. После нормализации показателей концентрации Hb и СФ перевод на профилактические курсы препарата железа согласно наблюдению во 2 группе

постнатально Специфическая профилактика ЖДА у детей профилактические мероприятия по предотвращению дефицита Fe в зависимости от возраста и факторов риска Дети в возрасте до 1 года факторы риска развития дефицита Fe • острая кровопотеря в анте- и интранатальном периодах • геморрагическая болезнь новорожденных • внутриутробная инфекция • крупная масса тела при рождении и избыточные весовые прибавки • дети от многоплодной беременности • недоношенные дети • нарушение питания (несвоевременное введение прикорма, нерациональное и несбалансированное питание, недостаток витаминов и эссенциальных микроэлементов) • атопический дерматит младенческая форма • наличие у матери анемии, острых и инфекционных заболеваний во время беременности

Специфическая профилактика ЖДА Дети в возрасте до 1 года дозы и курсы препаратов Fe суточная доза 2 мг/кг по Fe • недоношенным с 2 -х месяцев • доношенным с 4 -х месяцев • с 4 -х месяцев 1 мг/кг массы тела всем доношенным без факторов риска, находящимся только на естественном вскармливании • проводится до возраста 6 месяцев •

постнатально Специфическая профилактика ЖДА Дети в возрасте старше 1 года факторы риска развития дефицита Fe • нарушение питания (недостаточное, нерациональное, однообразное) • перенесенное тяжелое острое инфекционное заболевание (кишечная инфекция, пневмония и т. п. ) • наличие гипостатуры • наличие атопического дерматита • наличие заболеваний желудочно – кишечного тракта • хронические кровопотери (в том числе длительные, более 5 дней, и/или обильные mensis у девочек-подростков) • занятие каким-либо видом спорта • социальный риск

Специфическая профилактика ЖДА Дети в возрасте старше 1 года дозы и курсы препаратов Fe в суточной дозе 1 мг/кг по Fe курсами 6 - 8 недель • при массе тела ≥ 50 кг доза препарата Fe равна 50 мг/сутки • количество курсов определяется факторами риска • девочкам-подросткам при обильных и/или длительных mensis семидневные курсы ферропрепарата 50 мг в сутки после каждого цикла mensis •

Инструкция по применению «Профилактика железодефицитной анемии у детей» утв. МЗ РБ 30. 09. 2011, рег. № 071 -0711

Благодарю за внимание