Застосування есенциальних фосфоліпідів при медикаментозному гепатиті доцент кафедри

Застосування есенциальних фосфоліпідів при медикаментозному гепатиті доцент кафедри терапії і СМ ФПО ІФДМУ к. м. н. Маковецька Т. І.

Токсичний гепатит МКХ-10: К 71. 0 -К 71. 8 – ураження печінки, індуковане токсичним агентом: ліками, продуктами побутової хімії, пестицидами, професійними шкідливостями тощо

2000 рік: виявлено гепатотоксичність 1121 лікарського препарату

Медикаментозні гепатити частіше виникають при ентеральному застосуванні ліків, через особливості кровопостачання печінки і метаболізму в ній ліків

Найпоширенішим медикаментозним препаратом, що викликає ураження печінки, є парацетамол

Яким чином ліки спричинюють ураження печінки? пряма або непряма токсична дія: парацетамол утворює ковалентні зв‘язки з молекулами клітин → цитоліз, інактивація ферментів ідіосинкратична стимуляція гіперімунних реакцій (ізоніазид) не залежить від дози

Типи медикаментозних уражень печінки Ал. Ат ЛФ Ал. Ат/ЛФ Гепатоцелюлярний ≥ 2 норма ≥ 5 Холестатичний норма ≥ 2 ≤ 2 Змішаний ≥ 2 2– 5

Хронологія появи і редукції симптомів медикаментозного ураження печінки Симптоми виникають через 5 -90 днів після першого прийому препарату Покращання біохімічних показників після відміни препарату:

Варіанти холестатичного типу медикаментозного ураження печінки Запальний аллопуринол, амітриптилін, азатіоприн, каптоприл, карбамазепін Застійний анаболічні стероїди, андрогени, естрогени, пероральні контрацептиви Змішаний амоксициллін, ампіциллін, ібупрофен, напроксен, ранітидін, хінидин, триметоприм

Гепатотоксичність кардіотропних ліків (P. Mc. Nally, 1999) Дилтіазем ● гранульоми печінки ● через 2 -3 тижні після Ніфедипін лікування (холестатичний, гепатоцелюлярний, змішаний) Каптоприл ● псевдоалкогольний стеатоз ● гіалінові тільця Малорі ● холестатичний гепатит Еналаприл ● холестатичний гепатит

Антимікробні препарати, що викликають холестаз (P. Mc. Nally, 1999) Еритроміцин Пенициллін Амоксициллін, клавуланова кислота протягом 2 тижнів від початку лікування під час або протягом кількох тижнів від початку лікування

Цитолітичний тип ураження печінки (P. Mc. Nally, 1999) Парацетамол Наркотики (кокаїн) Ізоніазид Метилдопа è гепатотоксичність в дозі >7, 5 г (ризик збільшується у похилому віці, при зловживанні алкоголем) è ↑ Ал. АТ, Ас. АТ у 100 -150 разів è ДВЗ-синдром è ішемічне пошкодження è латентний гепатит через 4 -6 міс. è гіпертрансфераземія у кожного п‘ятого пацієнта è ризик гепатиту зростає з віком та одночасним застосуванням рифампіцину è гепатит виникає через 6 -12 тижнів è ↑ Ал. АТ і Ас. АТ в 5 -10 разів è частіше у жінок (симулює аутоїмунний гепатит) Ловастатин Хінідин è ↑ Ал. АТ і Ас. АТ в 2 -5 разів Гідралазин è гепатоцелюлярний і гранульоматозний типи ураження Кетоконазол è ↑ Ал. АТ і Ас. АТ раннє і більш виразне у жінок è цитоліз з розвитком місцевих некрозів

Клінічні особливості токсичного гепатиту: • подібний до аутоімунного (гіпергамаглобулінемія, (+) антинуклеарний фактор) • позапечінкові прояви: лихоманка, висип, артрапгії, еозинофілія, міалгія, ураження нирок, легень, кісткового мозку

Тактика при медикаментозних ураженнях печінки (Ш. Шерлок, Дж. Дули, 2002) Підозра на гепатотоксичність Медикаментозний анамнез Позитивний ефект відміни препарату ↓ активності трансаміназ удвічі протягом 8 днів після відміни ± Повторний прийом Виключення іншої етіології (вірусної, аутоімунної тощо) Біопсія

Принципи лікування медикаментозних уражень печінки Відміна гепатотоксичного препарату При важких алергічних реакціях – ГКГ Холестатичний тип: урсодезоксихолева кислота адеметионін Гепатоцелюлярний тип – гепатопротектори з мембраностабілізуючим ефектом (EPL) Антидотів парацетамолу є N-ацетил цистеїн (донатор вільної SH-групи)

Інші лікарські препарати, що використовуються при медикаментозних гепатитах • Детоксикаційні розчини (глюкоза 5% -200 ml довенно) • Пребіотики (лактулоза 60 -90 ml /добу per os) • Незамінні і напівнезамінні АК: “глутаргін” 2 -3 тижні довенно 40%-5 ml двічі на добу

Ессенціалє® форте Н Субстанція EPL отримана Айкерманом в 1939 р. З 1976 г. Ессенціалє зареєстрований в СРСР понад 1000 наукових робіт понад 200 досліджень 12 965 пацієнтів

Ессенціалє® форте Н Активна речовина: EРL – високоочищена фракція фосфатидилхоліну

Фосфатидилхолін – основний мембраний матрикс Існує 7 фракцій ФХ з різним складом жирних кислот Якісно і кількісно переважає 1, 2 дилінолеїлфосфатидилхолін (DLPC) – 52% DLPC складається з лінолевої, ліноленової і олеїнової ПНЖК Такий вміст вирізняє Ессенціалє® форте Н поміж інших

Вміст фракції EPL в Ессенціалє® форте Н і генериках за даними хроматографії Отчёт лаборатории A. Nattermann & CIE, Gmb. H С. А. Скатков, 2001 К. Г. Гуревич, 2002

Наскільки фосфатиділхолін споріднений організму людини? Клітинні мембрани на 2/3 (мембрана мітохондрій на 92%) складаються з фосфоліпідів, 80 -90% з яких – фосфатиділхолін

Які функції мембрани забезпечують фосфоліпіди? • замкненість (ліпідні бішари замикаються «на себе» - самозшиваючись) • плинність (ліпідні молекули швидко міняються місцями з сусідніми) • полярність /асиметричність (зовнішня і внутрішня поверхні мембрани є різними)

Основний активний складник EPL – DLPC Чим відрізняються EPL від фосфоліпідів мембран организму? Фосфоліпіди мембран организму представлені насиченими або мононенасиченими жирними кислотами і тільки на 1, 3% - DLPC (в т. ч. лінолевою кислотою). • Натомість EPL – наполовину складаються з DLPC (в т. ч. лінолевої кислоти). • При введенні Ессенциале Н фосфоліпіди організму заміщуються на EPL. Е. А. Ушкалова, 2003; О. Я. Бабак, 1999

Які переваги надає наявність DLPC у складі EPL? • компактність мембрани • гнучкість і плинність мембрани • активацію мембранозалежних процесів Ліноленова кислота Лінолева кислота Холін Ці якості визначають терапевтичні преваги EPL порівняно з іншими фосфоліпідами

Активність фосфоліпідів в організмі пов´язана з мембранами, тому EPL називають мембранною терапією

Як діє Ессенціалє® форте Н? «Вбудова» DLPC у клітинну мембрану Регенерація мембрани è Зниження енерговитрат печінки è Збільшення трансмембранного обміну è Збільшення активності ферментів

Гепатопротективні ефекти Ессенціалє® форте Н ü Стимуляція синтезу ендогенних фосфоліпідів ü Відновлення ушкоджених мембран ü Забезпечення плинності і гнучкості мембран ü Збільшення метаболічного, детоксикаційного, екскреторного, енергетичного потенціалу мембран ü Захист мітохондріальних і мікросомальних ензимів

Стандартна схема призначення Ессенціалє® форте Н 5 -10 мл розвести кров'ю паціента 1: 1 довенно 10 -14 днів 250 -500 мг EPL/добу + 2 капс. 3 рази на день під час їжі 1800 мг EPL/добу Не використовувати розчини електролітів! Оптимальний курс лікування 3 місяці

Чи викликають EPL холестаз? • немає досліджень, що EPL викликають холестаз • EPL не порушують холерез і холекінез Профілактика ураження печінки у пацієнтів на повному парентеральному харчуванні (J. Lata et al. , 2001): введення 50 мг EPL кожні 6 год в/в призвело до зменшення активності ЛФ

Вміст поліненасичених жирних кислот в препаратах Ессенціалє® і Енерлів Більш високий вміст Омега-3 і більш низький Омега-6 ПНЖК збільшує ефективність Ессенціалє® Це також свідчить про якість сировини і технології виробництва Ессенціалє® форте Н Енерлів ФХ 93% 76% Ненасичені жирні кислоти Лінолева (омега-3) Ліноленова (омега-6) 75% 68% 71% 62% 4% 4% 6%

Ессенціалє® Оригинальність Лекарська форма Активна речовина Енерлів Оригинальний Генерик Капсули Р-н для довенного введення до 2000 р. знежирені та збагачені соєві фосфоліпіди з 2000 р. - ЕФЛ Капсули з 2007 р. знежирені та збагачені соєві фосфоліпіди ПНЖК Більш високий вміст Омега-3 Клінічна база Понад 50 років успішного досвіду. Понад 200 мультицентрових досліджень за участі 12 965 пацієнтів Екстраполяція результатів досліджень по оригінальних фосфоліпідах Придатність 3 роки 2 роки

Приклад діагнозу Хронічний токсичний (медикаментозний) гепатит помірного ступеня активності, індукований прийомом нітрофуранів), холестатичний варіант Гострий токсичний (медикаментозний) гепатит, індукований прийомом парацетамола), фульмінантний перебіг, ГЦН ІІ, енцефалопатія ІІ