Защитные функции антител Лекция 7 Бактерии Внешняя

Защитные функции антител Лекция 7

Бактерии Внешняя среда Фибробласт Дендритная клетка Макрофаг Лимфатический узел (миндалина, Пейерова бляшка)

В-клетка, у которой сработали рецепторы, секретирует огромное количество молекул, подобных рецепторам Black box

Чужое При попадании в организм чужеродных веществ, например, компонент микроба, происходит селективное размножение лимфоцитов, рецепторы которых способны связать данное вещество

В-лимфоциты, «схватившие» антиген , не только размножаются (~ 1 деление в сутки), но и сильно изменяются – дифференцируются. Значительные изменения клетки, сопровождающиеся изменением активности многих генов, изменением структуры клетки и ее функциональных свойств, называется клеточной дифференцировкой. В-лимфоциты, «схватившие» антиген, дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие триллионы молекул антител, идентичных их Igрецепторам. Эта дифференцировка – терминальная, то есть плазматическая клетка больше ни во что не превращается, живет несколько дней и гибнет.

В клетка Плазматическая клетка

Антиген Антитело В клетка

Антитела находят соответствующие антигены и связываются с ними. Растворимые антигены переводятся в нерастворимые комплексы [антиген + антитело].

Антиген Антитело Иммунный комплекс

Антитело Антиген АГ АТ Комплекс [Антиген+Антитело]

Как и от чего можно защититься с помощью антител? Римский додекаэдр – не известно, зачем он был нужен

ЗАЩИТНЫЕ ФУНКЦИИ АНТИТЕЛ § Нейтрализация токсина § Удаление токсина в виде иммунных комплексов § Нейтрализация вируса § Препятствие адгезии бактерий § Активация комплемента на поверхности вирусов, бактерий и других существ § Опсонизация бактерий, вирусов и других патогенов (за счет антител и комплемента) § Нацеливание киллеров (через Fc. R) § Защита границ за пределами организма (Ig. A)

Антитело Токсин Рецептор токсина Клетка

Зачастую вред наносит не бактерия, а ее токсины. В таких случаях, если обезвредить токсины, то присутствие бактерий не вызовет болезни (примеры – холера, дифтерия, столбняк и др. ) Старая истина – мал клоп, да вонюч

Токсичность ядов бактерий Токсин Дифтерийный токсин Ботулотоксин LD 50 100 нг/кг 1 грамм = смертельных доз 100 000 человек 1 нг/кг 10 000 человек Перфрингенс бета- 400 нг/кг токсин Перфрингенс 100 нг/кг эпсилон-токсин Тетанус-токсин 1 нг/кг 25 000 человек 100 000 человек 10 000 человек Сравните: • Яд змеи тайпан (самая ядовитая змея) LD 50 = 10 мкг/кг, 1 грамма достаточно убить 1000 чел • Яд кобры LD 50 ~ 1 мг/кг, 1 грамма достаточно убить 10 чел

Нейтрализация опасного зверя

Антитела препятствуют адгезии бактерий

Антитела нейтрализуют вирусы

Антитела опсонизируют поверхность микробов

Микроб Fc-фрагмент Ig Fc-рецептор Фагоцит

Fc-рецепторы фагоцитов облегчают фагоцитоз частиц, покрытых антителами

108 молекулярных инструментов, чтобы найти «чужое» , и всего 1 молекулярный инструмент, чтобы удалить эти 108 вариантов «чужого» Fc-рецептор

Комплексы [антиген + антитело] активируют комплемент

Антитело класса Ig. M Антитело класса Ig. G (пентамер, вырабатывается в первые дни) (мономер, вырабатывается в первые дни)

Alternative pathway Lectin pathway Маннан-связывающий лектин C 4 Концевая манноза

Маннан-связывающий лектин Антитело C 1 q Антиген Концевая манноза

Рентгеновская структура C 1 q

VH-domain CH 1 -domain C 1 q-site CH 2 -domain CH 3 -domain

Модель взаимодействия C 1 q c Fc-фрагментом антитела (Ig. G)

Движение коллагеноподобных стержней молекулы маннан-связывающего лектина перемещает субъединицы MASP, что приводит к их суперпозиции и активации Figure 6 Structural Basis of Complement Activation in the Lectin Pathway (A) Superimposition of the structures of the MBL/MASP-1 complex with the human CUB 1 -EGF-CUB 2 (PDB: <ce: inter-ref href="pdb: 3 DEM" type="simple"> 3 DEM</ce: inter-ref> ) and extension of. . . Alexandre R. Gingras , Umakhanth Venkatraman Girija , Anthony H. Keeble , Roshni Panchal , Daniel A. Mitchell , Pet. . . Structure Volume 19, Issue 11 2011 1635 - 1643 Structural Basis of Mannan-Binding Lectin Recognition by Its Associated Serine Protease MASP-1: Implications for Complement Activation http: //dx. doi. org/10. 1016/j. str. 2011. 08. 014

C 2 C 2 a +C 2 b C 4 a + C 4 b C 3 a +C 3 b C 1 r, C 1 s C 5 a + C 5 b C 1 q C 5 C 9 C 2 a. C 4 b (конвертаза С 3) C 2 a. C 4 b. C 3 b (конвертаза С 5) C 6 C 5 b C 7 C 9 C 9 C 9 C 8 C 9 C 9 Пора

Alternative pathway Lectin pathway Mannan-binding protein (lectin) Classical pathway С 1 q

Функциональные блоки системы комплемента Экзогенные факторы X (запал 1) MASPMBP 1 MASP 2 Запал 2 С 1 s С 3 i CR 2 CR 1 С 5 a С 4 a P С 3 a Центральное звено «ядерное устройство» H I СD 59 DAF MCP С 4 bp CR 1 Функция 4 Самозащита С 2 a С 4 b Bb С 3 b CR 3 CR 4 С 4 Запал 3 D С 3 Функция 1 Опсонизация С 1 q С 1 r С 2 b Функция 2 Хемотаксис С 5 С 6 С 5 b С 9 С 7 С 8 Функция 3 Цитолиз

Антитела и комплемент синергичны при опсонизации микроорганизмов

Паразитические черви, «меченые» антителами Ig. G и Ig. E, подвергаются атаке эозинофильными гранулоцитами

ЭОЗИНОФИЛ

Содержимое гранул эозинофила токсично для многоклеточных паразитов и некоторых бактерий: Eosinophil granule major basic protein //en. wikipedia. org/wiki/Major_basic_protein Образует кристаллическое ядро эозинофильной гранулы, участвует в защите от паразитов как цитотоксин. 117 аа мощный фермент против гельминтов, токсичен в отношении некоторых бактерий. Может оказывать токсические эффекты на организм хозяина: высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, активация нейтрофилов и макрофагов, повреждение эпителиальных клеток, бронхоспазм Eosinophil peroxidase окисилитель, образует гипохлорит анион и другие активные субстанции с бактерицидной активностью RNAse, DNAse, Collagenase Defensins Histamine http: //en. wikipedia. org/wiki/Eosinophil_granulocyte MBP

Антитела защищают нас не только внутри, но и снаружи, на границе с внешним миром

Эпителий носовых ходов Многослойный реснитчатый эпителий Гистологический препарат x 270 Схема

Эпителий дыхательных путей Трахея Бронх Терминальный бронх

ILEUM villus L - lumen V – villus CL – crypt of Lieberkuhn GC - goblet cell PC – Paneth cell PP – Peyer’s patch BV – blood vessel L

Бактерии Вирусы Грибы Простейшие Эпителий Фибробласты Антитело Плазматические клетки

Антитела транспортируются на поверхности, служащие границей между нашим организмом и внешней средой.

Что они делают?

Зуд и воспаление кожи направлены на механическое удаление паразита. Те же механизмы вызывают усиленное выделение слизи на поверхности кишечника и дыхательных путей, а также импульсивное сокращение гладких мышц кишечника и бронхов. Задача та же – удалить паразита. Паразит Эпителий Антигены паразита Ig. E [Fc-рецептор + Ig. E] Ка ~1010 Тучная клетка, эозинофил Клетка, секретирующая антитела класса Ig. E

Антитела Ig. E служат рецепторами антигенов в мембране тучных клеток. Это позволяет тучным клеткам запускать следующие защитные реакции: • воспаление в ткани, где паразитирует червь или насекомое, • зуд, который точно указывает локализацию паразита и побуждает к действиям, направленным на его удаление

Dermatophagoides pteronissimus клещ, паразитирующий на эпителиях человека.

Изотипы антител имеют разные защитные функции