Запорожский государственный медицинский университет Кафедра внутренних болезней 3

Запорожский государственный медицинский университет Кафедра внутренних болезней 3 Лекция на тему: ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ Зав. кафедрой внутренних болезней 3 доцент, д. мед. н Доценко Сергей Яковлевич

ЛЕЙКОЗЫ Гетерогенная группа злокачественных опухолей, развивающихся из гемопоэтических (кроветворных) клеток. Лейкозные клетки пролиферируют в костном мозге и лимфоидной ткани и, в конечном итоге, поражают периферическую кровь, а также другие системы органов.

субстрат лейкозов острые бластные клетки хронические дифференцируемые клетки Современная схема кроветворения

Распространенность острых лейкозов Заболеваемость: 3 -5 на 100 тыс. чел. в год

Распространенность ОЛЛ и ОМЛ в зависимости от возраста Tkachuk, Douglas C. ; Hirschmann, Jan V. Wintrobe's Atlas of Clinical Hematology, 1 st Edition, 2007

Этиология острых лейкозов !!! В большинстве случаев не известна Генетические факторы и врожденные синдромы (Дауна, Фанкони, Блума, Клайнфельтера и др. ) Ионизирующая радиация Мутагенные вещества (бензол, пестициды, хлорсодержащие краски, цитостатики, бутадион, левомицетин и др. ) Вирусы (горизонтальное распространение лейкозов, человеческий вирус (HTLV-1), связанный с Т-клеточным лейкозом взрослых)

Патогенез острых лейкозов Клоновая теория Мутированная клетка Пролиферация до критической массы > 1000 млрд. Торможение кроветворения (трехростковая цитопения) Метастазирование опухолевых клеток

Классификация острых лейкозов 1. FAB- по цитохимическим критериям (при сотрудничестве групп специалистов из Франции, США и Великобритании. Редакции 1976, 1981, 1985, 1987) 2. Классификация ВОЗ (1997) – по цитогенетическим критериям с учетом прогноза ОЛ

FAB классификация острых лейкозов Лимфобластные (ОЛЛ) L 1 L 2 L 3 Миелобластные (ОМЛ) M 0 M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7

FAB классификация острых лейкозов Лимфобластные (ОЛЛ) L 1 - ОЛЛ с преобладанием малых, лимфоидных клеток без иммунологических маркеров 85% у детей L 2 - ОЛЛ с типичными лимфобластами до 70% у взрослых L 3 - Острый макро- или пролимфоцитарный лейкоз с преобладанием очень крупных бластных клеток > 5% случаев

FAB-классификация острых лейкозов Миелобластные (ОМЛ) M 0 - о. миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой M 1 - ----/----/---- без созревания M 2 - ----/----/---- с созреванием M 3 - о. промиелоцитарный лейкоз M 4 - о. миеломоноцитарный лейкоз M 5 а - о. монобластный лейкоз без дифференцировки M 5 в - ----/----/---- с дифференцировкой M 6 - о. эритролейкемия M 7 - о. мегакариобластный лейкоз

Клинические синдромы острого лейкоза Гиперпластический Геморрагический (в 50 – 60% случаев) Анемический (в 50 – 80% случаев) Инфекционные осложнения (в 20% случаев) Интоксикационный Нарушение функции пораженных органов

Гиперпластический синдром Лимфоаденопатия 50 -75% (умеренное и безболезненное увеличение лимфоузлов) При увеличении лимфоузлов средостения 8% развивается одышка, синдром верхней полой вены) Гепато- спленомегалия 50 -75% Гиперплазия миндалин у ¼ больных (часто вызывает затрудненность и болезненность при дыхании и глотании) Гиперплазия тканей полости рта 8% Лейкемиды (гранулоцитарная саркома хлорома) кожи (М 4, М 5) Нейролейкоз 3 -25% Поражение почек 10% с гипокалиемией Поражение яичек у мальчиков 10 -25 %

Гиперпластический синдром Лимфоаденопатия шейных узлов при ОЛЛ

Гиперпластический синдром Т-клеточный ОЛЛ с поражением верхнего средостения

Гиперпластический синдром ОМЛ с поражением десен

Гиперпластический синдром Лейкемидное поражение кожи при о. монобластном лейкозе

Гиперпластический синдром Лейкемоидное поражение кожи при о. монобластном лейкозе Гистологический препарат лейкемоида кожи: инфильтрация монобластами

ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ Лейкозные очаги в макропрепарате печени

Формы нейролейкемий Бессимптомная (в ½ случаев) (цитоз ликвора > 5 клеток/1 мм 3 и наличие бластных клеток) Менингеальная (тошнота, рвота, головная боль, ↑цитоза ликвора и в ликворе - бластные клетки) Энцефалитическая (очаговая симптоматика и/или судороги) Миелитическая, радикулопатии, поражение 3, 4, 6 и 7 пар черепных нервов

Нейролейкемия при острых лейкозах Пациент с ОМЛ через 6 месяце успешного лечения. Сохраняется правостороннее поражение лицевого нерва

Анемический синдром У 20 % больных - тяжелая анемия Hb < 60 г/л, Эр < 1 -1, 2 х 1012 !!! признак быстрого прогрессирования

Анемический синдром

Геморрагический синдром Связан с выраженностью тромбоцитопении ( 35% тяжелая <50 х109/л) Мелкоточечные или мелкопятнистые одиночные высыпания на коже и слизистых Обширные кровоизлияния (в ЦНС с неврологическими проявлениями) и проффузные кровотечения (носовые, маточные, ЖКТ, почечные и др. )

Геморрагический синдром

Геморрагический синдром Кровоизлияние в переднюю камеру глаза

Геморрагический синдром

Геморрагический синдром ОМЛ с тромбоцитопенической пурпурой

Геморрагический синдром Острый промиелоцитарный лейкоз с ДВС-синдромом (связан с выработкой тромбопластина)

Геморрагический синдром О. промиелоцитарный лейкоз с ДВС-синдромом. Поражение головного мозга

Геморрагический синдром ОМЛ с диффузными геморрагиями в легких. Дыхательные пути заполнены сгустками крови

Инфекционные осложнения инфекции Бактериальные Грибковые Вирусные Сочетанные распространенность Системные Локальные

Нейтропенический синдром ОМЛ: некротические язвы на фоне нейтропении

Нейтропенический синдром ОМЛ: некротизирующая пиодермия на фоне нейтропении

Нейтропенический синдром ОМЛ: некротические язвы на фоне нейтропении

Нейтропенический синдром ОМЛ: аспергиллезное поражение печени и легких на фоне нейтропении

Интоксикационный синдром ↑ слабость, утомляемость ↑ температуры тела - 50 -70% Боли в костях и мышцах - 23 -79% Анорексия, потеря в весе - 20 -66% Заторможенность или, наоборот, ↑ возбудимость Нарушение сна Тяжесть в голове Тахикардия

ОАК при остром лейкозе Анемия Тромбоцитопения Изменения лейкоцитов Преобладает лейкопения или сублейкемия (L = от 0, 1 до 100 х109/л) Лейкемическое зияние Между бластными и зрелыми клетками почти нет промежуточных форм

Морфологическая характеристика ОЛЛ 1 - бласты 2 - лимфоциты - Бласты с круглым или неправильной формы ядром - цитоплазмы Бласты требуют диф. диагностики с клетками не. Ходжинской лимфомы

Верификация диагноза острого лейкоза Бластная трансформация КМ Подтвержденный–бласты 30 -40% Малопроцентный лейкоз – 10 -25% ОАК - лейкемическое зияние, преобладание бластных клеток Стернальный пунктат - >30% бластов, нарушение нормального клеточного соотношения, или отсутствие мегакариоцитов Трепанат КМ – бластная инфильтрация, N гемопоэза, рассасывание кости

Этапы диагностики острых лейкозов 1 Диагностика острого лейкоза 2 Цитологическое исследование МК и КМ Дифференцировка ОЛЛ и ОМЛ 3 Цитохимическое и иммунологическое исследования КМ Подразделение ОЛ на подтипы 4 Факторы риска t(4; 11); t(9; 22) Иммуногистохимическое и др. исследования Цитогенетическое, молекулярная генетика

Цитохимическая характеристика бластов Миелопероксидаза Cудан черный В ШИК-реакция α -нафтиланэстераза α-нафтиланэстераза с фтористым ингибитором Хлорацетатэстераза

Морфологическая характеристика ОМЛ Ранняя стадия ОМЛ М 1 -М 3 ОМЛ М 1 и выше Недиффиренцируемый + на пероксидазу: бласт с ядром, насыщенным 1 - (+) бласт хроматином 2 - (+++) эозинофил 3 - (++) миелоцит ОМЛ М 2 1 - бласт с гранулами 2 - кристаллические палочки Ауэра

HLA -фенотипы ОМЛ по данным цитоиммунологических методом Подтип Типичные маркеры МИЕЛОБЛАСТНЫЙ CD 11, CD 13, CD 15, CD 33, CD 117, HLA-DR МИЕЛОНОМОБЛАСТНЫЙ CD 11, CD 13, CD 14, CD 15, CD 32, CD 33, HLA -DR ЭРИТРОБЛАСТНЫЙ Гликофорин, спектрин, ABH антиген, углекислая ангидраза I, HLA-DR ПРОМИЕЛОЦИТАРНЫЙ CD 11, CD 13, CD 15, CD 33 МОНОЦИТАРНЫЙ CD 11, CD 13, CD 14, CD 33, HLA-DR МЕГАКАРИОБЛАСТНЫЙ CD 34, CD 41, CD 42, CD 61, фактор Willebrand

Диагностика ОМЛ по CD 45 Обычная окраска Цитохимия Проточная цитометрия ОМЛ с минимальной дифференциацией, М 0 ОММн. Л, М 4 ОМн. Л, М 5

Цитогенетические методы диагностики ОЛ ОМн. Л, М 5 с хромосомной аномалией t (9; 11)

Группы с различным прогнозом течения ОМЛ ПРОГНОЗ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АНОМАЛИИ Благоприятный t(8; 21) t(15; 17) inv(16) Промежуточный Отсутствуют +8, +21, +22 del(7 q), del(9 q) 11 q 23 аномальный Другие структурныеколичественные аномалии Неблагоприятный -5, -7 del(5 q) Аномальный 3 q Коиплексный кариотип

Выживаемость больных с ОМЛ в зависимости от генетических аномалий Tkachuk, Douglas C. ; Hirschmann, Jan V. Wintrobe's Atlas of Clinical Hematology, 1 st Edition, 2007

Лечение острых лейкозов Индукция ремиссии до < 5% бластов в КМ 1 ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ Профилактика нейролейкоза Консолидирующая терапия элиминация резидуальных клеток Поддерживающая терапия 2 ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

Критерии полной клиникогематологической ремиссии острых лейкозов 1. КМ: бластные клетки < 5% 2. ОАК: бластные клетки - нет тромбоцитов составляет > 100 х 109/л лейкоциты — > 2, 5 х 109/л гранулоциты — > 1, 0 х 109 г/л гемоглобин — > 100 г/л. 3. Вне-КМ лейкемические очаги отсутствуют

Стадии течения острых лейкозов 1 < 5% 2 Первичная химиорезистентность Первая атака Ремиссия 4 Выздоровление БЛАСТЫ 3 5 > 5% 1 – 5 й рецидив Терминальная

Факторы неблагоприятного прогноза при ОЛ Факторы ОЛЛ ОМЛ Возраст < 1 года или >10 лет > 60 лет Пол Мужской или женский Лейкоцитоз Поражение ЦНС > 50 • 109/л Бласты в ликворе Ремиссия Не достигнута после индукционной терапии > 20% бластов в КМ после 1 -го курса Цитогенетика Филадельфийская хромосома Делеции или моносомия по 5 или 7 хромосомам; множественные хромосомные аномалии