Запорожский государственный медицинский университет Кафедра инфекционных болезней ВИЧ-инфекция

Запорожский государственный медицинский университет Кафедра инфекционных болезней ВИЧ-инфекция СПИД Зав. кафедрой инфекционных болезней д. мед. н. , профессор Рябоконь Е. В.

План лекции 1. Этиология ВИЧ-инфекции. 2. Эпидемиология ВИЧ-инфекции. 3. Основные патогенетические механизмы формирования иммунодефицита при ВИЧ-инфекции. 4. Классификация ВИЧ-инфекции. 5. Основные клинические проявления ВИЧ-инфекции на разных стадиях болезни. 6. Оппортунистические инфекции. 7. Принципы специфической диагностики ВИЧ-инфекции. 8. Основные подходы к антиретровирусной терапии.

ВИЧ-инфекция антропонозное прогрессирующее заболевание, возникающее вследствие заражения вирусом иммунодефицита человека, поражающего иммунную систему СПИД это конечная стадия ВИЧ-инфекции, которая характеризуется глубоким иммунодефицитом, присоединением тяжелых оппортунистических заболеваний, которые неминуемо приводят к смерти больного.

История • В 1981 году в США было зарегистрировано несколько случаев тяжелой пневмоцистной пневмонии, которая завершилась летально. У всех больных был глубокий иммунодефицит и все они имели гомосексуальные контакты. • В 1983 году Люк Монтанье (Франция) сообщает об открытии ранее неизвестного лимфотропного ретровируса, который был причиной нового заболевания.

Нобелевская премия в 2008 году "за открытие вируса иммунодефицита человека" Люк Монтанье

Этиология ВИЧ-инфекции РНК-содержащий ретровирус, классифицирован в подсемейство лентивирусов (вирусы медленных инфекций); ВИЧ – сферическая частица диаметром около 100 нм, состоит из сердцевины и оболочки;

СТРУКТУРНЫЕ ГЕНЫ • gag – кодирует образование внутренних белков (р 17/18, 24/26, 55/56); • env – кодирует гликопротеины оболочки (gp 41/36, 120/105, 160/140); • pol – кодирует ферментные системы (обратную транскриптазу, Р 31, 51, 66/68). РЕГУЛЯТОРНЫЕ ГЕНЫ tat, rev, nef, vpr, vif, vpu обеспечивают контроль за репликацией

Структура ВИЧ В оболочку ВИЧ встроены гликопротеиды (ответственны за проникновение вируса внутрь клетки) • gp-120 – в виде шипа выступает над поверхностью клетки. • gp-41 – в виде стержня погружен в мембрану.

Структура ВИЧ Нуклеокапсид ВИЧ • геном вируса: двухцепочной РНК и обратная транскриптаза. • обратная транскриптаза, используя вирусную РНК в качестве матрицы, синтезирует ДНК-копию вирусного генома – провирус. • провирус проникает в ядро инфицированной клетки, встраивается в ее геном.

ВИЧ генетически неоднороден ВИЧ-1 и ВИЧ-2 В зависимости от структуры env выделяют различные субтипы ВИЧ-1 (А-H) v A, D, H - Центральная Африка. v E, G - Центральная Африка и Юго-восточная Азия. v В – Южная и Северная Америка, Европа, Юго-Восточная Азия. v С - Южная Америка, Юго. Западная Азия v F – Центральная Африка и Южная Америка.

Устойчивость ВИЧ во внешней среде • при кипячении погибает через 1 -5 минут; • при пастеризации – через 30 минут; • 96° спирт убивает вирус через 1 минуту; • быстро гибнет под действием хлорамина, 3% раствора перекиси водорода (3 -5 мин). • устойчив к ультрафиолетовому облучению, ионизирующей радиации и замораживанию при минус 70°С.

Эпидемиология • Источник инфекции – ВИЧ-инфицированные: больные всеми клиническими формами болезни, “вирусоносители” в крови которых циркулирует вирус. • Наибольшую эпидемиологическую опасность имеют кровь, сперма, менструальные выделения, вагинальный секрет, которые имеют достаточную для заражения дозу инфекта. • ВИЧ обнаруживается в грудном молоке, слюне, слезной и спинномозговой жидкости, в бронхиальной жидкости.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ (гемоконтактные) пути передачи ВИЧ-инфекции половой вертикальный • самый высокий риск • трансплацентарный • перинатальный при гомосексуальных контактах (травматичность, наличие на хромофинных клетках прямой кишки рецепторов CD 4+). (преобладает) риск рождения ВИЧинфицированного ребенка от ВИЧинфицированной матери 50 %

АРТИФИЦИАЛЬНЫЕ (гемоконтактные) пути передачи ВИЧ-инфекции медицинские немедицинские • переливание крови и препаратов крови; • операции, эндоскопические манипуляции; • риск профессионального инфицирования медработников при контакте с кровью 3% • в/в употребление наркотиков (риск заражения очень высокий);

Эпидемическая ситуация в мире ПАНДЕМИЯ: по данным ВОЗ в мире инфицировано более 40, 3 млн людей; Распространенность ВИЧ-инфекции разная в разных странах мира: • Наибольшее количество ВИЧинфицированных в странах Центральной и Южной Африки – 25, 8 млн. • Наиболее быстро эпид. ситуация ухудшается в странах Центральной и Восточной Европы.

Эпидемическая ситуация в Украине • В Украине наиболее высокий показатель ВИЧ-инфицированных в Европе – 1, 4 %. • 10 % от всех инфицированных – дети; • 60 % инфицированных – лица до 30 лет; • В Украине возрастает частота гетеросексуального пути передачи ВИЧ; в Украине : более 95000 ВИЧ-инфицированных, из них более 11000 – больные СПИДом

Динамика регистрации новых случаев ВИЧинфекции, СПИДа и смертей от СПИДа в Украине

ВИЧ может проникать только в те клетки, которые имеют рецепторы антигенный комплекс CD 4+ есть на мембранах клеток: v Т-хелперы (имеют наибольшее количество рецепторов CD 4+); v моноциты / макрофаги; v клетки олигодендроглии и астроциты мозга; v тимус, костный мозг; v эндотелиоциты сосудов; v макрофаги альвеол; v хромафинные клетки кишечника; v клетки Лангерганса v фолликуллярные дендритные клетки л/у.

Способ попадания ВИЧ в клетку-мишень связывание вируса с CD 4 рецептором клеточной оболочки с помощью gp-120 слияние вируса с плазматической мембраной с помощью gp-41 проникновение вируса в клетку путем пенетрации или эндоцитоза

Особенности репликативного цикла ВИЧ в цитоплазме информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы переписывается на ДНК к образовавшейся однонитевой структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобретает кольцевую форму, интегрируя с ДНК клетки с помощью фермента интегразы – превращается в ДНК-провирус

Особенности репликативного цикла ВИЧ • интеграция ВИЧ в геном – возможность длительно находиться в состоянии «носительства» ; • ключевой момент патогенеза ВИЧ – активация провируса (жизненный цикл 1 -2 сут); • активная вирусная репликация напрямую коррелирует с клиническими проявлениями; • ВИЧ имеет повышенную способность к мутациям – «ускользание» из-под иммунного надзора; изменение чувствительности к противовирусным препаратам.

Иммунные нарушения при ВИЧ-инфекции: • уменьшение числа CD 4+-лимфоцитов; • снижение хелперно-супрессорного индекса CD 4/CD 8: – в острую фазу за счет увеличения CD 8+лимфоцитов; – в последующие фазы за счет снижения CD 4+лимфоцитов. • поликлональная активация антител Ig. G (клеток памяти) под действием неспецифического митогена gp 120; • нарушение образования антител к антигенам, проникшим в организм в данный момент.

Патогенез повреждения мозга при ВИЧ-инфекции: • прямое цитопатическое действие ВИЧ на инфицированные клетки нервной системы. • нейротоксичность растворимого вирусного белка gp 120. • ВИЧ поражает эндотелиальные клетки сосудистых сплетений мозга и эпендимы желудочков с развитием вирус-индуцированного васкулита. • повреждающее действие противовирусных антител и сенсебилизированных лимфоцитов. • Вирус снижает продукцию нейропептидов – гормонов эпифизарно-гипоталамического комплекса.

Клиника Инкубационный период от 2 -4 недель до 2 -3 месяцев. По классификации ВОЗ в клинике ВИЧ инфекции выделяют стадии: 1. Начальная острая стадия; 2. Персистирующая генерализованная лимфаденопатия; 3. СПИД – ассоциированный комплекс; 4. СПИД – терминальная стадия.

Клиническое течение ВИЧ-инфекции Вирусная нагрузка Острая ВИЧ-инфекция 1000 Количество Tлимфоцитов CD 4 в 1 мкл 800 600 400 200 0 0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 недели инфицирование 9 10 11 годы 500>CD 4>300 300>CD 4>50 CD 4<50

Начальная острая стадия ВИЧ-инфекции • Гриппоподобный синдром; • Гастроинтестинальный синдром; • Пневмоническая форма; • Неврологический синдром (серозный менингит) • Мононуклеозоподобный вариант (25%); • Тромбоцитопеническая форма.

ВИЧ-деменция - это подострый энцефалит На 1 пораженный лимфоцит приходится 10000 непораженных, на 1 пораженную нервную клетку - от 10 до 100 непораженных Клиника ВИЧ-деменции • I стадия – слабость, сонливость, ранние интеллектуальные расстройства (снижение памяти на имена, номера телефонов, адреса, обеднение мимики. На 3 -й месяц – дрожание конечностей, головы, неустойчивая походка. • II стадия - нарушение познавательных функций. Нарастает сонливость, появляется неопрятность, безучастное отношение ко всему, появляются гиперкинезы. Длительность около 6 месяцев. • III стадия (на исходе года) характеризуется проявлением генерализованных судорожных припадков. Появляются тазовые расстройства. Маразм.

Стадия персистирующей генерализованной лимфаденопатии увеличение 2 групп лимфатических узлов (за исключением паховых) Длительность данной стадии напрямую зависит от абсолютного количества СD 4+ лимфоцитов.

СПИД-ассоциированный комплекс • слабость, ночная потливость, неустойчивый стул, периодическое повышение температуры тела. • В последующем необъяснимая лихорадка постоянного типа (более 1 месяца), диарея более 1 месяца, потеря веса тела более 10%. • изменения на коже и слизистых.

СПИД-ассоциированный комплекс Саркома Капоши (у 30% пациентов): • кожная форма • висцеральная форма (с поражением гортани, легких, кишечника)

СПИД-ассоциированный комплекс Саркома Капоши (у 30% пациентов)

СПИД-ассоциированный комплекс Лейкоплакия

СПИД-ассоциированный комплекс Кандидозное поражение слизистой полости рта

СПИД-ассоциированный комплекс Герпетическое поражение слизистой полости рта

СПИД-ассоциированный комплекс Опоясывающий герпес

СПИД-ассоциированный комплекс Снижение количества СD 4+ лимфоцитов до 300 -200 в 1 мкл • 15 % больных погибают в течение 1 -го года; • 30 % - в течение 2 -го года; • после диагностирования СПИДассоциированного комплекса выживаемость пациентов не более лет. 5

Синдром приобретенного иммунодефицита (количество Т-хелперов менее 200 в 1 мкл) Оппортунистические инфекции: • паразитарные – пневмоцистоз, криптоспоридиоз, токсоплазмоз и др. ; • вирусные (генерализованные форма цитомегаловирусной и герпетической инфекции); • грибковые – криптококкоз, гистоплазмоз, генерализованный кандидоз; • бактериальные – туберкулез легких и др.

Пневмоцистоз Pneumocystis carinii – внеклеточный паразит, которого отличает строгий тропизм к легочной ткани. • жизненный цикл проходит в альвеоле • трофозоит (вегетативная форма) прикрепляется к эпителию легкого, выстланного альвеоцитами I порядка.

Пневмоцистная пневмония • механическое повреждение интерстициальной выстилки легкого как пневмоцистой, так и воспалительными клетками: стенки альвеол инфильтрируются мононуклеарами (толщина альвеолярной стенки увеличивается в 5 -20 раз). • повреждение сурфактанта приводит к ослаблению растяжимости альвеол. Развивается альвеолярно-капиллярный блок → тяжелая аноксия → летальный исход от нарастающей дыхательной недостаточности.

Пневмоцистная пневмония • инкубационный период 2 -5 сут. • начало болезни острое: лихорадка, симптомы интоксикации, боли в грудной клетке, кашель может быть сухим или с отделением пенистой мокроты. • тахипноэ 30 -50 в мин, цианоз. Усиление легочного рисунка → диффузные прикорневые инфильтраты → “матовые стекла” Резкое несоответствие между скудностью аускультативных данных и выраженностью дыхательной недостаточности.

Пневмоцистная пневмония • Паразитологическое исследование – главный метод в подтверждении диагноза. • Пневмоцисты могут быть обнаружены в альвеолярнобронхиальном секрете, мокроте из гортани, глотке. Наиболее информативно (87 %) микроскопическое исследование лаважной жидкости (инстилляция в дистальные отделы бронхиального дерева теплого физиологического раствора с последующей его аспирацией).

Пневмоцистная пневмония ПРОФИЛАКТИКА: • при снижении содержания СD 4+ лимфоцитов менее 200 кл в 1 мкл назначается ТРИМЕТОПРИМСУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ 0, 96 г 1 раз в сутки 3 дня подряд каждую неделю. ЛЕЧЕНИЕ: • Триметоприм по 0, 015 г/кг сут (в/в, per os) в сочетании с Дапсоном по 100 мг/сут per os в течение 3 -х недель; • Клиндамицин по 1, 2 г/сут (в/в, per os) в сочетании с Примахином по 30 мг/сут per os в течение 3 -х недель; • Триметоприм-сульфаметоксазол (по Триметоприму 0, 02 г/кг сут) – 3 недели, затем по 0, 96 г – 4 недели.

Криптоспоридиоз Криптоспородии размножаются внутри эпителиальных клеток кишечника на границе между ворсинками и цитоплазмой. Ворсинки атрофируются, нарушаются все виды обмена. У больных длительная высокая изнуряющая лихорадка, прогрессирующая диарея, быстрая потеря веса, больные истощены.

Криптоспоридиоз ДИАГНОСТИКА: • микроскопия кала при окраске по Циль-Нильсону. ЛЕЧЕНИЕ: • макролидный антибиотик СПИРАМИЦИН per os по 6 -9 млн ЕД в сутки в 3 приема в течение 4 -х недель.

Цитомегаловирусная инфекция • КЛИНИКА ЦМВ полиморфна: часто ЦМВ поражает сетчатку – ретинит, возможна цитомегалия ЖКТ (энтериты, энтероколиты), вялотекущая пневмония, гепатит, миокардит, менингоэнцефалит, полирадикулоневриты. • ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА: при наличии в крови ДНК-ЦМВ методом ПЦР и снижении СD 4 -клеток менее 100 в 1 мкл проводится ГАНЦИКЛОВИРОМ по 1 г 3 раза в день внутрь. • ЛЕЧЕНИЕ: при наличии клиники ГАНЦИКЛОВИР в/в 5 мг/кг веса каждые 12 часов в течение 3 -х недель с последующим ежедневным введением препарата по 1 гр 3 раза в сутки перорально в качестве поддерживающей терапии.

Специфическая лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции • Определение вирусных антигенов и антител к ним методом ИФА. • Методом ПЦР можно идентифицировать генный материал вируса – РНК. Количество копий РНК в мл крови позволяет прогнозировать течение заболевания и имеет значение для оценки эффективности противовирусной терапии.

Противовирусная терапия при ВИЧ-инфекции: • показана при снижении CD 4+лимфоцитов менее 350 кл в 1 мкл; или: • при уровне виремии более 55000 копий РНК в 1 мл, а для бессимптомной сероконверсии – более 100000 копий в 1 мл.

Противовирусная терапия при ВИЧ-инфекции: I Ингибиторы обратной транскриптазы: Нуклеозидные: ЗИДОВУДИН, АЗИДОТИМИДИН – по 600 мг/сут; СТАВУДИН – по 60 -80 мг/сут; ДИДАНОЗИН – по 250 -400 мг/сут (вес б-го менее и более 60 кг); ЛАМИВУДИН – по 300 мг/сут; АБАКАВИР – по 600 мг/сут. Ненуклеозидные: НЕВИРАПИН – по 400 мг/сут; ДЕЛАВИРДИН – по 1200 мг/сут. II Ингибиторы протеазы: САКВИНАВИР – по 1, 6 -3, 6 гр/сут; ИНДИНАВИР – по 2, 4 гр/сут; РИТОНАВИР – по 1, 2 гр/сут. ЗИДОВУДИН + ЛАМИВУДИН + ИНДИНАВИР

Оценка эффективности противовирусной терапии при ВИЧ-инфекции: • достижение клинической ремиссии • снижение уровня вирусной РНК • повышение содержания СD 4 лимфоцитов. Определять количество РНК ВИЧ и СД 4 -лимфоцитов рекомендуется через 1 месяц от начала лечения и в последующем каждые 3 -6 месяцев.