Заболевания органов дыхания связанные с наследственностью асс Мартынович

Заболевания органов дыхания, связанные с наследственностью асс. Мартынович Т. В.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) - наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР, приводящее к выработке экзокринными железами патологического (вязкого) секрет, что приводит к тяжелому поражению органов, преимущественно ЖКТ и легких.

ЭТИОЛОГИЯ В основе заболевания – мутация гена МВТР (7 хромосома) Известно – более 1000 мутаций этого гена Муковисцидоз наследуется по аутосомно рецессивному типу Частота 1: 2000 — 1: 2500 новорождённых Гетерозиготные родители (2 5%) риск рождения больного муковисцидозом ребёнка составляет 25 %. .

ПАТОГЕНЕЗ Нарушение структуры и функции белка муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТП) Наиболее частая мутация - delta F-508: в 508 положении отсутствует одна аминокислота – фенилаланин. МВТП – компонент хлорных каналов (избыточная секреция хлора и всасывание натрия, а следовательно и воды)

«Муковисцидоз» : mucus - «слизь» viscidus — «вязкий» Поражаются экзокринные железы: бронхолегочная система, поджелудочная железа, печень, железы кишечника, потовые и слюнные. железы, половые железы.

Существует несколько форм муковисцидоза: лёгочная форма кишечная форма смешанная форма Встречаются также и другие формы болезни.

Основным и наиболее частым клиническим признаком муковисцидоза является поражение легких, которое наблюдается у 95% детей и в 90% случаев является непосредственной причиной смерти

Лёгочная форма

Лёгочная форма Бронхообструктивный синдром Гнойное воспаление (стафилококк, синегнойная палочка) – рецидивирующие пневмонии Бронхоэктазы Образование ателектазов и эмфиземы легких Легочная гипертензия и ХЛС

Нередко имеется деформация пальцев рук (барабанные палочки) и ногтей (часовые стекла), как следствие тяжелой хронической гипоксии.

Вы можете себе представить, что значит жить, не снимая противогаза? Противогаза, который с каждым днем работает все хуже и хуже. Примерно так живут больные муковисцидозом. Их легкие работают лишь на 25%.

Кишечная форма Ферментативная недостаточность поджелудочной железы – дефицит липазы, трипсина, амилазы Характеризуется диспептическим синдромом с типичным стулом (полифекалия, стеаторея, креаторея) Задержка физического развития Моносимптомным проявлением муковисцидоза является мекониальный илеус (у 20% детей больных Муковисцедозом) Мекониальный перитонит

Редкие формы: Отечно-анемическая у детей периода новорожденности, проявляющаяся отеками, выраженной бледностью кожи и слизистых, желтухой, увеличением печени. несколько позже присоединяются кишечные расстройства. Печеночная форма сопровождается клиникой гепатита, цирроза печени. Дистрофическая форма у детей дошкольного возраста – значительное отставание в физическом развитии, дистрофия, анорексия при отсутствии явных поражений желудочно кишечного тракта и органов дыхания.

Диагностика Семейный анамнез Начало заболевания в раннем возрасте Хронический бронхолегочный процесс с мучительным, раздражающем кашлем Диспепсический синдром Прогрессирующее течение болезни, отсутствие должного эффекта от лечения Содержание большого кол ва нейтральных жиров в копрограмме Повышенное содержание концентрации Na и Cl в поте, исследование назальных потенциалов Метод ДНК зондовой диагностики (выявление мутации гена муковисцидоза)

Потовый тест Стандартная методика (метод по Гибсону Куку) пре дусматривает использование количественного ионофореза пилокарпина Тест считается положительным при уровне хлоридов выше 60 ммоль/л. Пограничными считаются значения от 40 до 60 ммоль/л. Отрицательный тест при значениях ниже 40 ммоль/л.

Исследование эластазы кала Поджелудочная железа экскретирует панкреатическую эластазу1 (Е 1), которая не разрушается ферментами ЖКТ. Поэтому ее экскреция (концентрация в кале) отражает экзокринную функцию поджелудочной железы Нормы содержания эластазы в кале: от 200 до 500. Средняя степень экзокринной панкреатической недостаточности: 100 200. Тяжелая степень экзокринной панкреатической недостаточности: < 100.

Цели лечения Поддержание образа жизни пациента, максимально приближенного к жизни здоровых людей Обеспечение адекватного питания и физического развития. Эффективный контроль над респираторными инфекциями.

Обязательные составляющие лечения больных МВ Лечебная физкультура (кинезотерапия, физиотерапия). Ингаляционная терапия. Адекватная антибактериальная терапия по показаниям. Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы. Витаминотерапия. Применение гепатотропных препаратов. Диетотерапия. Лечение осложнений МВ.

Основу лечения составляет диетотерапия. Общим положением диетотерапии детей с муковисцидозом является активное увеличение энергообеспечения, достижение хорошего нутритивного статуса. Это достигается увеличением калорийности пищи на 20 25 % за счет белков (до 3 5 г/кг) и, в последнее время, за счет жиров.

Научные разработки в лечении муковисцидоза – во Франции при лечении легочной формы муковисцидоза – трансплантация органов (легкие сердце), проводятся исследования в области генной терапии.

Генотерапия муковисцидоза введение нуклеиновых кислот (ДНК) в культуру пораженных клеток – устраняет дефект хлорных каналов Проблемы: низкий уровень переноса ДНк, низкий уровень экспрессии гена, иммунный ответ на белок вектора

Прогноз: остаётся неблагоприятным. Летальность составляет 50— 60 % Поздняя диагностика заболевания и неадекватная терапия значительно ухудшают прогноз. Большое значение приобретает медико генетическое консультирование семей, в которых есть больные муковисцидозом. Продолжительность жизни: в Европе – до 40 лет, в Канаде и США — 48 лет, а в России — 22— 29 лет.

Дефицит альфа 1 -антитрипсина (А 1 АТ) аутосомно рецессивное заболевание, в результате мутации гена SERPINA 1 (или Pi), проявляющееся чаще всего ХНЗЛ с развитием эмфиземы, а также поражением печени и сосудов

А 1 АТ Представитель семейства серпинов ◦ Серпины являются ингибиторами сериновых протеаз Основная функция – ингибирование эластазы нейтрофилов Синтезируется ◦ В основном в печени ◦ Нейтрофилами, макрофагами, энтероцитами…

А 1 АТ: ген SERPINA 1 (или Pi) Пониженная активность А 1 АТ в крови и в лёгких => эмфизема Накопление нефункционального А 1 АТ => заболевания печени

Содержание А 1 АТ в крови

Поражение легких Панацинарная эмфизема (расширяется весь ацинус) Эмфизема в базальных отделах легких Бронхоэктазы Легочная гипертензия и ХЛС

Поражение печени 85% дефектного белка (Z) не способно покинуть печень Затяжная гипербилирубинемия в первые дни жизни Гепатит, цирроз Холангиокарцинома, гепатохолангиокарцинома

Диагностика 95% случаев – не диагностировано Содержание А 1 АТ в сыворотке или плазме крови (не определить гетерозиготы) Генотипирование А 1 АТ

Лечение симптомов Регулярное введение А 1 АТ (проластин) Использование других ингибиторов эластазы Пересадка печени Генная терапия

Генетические основы бронхиальной астмы Предрасположенность к атопии и Th 2 -Ig Eопосредованному воспалению; продукция специфических антител класса Ig E. Предрасположенность к бронхиальной гиперреактивности. Основные гены предрасположенности содержатся в хромосомах 5 и 11.

Цитокины воспаления Интерлейкин (ИЛ) 4 – переключает В-клетки на синтез Ig E. ИЛ-5 – активирует эозинофилы. IRF – ген фактора регуляции интерферона. CSF – ген, кодирующий гранулоцитарномоноцитарно колониестимулирующий фактор. Вызывает пролиферацию воспалительных клеток. Медиаторы липидной природы – лейкотриены – мощный бронхоконстриктор, провоспалительный медиатор. Ключевые клетки воспаления: эозинофилы тучные клетки лимфоциты

Принципы терапии бронхиальной астмы 1. Базисная противовоспалительная терапия: - глюкокортикостероиды: ингаляционные системные - стабилизаторы мембран тучных клеток - антилейкотриеновые препараты 2. Бронходилятаторы: - β 2 -агонисты - антихолинергические средства - метилксантины

Генетические основы неадекватного ответа на терапию Полиморфизм гена ADRB 2, отвечающего за конфигурацию β-адренорецепторов (нечувствительность к препарату, токсичность). Полиморфизм гена стероидных рецепторов (резистентность к терапии, ранние побочные эффекты). Дефицит 5 -липооксигеназы (аспириновая астма).

ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких) – экологически опосредованное хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и формированием эмфиземы, характеризуется ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции.

Этиология 1. Экзогенные факторы: - табакокурение - аэрополлютанты - производственные вредности - респираторные инфекции 2. Генетические факторы.

Генетические маркеры ХОБЛ 1. Мутация гена, кодирующего α 1 - антитрипсин PI MM-генотип (Pi – ингибитор протеазы) – здоровые люди. Z и S – мутации Гетерозиготные генотипы PI MS и PI MZ являются фактором риска ХОБЛ (снижение уровня α 1 антитрипсина). Гомозиготные индивидуумы по Z-мутации. PI ZZ – резкое снижение уровня α 1 -антитрипсина (15% от нормы). - Эмфизематозный тип ХОБЛ - Хроническая дыхательная недостаточность (ДН) в молодом возрасте. - Поражение печени.