Ювенильные артриты лечение Доцент Г А Глазырина В

Ювенильные артриты лечение Доцент Г. А. Глазырина В презентации использованы материалы профессора Е. И. Алексеевой (НЦЗДРАМН), к. м. н. И. П. Никишиной (НИИ ревматологии РАМН), профессора Литвицкого П. Ф.

Этиология • мультифакториальное, полигеннонаследуемое заболевание • выявлена связь начала заболевания с ОРВИ, профилактическими прививками против кори, краснухи, эпидемического паротита, вирусного гепатита • провоцирующим фактором может быть физическая травма и психологический стресс

ЮИА: МУЛЬТИФАКТОРНАЯ ЭТИОЛОГИЯ! МИКРОБЫ, АЛЛЕРГЕНЫ Выявление причины и условий ЮИА у конкретного пациента – дело врачебной мудрости! СТРЕСС ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕФЕКТЫ ПАЦИЕНТА ЮИА ДРУГИЕ … ДЕФЕКТЫ сист. ИБН

ЮИА: СЕТЕВОЙ ПАТОГЕНЕЗ ! КОНЦЕПЦИЯ «СЕТЕВОГО» ПАТОГЕНЕЗА ЮИА ВОСПАЛИТЕЛЬНО-ИММУНО-АУТОАГРЕССИВНОГО ГЕНЕЗА * Индивидуальность “сети” патогенеза у каждого пациента. * Индивидуализация лечения пациента.

КОМПОНЕНТЫ ВОСПАЛЕНИЯ: КЛЕТОЧНЫЙ И ЦИТОКИНОВЫЙ КОНТРОЛЬ (ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ, ИФ, ХК, ФР, КСФ…) 5 2/17/2018

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ ПАТОГЕНЕЗА ЮИА: УЧАСТИЕ КЛЕТОК I. • Предрасположенность к БИАА • II. Факторы среды. VI • Повреждение суставов АГ (сигнал 1) • Повреждение органов • Полиорганная Активация АПК недостаточность V. Формирование БИАА Лимфатический узел III. Миграция клеток в ткани IV. Привлечение лейкоцитов; синтез ими БАВ

ЦЕЛИ ТЕРАПИИ • Подавление воспалительной и иммунопатологической активности процесса • Сохранение функциональной способности суставов, замедление их деструкции • Повышение качества жизни больного

Режим • В периоды обострения заболевания следует ограничивать двигательный режим ребенка. • Полная иммобилизация суставов с наложением лангет противопоказана, это способствует развитию контрактур, атрофии мышечной ткани, усугублению остеопороза, быстрому развитию анкилоза. • Физические упражнения способствуют сохранению функциональной активности суставов. Полезны езда на велосипеде, плавание, прогулки. • Бег, прыжки, активные игры нежелательны. • Рекомендуется сохранять прямую осанку при ходьбе и сидении, спать на жестком матрасе и тонкой подушке. • Ограничить психо эмоциональныенагрузки, пребывание на солнце.

Диета • Употребление пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D для профилактики остеопороза. • У больных с синдромом Кушинга целесообразно ограничение потребления углеводов и жиров, предпочтительна белковая диета.

Лечение ЮА • Симптоматическая терапия (НПВП, ГК) – способствует быстрому уменьшению боли и воспалительного процесса в суставах – обладает кратковременным эффектом – не предотвращает прогрессирование деструкции в суставах • Патогенетическая ( базисная) терапия (иммунодепрессанты) приостанавливает или предотвращает прогрессирование деструкции суставов предотвращает развитие инвалидизации обладает длительным эффектом

Лечение ЮА • Нестероидные противовоспалительные препараты – в качестве монотерапии применяются не более 6 12 недель до постановки достоверного диагноза – в последующем обязательно сочетаются с иммунодепрессантами (доза снижается в 2 раза) – не используется больше 1 препарата – рекомендован нимесулид (селективный ингитор ЦОГ 2) 3 5 мг/кг/сут – Старше 5 лет – диклофенак натрия – 2 3 мг/кг/сут

Лечение ЮА • Глюкокортикоидные гормоны не являются препаратами первого ряда для длительного лечения ЮРА – с осторожностью назначаются детям младше 5 лет и в препубертатном периоде – В случае назначения ГК перорально доза преднизолона не должна превышать 0, 2– 0, 5 мг/кг в сутки, суточная доза — 15 мг. – обязательно сочетаются с иммунодепрессантами и другими методами лечения – длительный прием даже в низких дозах вызывает развитие тяжелых побочных эффектов

Лечение ЮА • Локальная терапия глюкокортикоидными гормонами – снижает общую воспалительную активность, активность системных проявлений, купирует воспалительные изменения даже в непунктируемых суставах – у большинства больных с олигоартритом предотвращает диспропорциональный рост нижних конечностей – Введение ГК проводится не чаще 1 раза в 3– 6 месяцев в один и тот же сустав

Лечение ЮА • Пульс терапия глюкокортикоидными гормонами – быстрое (в течение 24 ч) подавление активности воспалительного процесса и купирование симптомов заболевания; – быстрое выведение препарата, кратковременная супрессия надпочечников, восстановление их функции через 4 недели; – доза метилпреднизолона составляет 10– 20 мг/кг на одно введение (не выше 500 мг); – метилпреднизолон растворяют в 200 мл 5% раствора глюкозы или 0, 9% раствора натрия хлорида; – продолжительность введения 30– 40 мин; – препарат вводится 1 раз в сутки в утренние часы; – пульс терапия ГК проводится в течение 3– 5 последовательных дней.

Лечение ЮА • Иммуносупрессивная терапия – дифференцированная, длительная, непрерывная – начинается сразу после верификации диагноза в первые 3 6 месяцев болезни – отмена проводится если больной находится в состоянии клинико лабораторной ремиссии в течение 1 2 лет – отмена вызывает у большинства больных обострение болезни

Иммунодепрессанты • Цитотоксические – Метотрексат (разрешен эффективен) – Лефлуномид (эффективен, не разрешен) • Нецитотоксические – Циклоспорин (разрешен, эффективен) – Плаквенил, делагил (разрешены, неэффективны) – Сульфасалазин (разрешен, ограниченно эффективен)

Лечение ЮА • Метотрексат – Является «золотым стандартом» базисной патогенетической терапии – наиболее эффективен у больных суставными вариантами ЮРА (А) • снижает активность болезни • вызывает сероконверсию по РФ – чаще назначается в стандартной дозе(15 мг/м 2/нед ) внутрь или в/м – При системном ЮИА – пульс терапия 50 мг/м 2/нед в течение 8 нед затем в/м 20 25 мг/м 2/нед

Эффект цитостатических доз метотрексата Th 2 РФ IL-4 IL-10 Th 0 Плазматическ IL-4 IL-6 ая клетка IL-10 Th 2 Макрофаг IFN-g IL-12 CD 4+ Tклетка В клетка OPGL Синовиум CD 11 Хондроцит Остеобласт Фибробласт Продукция металлопротеиназ Миграция ПЯЛ Эрозии кости ихряща ФНО IL-1 IL-6

Эффект не цитостатических доз метотрексата Th 2 РФ IL-4 IL-10 РФ IL-4 Плазматическ IL-6 ая IL-10 клетка Th 2 Макрофаг Th 0 IFN-g IL-12 CD 4+ Tклетка В клетка OPGL Синовиум CD 11 Хондроцит Остеобласт Фибробласт Продукция металлопротеиназ Миграция ПЯЛ Эрозии кости ихряща ФНО IL-1 IL-6

Лечение ЮА • Сульфасалазин – снижает активность периферического суставного синдрома – купирует энтезопатии, ригидность позвоночника – эффективен при спондилоартропатиях и полиартикулярной форме – доза 30 – 40 мг/кг/сут, повышается постепенно – эффект наступает через 4 8 недель

Лечение ЮА • Циклоспорин А (сандиммун неорал) – снижает скорость нарастания деструктивных изменений в суставах – купирует острый коксит, стимулирует репарацию хряща и кости при асептическом некрозе головок бодренных костей – позволяет снизить дозу ГК для перорального приема – доза 3, 5 5 мг/кг/сут, в 2 приема, повышается постепенно – эффект наступает через 1 3 мес, максимум к 6 12 мес

Th 2 Эффект циклоспорина РФ IL-4 IL-10 Th 0 РФ IL-4 IL-6 Плазматическ IL-10 ая Th 2 Макрофаг клетка IL-2 IFN-g IL-12 В клетка CD 4+ Tклетка OPGL Синовиум CD 11 Хондроцит Остеобласт Фибробласт Продукция металлопротеиназ Миграция ПЯЛ Эрозии кости ихряща ФНО IL-1 IL-6

Лечение ЮА • Лефлуномид (арава) – в детской практике пока не разрешен, иногда применяется при невозможности проведения другой базисной терапии – оказывает выраженный обезболивающий эффект – приостанавливает прогрессирование деструкции суставов – доза 0, 6 мг/кг/один раз в сутки – эффект наступает через 2 3 недели

Эффект лефлуномида Th 2 РФ IL-4 IL-10 Th 0 РФ IL-4 IL-6 Плазматическ IL-10 ая Th 2 Макрофаг клетка IL-2 IFN-g IL-12 В клетка CD 4+ Tклетка OPGL Синовиум CD 11 Хондроцит Остеобласт Фибробласт Продукция металлопротеиназ Миграция ПЯЛ Эрозии кости ихряща ФНО IL-1 IL-6

Показания к назначению генно инженерных биологических препаратов • Неэффективность базисной терапии метотрексатом и комбинированной цитостатической терапии • Отсутствие тубинфицирования (р. Манту, диаскин тест, рентгенография и КТ грудной клетки) • Отсутствие значимых хронических инфекций

ФНО-α МОЛЕКУЛА ФНО-α “универсальный” и ключевой медиатор развития большинства заболеваний Человека !

ПАТОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗБЫТКА ФНО-α Псориаз ЮИА ОБЩИЕ Активация АКТИВАЦИЯ ХЦитов, коллагеназ АКТИВАЦИЯ ОСТЕОКЛАСТОВ, ПОДАВЛЕНИЕ ОСТЕОБЛАСТОВ Активация ФБ синовии МФ Воспаление. ИПС. Разрушение Резорбция Развитие и эрозия паннуса хряща костей Другие Активация и гиперпролиферация кератиноцитов Нарушение барьерной ф-ции кишечника Образование бляшек Расстройства пищеварения

СЦИНТИГРАФИЯ ПАЦИЕНТА С АКТИВНЫМ ПОСЛЕ ИНЪЕКЦИИ АНТИТЕЛ К ФНО – α РА

Два подхода ингибированию Растворимый рецептор Этанерсепт (растворимый рецептор ) к ФНО Анти-ФНО Моноклональные антитела(Ат) Инфликсимаб (рекомбинатное химерное Ат) Человеческий домен АТ (Ig. G 1) Мышиный домен (АГ связывающий фрагмент мышиного АТ) Адалимумаб (рекомбинатное человеческое Ат) Fc фрагмент Внеклеточный домен Ig. G 1 человека рецептора ФНО p 75 человека, связывающийся с лигандом (ФНО) Человеческий (Ig. G 1) Человеческие домены цепей АТ, связывающиеся с лигандом (ФНО)

Ингибиторы ФНОα • Инфликсимаб (ремикейд) • Адалимумаб (хумира) • Этанерцепт (энбрел)

РЕАЛИЗАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ИНФЛИКСИМАБА (И) И АДАЛИМУМАБА (А), ЭТАНЕРЦЕПТА (Э) Клетка – мишень TNF-a s. TNF-а TNF-a А И Э А И

Генно-инженерные биологические препараты • Инфликсимаб (ремикейд) – химерные (мышь-человек) антитела к ФНО α – по схеме (0 -2 -6 нед) в/в, затем 1 раз в 8 недель в дозе 3 -10 мг/кг • Показания: ревматоидный артрит взрослых, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, болезнь Крона у детей с 6 лет, язвенный колит • ювенильный поли , олигоартрит, ювенильный спондилоартрит • Включен в ЖНВЛС и ДЛО

Пациент В. , 13 лет Терапия Инфликсимабом Диагноз: Юношеский анкилозирующий спондилоартрит. HLA B 27 ассоциированный. Активность III I степени. Рентгенологическая стадия II, ФК IV II

Генно-инженерные биологические препараты • Адалимумаб (хумира) – человеческие антитела к ФНО α • • • – в/м 40 мг 1 раз в 2 нед в шприцах– разрешен с 4 -х лет – форма 20 мг (флаконы) Показания: ювенильный олиго и полиартрит, ревматоидный увеит, анкилозирующий спондиллит, псориатический артрит, болезнь Крона Может назначаться при вторичной неэффективности инфликсимаба и этанерцепта Высокая эффективность при увеитах – 90% Опыт применения – сохранение ответа на терапию в течение 6 лет непрерывного лечения Может вводиться амбулаторно, удобные шприцы Не включен в списки ЖНВЛС и ДЛО

Е. И. Алексеева и соавт. «Эффективность и безопасность терапии адалимумабом у детей с ювенильным идиопатическим артритом и увеитом» Вопросы современной педиатрии. - 2012 - № 1 • 110 пациентов с ЮИА – от 4 -х до 17 лет • • ревматоидный увеит – 48 детей (32 -двухсторонний) среднее число активных суставов – 5 среднее значение СОЭ – 30 мм/час предшествующая терапия – преднизолон, циклоспорин, НПВП, инфликсимаб назначался адалимумаб – п/к 40 мг 1 раз в 2 нед через 4 нед у всех детей – 30% улучшение, через год – 85% ремиссия (суставной синдром купирован у всех больных) через год ремиссия увеита – 83%, подострое течение 17%, обострения увеита не отмечалось Побочные реакции – местные (болезненность 72, 1%, гиперемия – 48%) кратковременые, не требовали отмены препарата

Больная Маша О. , 5 лет Диагноз: Юношеский полиартрит. Двусторонний увеит До назначения Адалимумаба Выраженная светобоязнь, слезотечение На фоне лечения Адалимумабом После 4 введения Светобоязнь и слезотечение исчезли

Больная Елизавета Д. , 3 года 7 мес Диагноз: Ювенильный идиопатический артрит, правосторонний увеит. Правый глаз До назначения адалимумаба Эндотелиальная (лентовидная) дистрофия роговицы Через 6 нед. терапии адалимумабом Уменьшился объем и плотность дистрофических изменений

Больная Елизавета Д. , 3 года 7 мес Диагноз: Ювенильный идиопатический артрит, правосторонний увеит. Правый глаз До назначения адалимумаба - инъекция конъюнктивы - отечность радужки - множественные синехии На фоне лечения адалимумабом Ремиссия увеита после 5 введения препарата

Генно-инженерные биологические препараты • Этанерцепт (энбрел) – растворимые рецепторы к ФНО α - п/к 0, 4 мг/кг/ 2 раза в неделю – разрешен с 4 лет • Показания: ювенильный олиго, полиартрит • Включен в ЖНВЛС с 2012 года • Лечение может проводиться амбулаторно, хранение вскрытого флакона 2 недели, удобное дозирование, снижение стоимости лечения у маленьких детей • Быстрое выведение препарата

АБАТАЦЕПТ ТОРМОЗИТ РАЗВИТИЕ ИПС АПК АБАТАЦЕПТ * Подавление активации и деления Т-л Снижение синтеза Цк и Ig, в т. ч. РФ Т-л RANK-L * TNF-α MΦ IL 1 B-л IL 6 Снижение уровня провоспалительных цитокинов ОК RANK ХЦ Ферменты, ММП УМЕНЬШЕНИЕ СТЕПЕНИ ДЕСТРУКЦИИ ТКАНИ

Биологическая терапия • Абатацепт (оренсия) – блокатор костимуляции Т-лимфоцитов – в/в 10 мг/кг/ 1 раз в месяц – разрешен с 6 лет • Показания: ювенильный олиго и полиартрит, ревматоидный увеит, анкилозирующий спондиллит • Включен в ЖНВЛС с 2012 года

ИЛЭКСПРЕССИРУЕТ 6 гены: * деления клеток, * специализации их, * апоптоза. МОДУЛИРУЕТ: • обмен железа, • гемопоэз, • метаболизм костной ткани, • обмен липидов. * 4 α-спирали. * Стабилизированы SS связями. КОНТРОЛИРУЕТ: • Воспаление (хроническое), • Острофазовый ответ печени, • Патогенез КВП, • Патогенез ИПС, (вкл. РБ: - деструкцию суставов; - системные проявления).

ИЛ-6 и РА: системные эффекты Печень Острофазовый БОФ ИЛ-6 ответ Изб. синтез гепсидина (блок: - абсорбции железа в к-ке, - высв. из МФ) Акт-я синтеза ВЖК, липолиза. Дислипидемия ( ЛПОНП), ГХС , атеросклероз Анемия Системный остеопороз

БЛОКАДА «МЕСТНЫХ» ЭФФЕКТОВ ИЛ-6 с TOCILIZUMAB T-mab помощью ИЛ-6 Aктивация остеокластов. Костная резорбция. Вовлечение лейкоцитов Клетки синовии Деструкция суставов VEGF Хроническое воспаление Эндотелиальные клетки. VEGF Паннус

Биологическая терапия • Тоцилизумаб (актемра) – человеческие антитела к ИЛ 6 – в/в 812 мг/кг 1 раз в 2 – 4 недели – разрешен с 2 лет • Показания: системный ювенильный артрит • Включен в ЖНВЛС с 2011 года

Денис Х. X-XI- 2006 г.

Терапия тоцилизумабом 810 мг/кг каждые 4 нед. в течение 1 года. • Полное купирование суставного синдрома (отсутствие экссудата, УЗпризнаков синовита), впервые за время болезни полная нормализация функции всех суставов • Стойко нормальные значения лабораторных показателей • Отсутствие рентгенологического прогрессирования • Положительная динамика роста +9 см

В-клетка: одна из ключевых «фигур» развития ЮИА

RITUXIMAB – высокоаффинный лиганд СD 20 *Генно - инженерный продукт * Химерное МАТ : - вариабельный регион мыши - константный Ig. G регион RITUXIMAB человека В-кл

Биологическая терапия • Ритуксимаб (мабтера) – химерные антитела к В-лимфоцитам – в/в 375 мг/м 2 один раз в неделю, курс 4 недели • Показания: системный ювенильный артрит, волчаночный нефрит, системная склеродермия • Включен в ЖНВЛС и ДЛО

Alexey Zh. , 5 years. Diagnosis: Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. High A disease activity

Alexey Zh. , 6 years. Diagnosis: Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. A Remission (after 1 year of rituximab therapy)

Ювенильные артриты у детей Челябинской области • Всего детей и подростков до 18 лет ЮА – 567, ЮАС 32 • Имеют инвалидность – 101 • Всего применялись ГИБП – 50 • Из них – 34 получают в настоящее время • 4 ребенка имеют опыт применения 2 3 х ГИБП

Применение ГИБП у детей с ЮА в Челябинской области Препарат инфликсимаб всего улуч реми отме шен ссия на 18 16 2 5 адалимумаб 10 8 2 1 этанерцепт 8 5 3 1 абатоцепт 6 5 1 1 тоцилизумаб 4 3 1 2 ритуксимаб 4 2 1 1

Алгоритм терапии олигоартрита Симптоматическая Терапия (СТ) Иммуносупрессивная терапия в первые 3 м ± МТ 7, 5 -15 мг/м 2/нед ± Ци. А НПВП В/С ГК Ремиссия + или Ритуксимаб МТ 20 -25 мг/м²/нед, Ци. А+МТ+/-СТ Нет эффекта инфликсимаб адалимумаб этанерцепт, абатацепт Нет эффекта 3 м Ремиссия Нет эффекта 3 м

Алгоритм терапии олигоартрита с увеитом Иммуносупрессивная терапия в первые 3 м Симптоматическая Терапия (СТ) НПВП ± В/С ГК Ремиссия + МТ 7, 5 -15 мг/м 2/нед ± Ци. А или Ритуксимаб МТ 20 -25 мг/м²/нед, Ци. А+МТ+/-СТ Нет эффекта Инфликсимаб Адалимумаб Абатацепт? Нет эффекта 3 м Ремиссия Нет эффекта 3 м

Алгоритм терапии полиартрита Иммуносупрессивная терапия в первые 3 м Симптоматическая Терапия (СТ) НПВП ± В/С ГК Ремиссия Ритуксимаб Абатацепт Инфликсимаб Адалимумаб этанерцепт + МТ 15 -25 мг/м 2/нед Нет эффекта 3 м или ЛФ, МТ 20 -25 мг/м²/нед +ЛФ/-СТ Ремиссия Нет эффекта 3 м

Алгоритм терапии системного варианта ЮРА Иммуносупрессивная терапия в первые 3 мес Симптоматическая Терапия (СТ) НПВП ± В/С, В/В ГК Ритуксимаб Тоцилизумаб + МТ 50 мг/м²/н+Ци. А 4, 5 мг/кг 8 недель ± ПТ МП + Нет эффекта Ремиссия + Нет эффекта МТ 20 -25 мг/м²/н+Ци. А 4, 5 мг/кг

Алгоритм терапии спондилоартрита Иммуносупрессивная терапия в первые 3 м Симптоматическая Терапия (СТ) НПВП ± В/С ГК + ССЗ 30 -40 мг/кг Нет эффекта 3 м Ремиссия ли и Инфликсимаб Адалимумаб МТ 20 -25 мг/м²/нед, +/-СТ Ремиссия Нет эффекта 3 м

Реабилитация • Массаж, ЛФК • Механотерапия • Занятия на тренажерах • Ортопедическая коррекция (ортезы, оперативное лечение, эндопротезирование суставов) • Санаторное лечение

ЛФК • Важнейший компонент лечения ЮА. • Необходимы ежедневные упражнения для увеличения объема движений в суставах, устранения сгибательных контрактур, восстановления мышечной массы. • При поражении тазобедренных суставов — тракционные процедуры на пораженную конечность после предварительной консультации ортопеда, хождение на костылях. • В период развития коксита и асептического некроза тазобедренных суставов передвижение больного без костылей противопоказано. • Лечебную физкультуру проводить в соответствии с индивидуальными возможностями больного.

Ортопедическая коррекция • Статические ортезы типа шин, лонгет, стелек и динамические отрезы в виде легких съемных аппаратов. • Для статических ортезов необходима прерывистость иммобилизации — их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических упражнений, занятий, трудотерапии, туалета.

Ортопедическая коррекция • При выраженном остеопорозе в грудном и поясничном отделах позвоночника — ношение корсета или реклинирующей системы; • при поражении суставов шейного отдела позвоночника — головодержателя (мягкого, жесткого).

Спасибо за внимание !