ЯДЕРНЫЙ ГЕНОМ И МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
Дыхательная цепь митохондрий - 89 субъединиц 13 - кодируются генами мт. ДНК 76 – кодируются генами ядерной ДНК Их экспрессию, сборку белковых комплексов, а затем функции и распад контролируют сотни других ядерных генов только 20% всех вариантов митохондриальной патологии обусловлены мутациями в мт. ДНК
Упрощенная схема ядерно-митохондриальных взаимоотношений
Кроме самих субъединиц дыхательных комплексов, компоненты системы переноса белков через внешнюю и внутреннюю мембраны — белки ТОМ (translocator of outer membrane) и TIM (translocator of inner membrane) — также кодируются в ядре, как и белки, управляющие самим процессом транслокации, и белки-сборщики дыхательных комплексов. Под контролем ядерного генома находится и процесс репликации мт. ДНК. И митохондриальная ДHK-пoлимepaзag (POLG), и белковые факторы, контролирующие баланс свободных нуклеотидов в митохондриях — тимидинкиназа, тимидинфосфорилаза, транслокатор адениннуклеотидов ANT 1, также кодируются ядерными генами
В ядерном геноме локализован и ряд митохондриальных транскрипционных и трансляционных факторов, таких как TFAM (mitochondrial transcription factor A), TFBM 1 и TFBM 2 (mitochondrial transcription factors Bl, B 2) Значительный прогресс в понимании ядерномитохондриальной патологии произошел благодаря изучению обширных семей с аутосомно-рецессивной нейрогастроинтестинальной энцефаломиопатией (myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy, MNGIE), а также с аутосомно-доминантной СРЕО Гены, ассоциированные с болезнью, были картированы с помощью позиционного клонирования
MNGIE (симптомы - ложная желудочно-кишечная непроходимость, развернутая картина нейропатии) вызывается мутациями в ядерном гене тимидинфосфорилазы, из-за которых фермент, вероятно, теряет способность поддерживать необходимый пул нуклеозидов внутри митохондрий Клинический фенотип СРЕО весьма сходен с проявлениями такого же синдрома, вызванного гигантской делецией в мт. ДНК. Провести различие можно, изучив родословную пациента и обнаружив в мт. ДНК множественные делеции.
Гены, влияющие на «митохондриальный фенотип» : 1) Гены, кодирующие структурные компоненты комплексов дыхательной цепи; 2) Гены, кодирующие факторы сборки комплексов; 3) Гены, влияющие на стабильность мт. ДНК; 4) Гены, кодирующие факторы, участвующие в биогенезе митохондрий, включая OXPHOS.
Гены, кодирующие структурные компоненты комплексов дыхательной цепи митохондрий среди расстройств, связанных с нарушением OXPHOS, достаточно часто встречается Эссенциальная недостаточность комплекса I (НАДН-дегидрогеназы), составляя примерно 1/з всех митохондриальных заболеваний первичный генетический дефект может быть как в мт. ДНК, так и в ядерном геноме ядерные гены кодируют еще 36 субъединиц комплекса I
Расположенный на метаболическом перекрестке между OXPHOS и циклом Кребса, ФАД-зависимый фермент сукцинатдегидрогеназа (комплекс II), содержит 4 субъединицы, кодируемые ядерными генами — SDHA, -В, -С и -D. Мутации в SDHA, кодирующем субъединицу А, самую большую в составе комплекса II, отнесены к редким причинам возникновения поздно начинающихся нейродегенеративных расстройств, часто классифицируемых как синдром Лея (Leigh syndrome)
Другой фермент цикла Кребса — фумаратгидратаза (ФГ), связана с образованием множественных фиброзных узлов в матке, кожных лейомиом, а возможно, и нефрокарцином. Мутации в гене, кодирующем этот фермент, обнаруживаются и при эссенциальной недостаточности ФГ, наследуемой как рецессивный признак. При этом у родителей, передавших детям это заболевание, отмечается склонность к возникновению лейомиом.
Недостаточность коэнзима Q 10 Коэнзим Q 10 (Co. QIO или убихинон), липофильный компонент Дыхательной цепи митохондрий, переносит на комплекс III как электроны, получаемые от комплексов I и II, так и те, которые поступают при окислении жирных кислот и разветвленных аминокислот флавиносодержащими дегидрогеназами. Известно также, что Co. QIO, будучи антиоксидантом, стабилизирует мембраны.
Известные синдромы: 1. проявляется как характерная триада симптомов: рекуррентная миоглобинурия, неврологические и психические нарушения (судороги, атаксия, отставание в умственном развитии), рвано-красные волокна либо жировые отложения в мышцах 2. характерны мозжечковая атаксия, пирамидные расстройства и судороги, но не наблюдаются ни миоглобинурия, ни специфические изменения в мышечной ткани. Описан случай обнаружения синдрома Лея, вызванного недостаточностью Co. QIO.
генетический дефект (мутация/и), связанный с нарушением функций Co. QIO, пока не описан, но, тем не менее, диагностика недостаточности этого компонента дыхательной цепи по клиническим и лабораторным признакам очень важна, поскольку это — одно из немногих нарушений OXPHOS, поддающихся терапевтической коррекции с применением лекарственного препарата, содержащего данный фермент.
Гены, кодирующие факторы сборки комплексов К этой группе пока отнесены только гены, кодирующие факторы сборки комплексов III и IV. Комплекс III (коэнзим Q — цитохром с оксидоредуктаза) осуществляет перенос электронов от сукцинатдегидрогеназы и НАДН-дегидрогеназы на цитохром с. В его состав входят 11 субъединиц, и все они, кроме цитохрома b, кодируются ядерными генами.
обнаружены мутации в гене белка-шаперона BCS 1 L, локализованного во внутренней мембране митохондрий и необходимого для сборки комплекса III. Эти мутации были найдены у грудных детей с проксимальной тубулопатией, энцефалопатией и патологией печени. Характерным биохимическим признаком у пациентов была недостаточность комплекса III. Вслед за этим наблюдением нарушение функции того же комплекса было обнаружено при синдроме GRACILE (Growth Retardation, Aminoaciduria, Cholestasis, Iron overload, Lactacidosis, and Early death). И этот синдром вызван мутацией(ями) в BCS 1 L.
только три самых больших субъединицы цитохром с оксидазы кодируются мn. ДНК. Остальные 10 субъединиц фермента имеют ядерные гены. В младенческом возрасте наиболее частым проявлением эссенциальной недостаточности цитохром с оксидазы является синдром Лея. Описаны и другие клинические фенотипы, где важное место занимала тяжелая кардиомиопатия или сочетанные энцефало- и кардиомиопатии. Известны мутации в генах факторов сборки комплекса IV. Это гены SURF 1, SCOl, SC 02, COXIO и СОХ 15.
Гены, влияющие на стабильность мт. ДНК Хеликазоподобный белок Twinkle, сохраняющий структуру мт. ДНК, кодируется хромосомным геном C 10 orf 2. С мутациями в этом гене или еще в двух ядерных генах — POLG 1, кодирующем каталитическую субъединицу полимеразы g, обеспечивающей синтез мт. ДНК, либо SLC 25 A 4, кодирующем ANT 1, связаны большинство случаев аутосомно-доминантной СРЕО. Описаны случаи аутосомно-рецессивной СРЕО. Тогда у родственников одного поколения, имевших симптомы СРЕО, были найдены мутации в обоих аллелях гена POLG 1
Как при MNGIE, так и при аутосомно-доминантной СРЕО в мт. ДНК обнаруживаются множественные делеции, которые и определяют клинический фенотип синдром истощения мт. ДНК (mitochondrial DNA depletion syndrome, MDS), - неоднородная группа расстройств, имеющих общую черту — снижение числа копий мт. ДНК в тканях. Показано, что MDS связан с мутациями в двух генах, участвующих в метаболизме дезоксирибонуклеотидов. Это — ген тимидинкиназы 2 (ТК 2) и ген дезоксигуанозинкиназы.
Как еще одно проявление нарушения стабильности и сохранности мт. ДНК следует рассматривать случаи врожденной микроцефалии, вызванной, как считается, дисфункцией сравнительно недавно открытого митохондриального переносчика дезоксинуклеотидов (deoxynucleotide carrier, DNC). Локус болезни картирован на хромосоме 17 q 25. Предполагается, что тяжелая врожденная микроцефалия является прямым результатом ранней задержки развития мозга из-за глубокого угнетения OXPHOS, вызванного истощением мт. ДНК и повреждением ее структуры.
Гены, кодирующие митохондриальные факторы, косвенно связанные с OXPHOS К белкам, митохондриальные функции которых нарушены в результате генетических дефектов, можно с уверенностью отнести: а) параплегии — митохондриальную металлопротеазу, дисфункцию которой связывают с развитием аутосомнорецессивной (или доминантной) спастической параплегии. Считается, что причиной дисфункции параплегина является мутация в гене SPG 7. Угнетение OXPHOS доказывается присутствием рвано-красных волокон в биоптатах мышечной ткани и отсутствием в мышечных волокнах ферментативной активности комплекса IV — СОХ.
б) митохондриальный белок-экспортер ионов железа — АВС 7, контролирующий формирование железосеросодержащих белков в цитозоле, функциональная недостаточность которого проявляется как Х-сцепленная сидеробластическая анемия и атаксия; в) фратаксин — митохондриальный белок, депонирующий железо. экспансия тринуклеотидных повторяющихся последовательностей в гене FRDA, кодирующем фратаксин, лежит в основе развития атаксии Фридрайха. Свободные ионы железа, в избытке образующиеся при недостаточности фратаксина, способны повреждать серожелезосодержащие белки, включая комплексы I, II и III дыхательной цепи митохондрий, а также аконитазу — фермент цикла Кребса
г) DDP 1 — белок, в числе других переносчиков входящий в сложную систему митохондриальных белковимпортеров. Нарушения его структуры связаны с развитием синдрома Х-сцепленной глухоты и дистонии (синдром Мора-Транебьерга). Молекулярным дефектом в этом случае является аминокислотная замена Цис на Трп в 66 -й позиции DDP 1, из-за чего перестает формироваться гетерогексамерный комплекс с молекулярной массой 70 к. Да, в состав которого входят DDP 1 и TIM 13. д) ОРА-1 — белок из семейства динаминов погруженный во внутреннюю мембрану митохондрий и участвующий в обеспечении подвижности митохондрий, в том числе их способности к слиянию и образованию единой сети, но также стабилизирующий мембрану и поддерживающий морфологию органелл
Мутации в ОРА-1 связаны с развитием аутосомнодоминантной зрительной нейропатии е) АТФазу 7 В — медьтранспортный белок, изоформа которого локализована в митохондриях. Имеются данные о том, что дисфункция этой АТФазы типа Р, вызванная мутацией соответствующего гена, является ключевым звеном в патологическом накоплении меди в печени с последующим формированием очагов отложения металла в ядрах головного мозга и развитием клинического фенотипа, известного как болезнь Вильсона или гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД) с аутосомнорецессивным наследованием. Предполагается, что один из элементов патогенеза ГЛД — нарушение структуры медьсодержащих ферментов, в том числе СОХ.
ж) Таффазины — семейство ацил-Со. А-синтетаз, кодируемые геном G 4. 5, и гомологичные фосфолипидацилтрансферазам. Мутации в этом гене проявляются как Х-сцепленный синдром Барта, включающий митохондриальную миопатию, кардиомиопатию, задержку роста и нейтропению. Считается, что ферменты этого семейства играют ключевую роль в синтезе кардиолипина, из которого, в основном, состоит внутренняя митохондриальная мембрана.
Скачать презентацию ЯДЕРНЫЙ ГЕНОМ И МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ Дыхательная цепь
лекция 4 мит.pptx