Хронический миелолейкоз этиология патогенез клиника современная терапия

Хронический миелолейкоз – этиология, патогенез, клиника, современная терапия к. м. н. Лямкина А. С.

Цель лекции l Рассмотреть вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, подходов в лечении хронического миелолейкоза

План лекции l l l l Определение хронического миелолейкоза Этиология ХМЛ Патогенез ХМЛ Методы диагностики Клиническое течение, фазы ХМЛ Критерии диагностики Лечение ХМЛ

ХМЛ – клональное миелопролиферативное заболевание, затрагивающее полипотентные стволовые клетки-предшественники миелоидных, эритроидных, лимфоидных клеток и мегакариоцитов.

Распространенность ХМЛ Заболеваемость: 1, 0 – 1, 5 на 100 000 человек в год 7 – 15% всех лейкозов взрослых. Мужчины – чаще женщин (55 – 60%) Средний возраст – 40 -50 лет У детей – 1, 5 -3% Европа и Северная Америка – III место после ОЛ и ХЛЛ Япония, Индонезия – II место после ХЛЛ

Главным патогенетическим событием, приводящим к развитию ХМЛ, является соматическая мутация, возникающая в плюрипотентной стволовой клетке. гемопоэтической

Патогенез ХМЛ ДНК – химерный ген bcr/c-abl bcr 22 c-abl 9 5 3 Химерная и РНК bcr/c-abl Химерный белок (Р 210) NH 2 - COOH C-abl – человеческий клеточный протоонкоген bcr - breakpoint cluster region Белок Р 210 – обладает активностью фермента тирозинкиназы. Тирозинкиназы участвуют в регуляции сигнальных путей, ответственных за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз.

BCR-ABL – тирозинкиназа в гемопоэтических предшественниках приводит к нарушению нормального функционирования клетки и её злокачественной трансформации.

Методы диагностики ХМЛ Морфологическое исследование крови и миелограммы. Стандартное цитогенетическое исследование – единственный метод, позволяющий анализировать весь хромосомный набор клетки целиком (выявить не только Ph -хромосому, но и другие хромосомные нарушения). 3. Метод флюоресцентной гибридизации in Situ (FISH) – более чувствителен 1 лейкемическая клетка на 200 -500 клеток. Мониторинг МРБ (не позволяет определить клональную эволюцию). 4. ПЦР – используется как для диагностики заболевания, так и для мониторирования МРБ в процессе терапии. Позволяет в 5% случаев подтвердить диагноз ХМЛ, если при цитогенетическом исследовании Ph+ хромосому выявить не удалось. Чувствительность: 1 клетка на 104 – 106 клеток. 5. Исследование трепанобиоптата имеет вспомогательное 1. 2.

t(9; 22) T(9; 22) FISH with single fusion probe

Исследование кариотипа Филадельфийская хромосома - транслокация t(9; 22) 9 22 Ph+

Методы диагностики: 1. Исследование кариотипа G-band филадельфийская хромосома (Ph+) транслокация t(9; 22) 9 22 2. Метод выявления bcrabl в Ph хромосоме FISH(fluorescence in situ hybridisation) Ph+ ген bcr - синий сигнал ген abl - красный сигнал химерный ген bcr/abl белый сигнал

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ПРИ ХМЛ Общие: Øизбыточное увеличение числа гранулоцитов в периферической крови (> 30 х109/л); Øналичие предшественников гранулоцитов (миелоциты, промиелоциты, в периферической крови; Øбазофильно-эозинофильная ассоциация; Øгиперклеточность костного мозга при оценке трепанобиоптата (L: Э=20 -25: 1) ↓ жира; Øналичие Ph-хромосомы (t (9; 22)) при хромосомном анализе и bсr/аbl гена при молекулярногенетическом исследовании;

ПРИМЕР ГЕМОГРАММЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ Эр – 4, 2*1012/л Нв – 134 г/л ЦП – 0. 91 Тр – 689 *109 /л тромбоцитоз Лц - 157*109 /л гиперлейкоцитоз Бф – 6%, Эф – 7% базофильно-эозинофильная ассоциация бл-1%, п/м-2%, мц-5%, ю-11%, п/я-12%, с/я-48% сдвиг влево лф-6%, мон-2% СОЭ – 24 мм/час лимфопения

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ПРИ ХМЛ Дополнительные: ü исчезновение ЩФ в нейтрофилах крови и костного мозга ü В 12 в сыворотке в 10 -15 раз ü мочевой кислоты → уратные камни, подагра ü ЛДГ

Chronic myeloid leukaemia: peripheral blood film showing cells in all stages of granulocytic development. (Hb, 16. 8 g/bl; WBC, 260 x 109/l; platelets, 140 x 109/l. )

a and b Chronic myeloid leukaemia: (a, b) peripheral blood films showing a myeloblast, promyelocytes, metamyelocytes, and bond segmented neutrophis.

Биопсия костного мозга ХМЛ Норма

Стадии (фазы) ХМЛ 1. Хроническая 12 мес) ранняя (до поздняя Продвинутая (акселерации) 3. Терминальная (острая) 2.

Клиническое течение: фазы ХМЛ Хроническая фаза Средняя продолжительность 5 -6 лет Фаза акселерации Средняя продолжительность 5 -6 мес. Бластный криз Средняя выживаемость 3 -6 мес.

Хроническая фаза v v v v постепенно нарастающий лейкоцитоз с левым сдвигом в лейкоцитарной формуле ( миелоцитов, метамиелоцитов, промиелоцитов) тромбоцитов 1 -3 года бессимптомно – астеновегетативный синдром тяжесть в левом подреберье (спленомегалия) массы тела одышка, тяжесть в эпигастрии после еды приапизм – головные боли, нарушение зрения, заторможенность ( L-оз)

Критерии фазы акселерации: ² ² ² ² ² резистентность к лечению (несмотря на удвоение дозы препарата) наличие «триады» (лейкоцитов > 50 х109/л, тромбоцитов <100 х109/л, Ht < 25%) бластемия от 5 до 15% (бласты + промиелоциты не превышают 30%) базофилия > 15% тромбоцитопения, не обусловленная лечением <100 х109/л цитогенетическая клональная эволюция (множественные структурные аберрации) ретикулиновый или коллагеновый фиброз в костном мозге повышение экспрессии bсr/аbl-гена при количественном молекулярно-генетическом анализе спленомегалия лихорадка, не обусловленная инфекцией, потеря веса, боли в костях.

Критерии фазы бластного криза: ü количество бластов или промиелоцитов в периферической крови составляет > 30% всех лейкоцитов ü имеется морфологически подтвержденная экстрамедуллярная бластная инфильтрация (миелобластома) → поражение периферических и медиастинальных л/у. бластный криз 50% миелобластный 25% лимфобластный 25% недифференцированный

ХМЛ – бластный криз лимфобласты в костном мозге

Blood sample (right) from a patient with CML. Note the greatly increased white cell component (‘buffy coat’) compared with the normal sample.

Cronic myeloid leukaemia: acute inflammation and swelling of the forth finger because of uric acid deposition. (Hb, 8. 6 g/bl; WBC, 540 x 109/l; platelets, 850 x 109/l; serum uric acid, 0. 85 mmol/l. )

Cronic myeloid leukaemia: abdominal contents of autopsy of a 54 -year-old man. The grossly enlarged spleen extends towards the right iliac fossa. The central pale area covered by fibrinous exudate overlays an extensive splenic infarct. The liver is moderately enlarged.

Лечение ХМЛ l Ингибиторы тирозинкиназы: иматиниб (Гливек), нилотиниб (Тасигна), дазатиниб (Спрайсел); l Аллогенная трансплантация стволовых клеток; l Интерферон-альфа; l Химиотерапия (гидроксимочевина, бусульфан).

Лечение ХМЛ ИСТОРИЯ! Миелосан – алкилирующий препарат, действует на ранние гемопоэтические предшественники. Побочное действие: ² фиброз надпочечников пигментация кожи (отложение меланина) ² фиброз костного мозга ² фиброз легочной ткани бусульфановое легкое ² аплазия кроветворения СЕГОДНЯ НЕ ИСПОЛЬЗУЕТСЯ! Гидроксимочевина – гидреа – ингибитор рибонуклеотидазы – фермента, необходимого для синтеза ДНК на более зрелые клетки. Доза определяется с учетом веса больного дети 40 -50 мг/кг в день в 2 приема. взрослые 40 -50 мг/кг в день в 2 -3 раза.

Лечение ХМЛ Цель терапии ХМЛ – получение полного цитогенетического ответа и достижение минимального уровня остаточной болезни (большого молекулярного ответа bcr/abl<0, 1% и полного молекулярного ответа), кот. определяются на основании цитогенетических и молекулярных методов исследования.

Цитогенетический ответ (констатируется при оценке 30 -ти костномозговых метафаз): ü отсутствует 96% -100% Ph+-метафаз ü минимальный 35% - 95% Ph+-метафаз ü частичный (выраженный) эффект 1% - 34 % Ph+-метафаз ü полный эффект - отсутствие Ph+-метафаз Полный или частичный эффект входят в понятие большого цитогенетического ответа (БЦГО). Молекулярно-генетический эффект (оценивается с помощью PCR-анализа пунктата костного мозга). БМО – bcr/abl<0, 1% ПМО - bcr/abl не определяется

Выбор тактики терапии в ранней хронической стадии хронического миелолейкоза Аллогенная трансплантация костного мозга Гливек Интерферонотерапия Надежда на излечение Ранняя летальность

Гливек – ингибитор тирозинкиназы – препарат выбора у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе в качестве терапии 1 -ой линии. Доза 400 -600 мг в сутки в хронической фазе заболевания, 600 -800 мг в сутки в фазе акселерации.

Механизм действия Гливека (иматиниба)

Диагноз Ph+ ХМЛ Гливек* Оптимальный ответ на лечение Продолжать лечение Потеря ответа Субоптимальный ответ Повышение дозы иматиниба Недостаточный ответ на Гливек Ингибиторы тирозинкиназы II поколения: нилотиниб, дазатиниб и др. ; решение о ТКМ или экспериментальная терапия Выбор терапии хронического миелолейкоза в ранней хронической стадии. * Исключением являются больные моложе 30 лет, имеющие HLA-совместимого донора.

ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ II ЛИНИИ • НИЛОТИНИБ – Тасигна® – 800 мг в сутки • ДАЗАТИНИБ – Спрайсел ® – 100 или 140 мг в сутки

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!