ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Доцент кафедры

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Доцент кафедры факультетской терапии, к. м. н. , Павлова Вера Юрьевна

Основы подготовки к занятиям • Материалы предыдущих курсов; • Лекционный материал; • Учебная литература; • Дополнительная литература;

Общие принципы схемы кроветворения Т-лимфоцит В-лимфоцит нейтрофилы базофилы клетки миелоидного ряда эозинофилы ГКС мультипотентная стволовая клетка моноцит макрофаг мегакариоцит

Хронический миелоидный лейкоз — это злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток-предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которой являются дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы). Характерно наличие цитогенетической особенности – филадельфийской хромосомы.

Этиология и патогенез. • Ионизирующая радиация. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Заболевание развивается обычно в возрасте 30 -50 лет, в детском и юношеском возрасте хронический миелоидный лейкоз встречается редко (среди всех больных хроническим миелолейкозом лица в возрасте от 5 до 20 лет составляют лишь 10%).

Классификация ХМЛ • Типичный (с наличием филадельфийской хромосомы): - начальная фаза – хроническая стабильная фаза - фаза миелопролиферативной аксилерации - бластный криз (переход в острый лейкоз) - Атипичный (без филадельфийской хромосомы

Начальная фаза Специфических проявлений нет. -частые «простудные» заболевания; -слабость -неинтенсивные боли в левом подреберье -потливость (особенно по ночам); - увеличение селезёнки (только по УЗИ)

Общий анализ крови в начальной фазе ХМЛ • общее количество лейкоцитов повышается до 15 -20 х 109/л (иногда до 12 -15 х 109/л); • сдвиг лейкоцитарной формулы влево различной степени выраженности с появлением молодых форм гранулоцитов: промиелоцитов, миелоцитов; • некоторое увеличение содержания базофилов (до 3 - 4%); • одновременное увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация, не резко выраженная); • количество эритроцитов и гемоглобина чаще нормальное или незначительно снижено.

Механизм развития анемии при гемобластозах Костный мозг - начальный период Лейкоз

Показатели лейкоцитарной формулы Хронический миелолейкоз Лейкоциты юные эоз баз п/я с/я л/ф мон (4 - 9*109/л) ( 0% ) (1 -5) (0 -1) (1 -6) (47 -72) (19 -37) (2 -8) промие 88, 2 3 11 8 10 53 9 2 миелоц 4

В миелограмме: выявляется увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда со сдвигом влево. Количество бластов в миелограмме незначительно увеличено или остается на верхней границе нормы. В норме бласты в костном мозге 0 -2, 8%

Хронически стабильная фаза • Интоксикация; • повышение температуры тела • Боли в левом подреберье • Спленомегалия (инфаркты селезенки); • Гепатомегалия; • Различные кожные проявления: пузырьковые и буллезные высыпания, пустулы, папулы, узелки, петехии и гематомы

• Поражение ССС: тахикардия при физической нагрузке, приглушение сердечных тонов, негромкий систолический шум на верхушке сердца; • Легкие; • Инфильтрация всех органов и тканей- развитие полиорганной недостаточности различной степени тяжести.

Боли в костях (артралгия);

Правило пальпации селезенки

Общий анализ крови при хронической стабильной фазе ХМЛ • лейкоцитоз: до 50 -300 х 109/л; • сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых форм: гранулоцитов, промиелоцитов, миелобластов, • количество бластов невелико (как правило, единичные бласты, иногда около 1 -2%). • Характерным признаком является наличие всех переходных форм гранулоцитарного ряда — от самых молодых до зрелых, • нет феномена «провала» в отличие от острого лейкоза.

• увеличение количества эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация); обычно количество базофилов увеличено до 10 -15%; • увеличение тромбоцитов до 600 -1000 х 109/л и даже более. Несмотря на повышенное или нормальное количество тромбоцитов, агрегационная функция их нарушена; • снижено абсолютное количество лимфоцитов; • анемия нормохромная, степень ее невелика, как правило, гемоглобин не ниже 100 г/л, в мазке крови могут встречаться единичные эритрокариоциты.

В миелограмме • костный мозг гиперклеточный — содержание миелокариоцитов и мегакариоцитов увеличено, • количество бластов и промиелоцитов обычно не превышает 10% от числа всех клеток, • характерно повышение содержания базофилов и эозинофилов. • эритропоэз обычно снижен, содержание эритрокариоцитов в костном мозге уменьшено.

Биохимический анализ крови • Повышение мочевой кислоты (распад гранулоцитов); гиперурикемия (МКБ) • Повышение ЛДГ, калия, кальция; • Гипогликемия • Снижение холестерина УЗИ ОБП: -увеличение печени и селезенки - Инфильтрация почек

Продолжительность этой фазы от 2 до 10 лет. Благоприятный прогноз: -молодой возраст, -небольшая селезенка, -количество тромбоцитов ниже 600 х 109/л, -невысокий процент бластов. При наличии таких признаков продолжительность жизни составляет 8 и более лет. Количество таких больных при хроническом миелоидном лейкозе достигает 13%.

Фаза миелопролиферативной акселерации • моноклоновый характер процесса, имевший место в хронической стабильной фазе, сменяется поликлоновым. • Резкое нарастание всех жалоб и проявлений.

Характерные жалобы: • выраженная общая слабость • потливость, • постоянное повышение температуры тела; • боли в костях постоянного ноющего характера; • интенсивные боли в области левого подреберья, с частыми эпизодами инфаркта селезенки; • многочисленные геморрагии; • кожные лейкемиды; • экстрамедуллярный (внекостномозговой) опухолевый рост, с развитием полиорганной недостаточности, • частые воспалительные процессы (в первую очередь страдает клеточный иммунитет).

Общий анализ крови в фазу миелопролиферативной акселерации • тяжелая анемия, пойкилоцитоз ( различные формы клеток), анизоцитоз (различный размер клеток), анизохромия (различная степень насыщением гемоглобином), • резко увеличено количество лейкоцитов; • в лейкоцитарной формуле характерно появление большого количества молодых клеток гранулоцитарного ряда (промиелоцитов, миелоцитов);

Продолжение • увеличивается количество бластов (до 15% и более); • характерно повышенное содержание базофилов (до 20% и более) и эозинофилов. • очень часто наблюдается тромбоцитопения, могут появляться мегатромбоциты, фрагменты ядер мегакариоцитов.

В миелограмме • увеличение содержания промиелоцитов и бластных клеток (количество бластов повышается до 10% и более); • возрастание количества эозинофилов и базофилов; • снижение количества мегакариоцитов; • еще большая редукция красного кроветворного ростка (по сравнению с хронической стабильной фазой).

Бластный криз (терминальная стадия ХМЛ) Трансформация хронического лейкоза в острый вариант. Клинические проявления и синдромы идентичные клиники острого лейкоза. Прогноз крайне неблагоприятный.

Общий анализ крови при бластном кризе • выраженная анемия, обычно нормохромная нормоцитарная с резким уменьшением или полным исчезновением ретикулоцитов; • лейкоцитоз (возможна и лейкопения); • нейтропения; • значительное увеличение количества бластов (содержание бластов достигает 30% и более); • феномен «провала» в лейкоцитарной формуле, как при остром лейкозе; • тромбоцитопения; • увеличение количества базофилов (не у всех больных), причем базофилы могут быть представлены преимущественно зрелыми или, наоборот, молодыми формами.

Показатели лейкоцитарной формулы Острый лейкоз Лейкоциты юные эоз баз п/я с/я л/ф мон (4 - 9*109/л) ( 0% ) (1 -5) (0 -1) (1 -6) (47 -72) (19 -37) (2 -8) 50, 5 бласты - - - 57 - 43% или Хронический миелолейкоз Лейкоциты юные эоз баз п/я с/я л/ф мон (4 - 9*109/л) ( 0% ) (1 -5) (0 -1) (1 -6) (47 -72) (19 -37) (2 -8) 23, 2 3 11 8 10 53 9 2 миелоц 4

В миелограмме: • увеличенное количество бластов (30% и более) и промиелоцитов; в бластах могут быть увеличенные и уродливые ядра, увеличивается диаметр бластов; • уменьшение количества зрелых гранулоцитов; • значительное сокращение мегакариоцитарного и эритрокариоцитарного ростков.

Критерии бластного криза • 20% и более бластных клеток в костном мозге или периферической крови; • экстрамедуллярные очаги с бластными клетками.

Диагностические критерии хронического миелолейкоза • нейтрофильный лейкоцитоз; • сдвиг лейкоцитарной формулы влево; • наличие всех переходных форм граунлоцитарного ряда (от самых молодых бластных клеток до зрелых); • увеличение количества эозинофилов и базофилов; • повышение количества тромбоцитов; • спленомегалия; • наличие в кроветворной ткани костного мозга и в периферической крови филадельфийской хромосомы; • характерные изменения в миелограмме.

Плохой прогноз при ХМЛ • сленомегалия (выступает больше чем на 15 см из под реберной дуги); • гепатомегалия (печень больше, чем на 6 см ниже реберной дуги); • тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 150*109/л); • тромбоцитоз (количество тромбоцитов более 500*109/л); • лейкоцитоз (количество лейкоцитов более 100*109/л); • количество бластов в крови более 1% или количество бластов или промиелоцитов в крови более 20%.

Пример формулировки диагноза Хронический миелолекоз (ХМЛ), стабильная фаза. Метапластическая анемия легкой степени тяжести. Метапластическая нефропатия. ХПН IIA. ХБП III. Осложнения: Инфаркт селезенки от 28. 01. 2011 г.

Физиологический лейкоцитоз • пищевой, особенно после приема белковой пищи, но обычно уровень лейкоцитов не выходит за пределы нормальных показателей; • миогенный – наблюдается после тяжелой и даже непродолжительной мышечной нагрузки, особенно рывковой; • эмоциональный и при болевом раздражении; • овуляторный; • во время судорожных припадков; • во время беременности.

Лечение I. Нетрансплантационные методы терапии: 1) химиотерапия: -цитостатическая терапия; - лечение α-интерфероном; - Гливек; 2)лучевая терапия; 3)лейкоцитоферез; 4)спленэктомия; 5)симптоматическая терапия (гепато- и гастропротекция, антигистамииные); II. Трансплантация костного мозга.

Цитостатическая терапия: • Глюкокортикоиды: тормозят процессы пролиферации, особенно в лимфоидных клетках, оказывают дезинтоксикационное, гемостатическое действие (преднизалон, дексаметазон); • Антиметаболиты: вступают в конкурентное отношения с предшественниками нуклеиновых кислот, что приводит к нарушению синтеза и жизнидеятельности лейкозных клеток (6 -меркаптопурин, метотрексат, цитозар); • Растительные алкалоиды: избирательно блокируют митоз в стадии метофазы, задерживает рост злокачественных лейкозных клеток (винкристин, винбластин); Алкилирующие соединения: нарушают синтез ДНИ и РНК лейкозных клеток (циклофосфан, Метил-ГАГ, спиробромин); • Противоопухолевые антибиотики: ингибируют рост лейкозных клеток, подавляя синтез ДНК и РНК (рубимицин, адриамицин – максимальная доза в течение всей жизни – 650 мг/м 2);

Таблица расчета поверхности тела

Цитостатическая терапия • Гидрооксимочевина (Гидреа) – 1 -2 капс/сутки (расчет на вес пациента и уровень лейкоцитов); Гидреа имеет высокую эффективность при сочетании с α – интерфероном или цитозаром. При отсутствии эффекта – назначается МИЕЛОСАН.

• α-интерферон (Интрон А, Роферон, Реаферон) – 5 млн МЕ/м 2 (средняя доза 5 – 8 млн МЕ/сут в/м) – ежедневно; • α-интерферон+ малые дозы цитозара (10 мг/м 2); • Гливек – ингибитор тирозинкиназы (400 - 800 мг/сут) –разрушает только клетки содержащие Ph – хромосому.

Схемы полихимиотерапии при ХМЛ • АВАМП: (10 -ти дневная) Цитозар 30 мг/м 2 в/м в 1 -й и 8 -й день. Метотрексат – 12 мг/м 2 в/м в 2 -й, 5 -й и 9 -й день. Винкристин – 1, 5 мг/м 2 в/в в 3 -й и 10 -й день. 6 -меркаптопурин - 60 мг/м 2 в/в -ежедневно. Прендизолон – 50 -60 мг per os ежедневно. • « 7+3» (7 -ми дневная схема) Рубомицин - 60 мг/м 2 в/в в течение первых 3 -х дней. Цитозар - 100 мг/м 2 в/в 2 раза в день в течение 7 дней.

Критерии ответа на терапию Гематологическая Уровень Спленомегалия Тромбоциты ремиссия лейкоцитов Полная <9*10 9/л; Отсутствует <350*10 9/л; формула нормальная Частичная ≤ 20*10 9/л; Персистирование <450*10 9/л; единичные миелоциты Отсутствие ответа 20*10 9/л; Спленомегалия ≥ 450*10 9/л; миелоцитарный сдвиг Цитогенетический % Ph+ - клеток в костном мозге ответ Полный 0 Частичный < 35 Минимальный 35 -90 Отсутствие > 90

Тактика ведения пациентов Ø Очередной курс ПХТ должен проводится через каждые 28 дней – до достижения ремиссии (нормализация состояния костного мозга); Ø При условии относительной нормализации ОАК: - лейкоциты более 2, 5*109/л; - гемоглобин более 100 г/л; - тромбоциты более 100*109/л;

Лучевая терапия Основными показаниями являются: • экстрамедуллярные опухолевые образования, угрожающие жизни больного (миндалины, закрывающие просвет гортани, и др. ); • резко выраженная спленомегалия и периспленит. Применяется гамма-терапия или телегамматерапия на область селезенки в дозе приблизительно 1 Гр. Количество сеансов определяется степенью уменьшения размеров селезенки и динамикой показателей общего анализа крови (лейкоцитов, тромбоцитов).

Лейкоцитаферез • Применяется в развернутой стадии. • Основным показанием к проведению является резистентность к цитостатической терапии. • Срочными показаниями являются клинические признаки стаза в сосудах головного мозга (головные боли, чувство тяжести в голове, снижение слуха, ощущение "приливов"), обусловленные гиперлейкоцитозом и гипертромбоцитозом. • Интермиттирующий (4 -5 раз в месяц) или интенсивный (4 -5 раз в неделю) • Лейкоцитаферез уменьшает лейкоцитоз на 75%, тромбоцитоз — на 35%.

Спленэктомия Ø срочные показания — разрыв и угрожающий разрыв селезенки; Ø относительные показания : § тяжелый абдоминальный дискомфорт, связанный с большими размерами селезенки, повторные перисплениты с резко выраженным болевым синдромом; § "блуждающая селезенка" с опасностью перекрута ножки, § глубокая тромбоцитопения, обусловленная гиперспленизмом; § гемолитические кризы, значительно выраженные

Состояния протекающие с спленомегалией 1. Болезни печени-острые и хронические вирусные гепатиты, циррозы; 2. Заболевания системы крови: 2. 1. Гемолитические анемии —приобретенные, аутоиммунные. 2. 2. Гемобластозы — ОЛ, миелопролиферативные заболевания (ХМЛ, ИМФ, ИП), лимфопролиферативные заболевания (ХЛЛ, лимфогранулематоз). 3. Инфекции и инвазии: 3. 1. Вирусные — инфекционный мононуклеоз, СПИД. 3. 2. Бактериальные — сепсис, бактериальный эндокардит, туберкулез, тиф, сифилис, бруцеллез. З. З. Паразитозы — малярия, лейшманиоз, шистозоматоз.

Состояния протекающие с спленомегалией (продолжение) 4. Системные заболевания соединительной ткани — Ре. А (синдром Фелти), СКВ, 5. Нарушение кровообращения в системе портальной вены — тромбозы печеночной, селезеночной, портальной вен, хроническая сердечная недостаточность. 6. Редкие причины: 6. 1. Метастазы злокачественных новообразований в селезенке. 6. 2. Болезни накопления. б. З. Саркоидоз, амилоидоз. 6. 4. Объемные поражения — кисты, гемангиомы, абсцесс селезенки. 7. Идиопатическая спленомегалия.

Дифференциальная диагностика лейкозов острый лейкоз ХМЛ ХЛЛ Возраст Любой Старше 50 лет Клиника Интоксикация Спленомегалия Увеличение Анемия лимфатических Гиперпластический узлов (сверху вниз) Течение быстрое различное длительное, относительно благоприятное Показатели общего анализа крови анемия тяжелая разной степени тромбоциты снижены повышены снижены лейкоциты повышены преобладают бласты базофилы лимфоциты эозинофилы Лейкемоидный Есть Нет провал

Всякое настоящее образование добывается только путем самообразования. Рубакин Н. А. (1862 - 1946 гг. ) библиограф и писатель

Образование - клад, труд - ключ к нему. ПЬЕР БУАСТ (1765 - 1824 гг. ) лексикограф, автор

Можно привести лошадь к водопою, но нельзя заставить её пить. английская пословица

Образование должно быть: истинным ясным полным прочным ЯН АМОС КОМЕНСКИЙ (1592 - 1670 гг. ) мыслитель-гуманист, педагог, писатель