Хронический гепатит В история изучения эпидемиология клинико-серологические варианты

Хронический гепатит В: история изучения, эпидемиология, клинико-серологические варианты, течение и прогноз

История изучения

“… цирроз печени развивался без употребления алкоголя, а только на почве инфекции. ” С. П. Боткин

“В последние годы выявляется тенденция отождествлять с эпидемическим гепатитом и поствакцинационную желтуху» Е. М. Тареев, 1940

Строение вируса гепатита В

Строение вируса гепатита В HBc. Ag HBe. Ag HBs. Ag ДНК полимераза 8 генотипов HBV (A-H) ~41 nm (наименьший из ДНК-вирусов) Adapted from Ganem D et al. N Engl J Med 2004; 350: 1118– 1129 Adapted from Liang TJ et al. N Engl J Med 2002; 347: 208– 210 Fung SK et al. Hepatology 2004; 40: 790– 792

Генотипы ВГВ B S-X 97850 -B G S-D 00331 -B S-M 54923 -B S-AB 010289 -B S-AB 033554 -B F AB-064310 -G-470 S-AF 160501 -G AF 405706 -G-470 S-U 91831 -F S-U 91808 -F S-U 91818 -F AY 090455 -F-470 S-X 51970 -A-ref S-AB 014370 -A S-AF 090840 -A AY 090460 -H-470 AY 090454 -H-470 AY 090457 -H-470 A S-S 50225 -A H C S-AB 014360 -C S-X 52939 -C S-X 75657 -E E S-M 12906 -C S-L 24071 -E S-D 12980 -C S-D 50519 -C S-L 29017 -E S-X 75664 -E S-X 97848 -D S-X 02496 -D S-AB 033558 -D S-X 65259 -D 0. 01 S-Z 35716 -D D

Распространенность различных генотипов HBV в мире F D A, B, C, D C C D D E D Bj Ba F F A A, B, C, D • Картина постоянно меняется вследствие миграции населения Fung SK, Lok AS. Hepatology 2004; 40: 790– 792.

Генотипы HBV в России 24% 76% 50% 94% 47% 16% 84% Генотип 44% 56% A D C Чуланов В П. , 2008

Эпидемиология

Распространенность инфекции вируса гепатита В 2 миллиарда имели контакт с HBV Население земли 6 миллиардов 25– 40% (75– 160 млн) возможно развитие цирроза и рака печени 400 миллионов хронически инфицированных WHO Fact Sheet 24, available at www. who. int Accessed July 26 2005 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38: S 90–S 103 Lee WM N Engl J Med 1997; 337: 1733– 1745 Lok AS N Engl J Med 2002; 346: 1682– 1683

Распространенность HBV инфекции Перенесенная/текущая HBV инфекция Хронически инфицированные Смертность Среди всех причин смерти ~2 миллиарда 350– 400 миллионов 0. 5– 1. 2 миллионов/год 10 место Lavanchy D J Viral Hepat 2004; 11: 97– 107

Эпидемиология HBV инфекции ~ 930, 000 Европа ~ 400, 000 Южная Америка ~ 2 миллиона Азия HBs. Ag > 8% - Высокий 2 -8% - Средний < 2% - Низкий ~ 350, 000 Африка Иммиграция населения в Северную Америку 1996 – 2002 гг Centers for Disease Control. Hepatitis B fact sheet. Available at: http: //www. cdc. gov/hepatitis. Accessed January 31, 2006. Mahoney FJ. Clin Microbiol Rev. 1999; 12: 351 -366. Hepatitis B Foundation. Hepatitis B statistics. Available at: http: //www. hepb. org/hepb/statistics. org. Accessed January 31, 2006.

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ Возраст заражения HBV Регионы Высокий 10 -15% АЗИЯ АФРИКА Низкий < 2% СЕВЕРНАЯ АМЕРИКА ЗАПАДНАЯ ЕВРОПА Ранний Средний Путь заражения Частота хронизации Риск ГЦК Перинатальный Горизонтальный Высокая Высокий Инъекционный Половой Низкая Низкий РИСК ХРОНИЗАЦИИ ЗАВИСИТ ОТ ВОЗРАСТА ИСХОД Новорожденные, % Дети, % Взрослые, % 90 20 <5 Хронизация Available at: http: //www. who. int/mediacentre/factsheets/fs 204/en/. Accessed February 6, 2006. Выздоровление Designed by Jules Dienstag, MD 10 80 > 95

Распространенность хронической HBV-инфекции ³ 8% – Высокая 2– 8% – Умеренная <2% – Низкая World Health Organisation. Geographical Prevalence of HBs. Ag. Data 1996 (unpublished) http: //www. who. int/vaccines-surveilllance/graphics/htmls/hepbprev. htm http: //www. who/cds/csr/lyo/2002. 2

Концентрация вируса гепатита В в различных секретах организма ВЫСОКАЯ кровь сыворотка раневое отделяемое Умеренная сперма вагинальная жидкость слюна Низкая моча кал пот слезы грудное молоко

Основные группы риска инфицирования HBV Реципиенты донорской крови Лица с беспорядочными половыми связями Медицинский персонал Новорожденные от вирус-инфицированных матерей Инъекционные наркоманы Заключенные и обитатели детских домов и домов для престарелых

Факторы риска инфицирования Абдурахманов Д. Т. , 2003

Факторы риска инфицирования США, 1991 – 2001 гг

Диагностика

Острый гепатит В МЕ/л и млн копий/мл АЛТ и ДНКHBV HBs. Ag HBe. Ag АЛТ Симптомы ДНК HBV Normal Время после инфицирования, мес

Хронический гепатит В HBs. Ag АЛТ и ДНКHBV МЕ/л и млн копий/мл HBe. Ag АЛТ ДНК HBV Время после инфицирования, мес

СТАДИИ ФИБРОЗА Стадия 1 Стадия 0 Нет фиброза Стадия 2 Портальный фиброз Стадия 3 Многочисленные септы Единичные септы Стадия 4 ЦИРРОЗ

Патогенез

«Иммунный ответ хозяина на антигены вируса ответственен за элиминацию вируса и патогенез заболевания при вирусном гепатите В» FV Chisari: T-Lymphocytes in the liver: Immunobiology, pathology, and host defense. Edited by Crispe NI, © 1999 Wiley-Liss, Inc.

Патогенез HBV инфекции Регенерация гепатоцитов неинфицированные гепатоциты Ре-инфекция ИММУННЫЙ ОТВЕТ Вирусинфицированные гепатоциты РЕПЛИКАЦИЯ ВИРУСА Воспаление и некроз Хронический гепатит Averett et al. Viral Hepatitis Reviews 1995; 1: 129– 142 Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 87– 106

Прогноз вирусной инфекции Репликация вируса Персистенция вируса • • • Иммунный ответ хозяина Контроль над вирусом Большая вирусная нагрузка при заражении Высокая скорость репликации вируса Тропизм вируса к антиген-презентирующим клеткам Устойчивость вируса к иммунному ответу Иммунодефицитные состояния Высокий уровень виремии Истощение CD 8 + ЦТЛ Персистирующая вирусная инфекция

Течение и прогноз

Спонтанная элиминация вируса 65% HBV инфекция 100% Выздоровление 99% 30% Острый гепатит В Фульминантная печеночная недостаточность <1% 5% Хроническая HBV инфекция 70% «Неактивное» носительство HBs. Ag 30% Хронический гепатит Цирроз печени 15% 5% ГЦК

Одной из основных проблем в патологии печени остается цирроз и весь комплекс его развития: острый гепатит хронический гепатит цирроз рак печени Е. М. Тареев

медленная > 30 лет Женский пол, молодой возраст Острый 1 -5% Хронический гепатит быстрая Скорость прогрессирования Течение хронического гепатита В Цирроз 20 -25% ГЦК 1 -4% в год < 20 лет Алкоголь, стеатоз печени, перегрузка железом, коинфекция, иммуносупрессия, наркомания

Стадии хронической HBV-инфекции Иммунной Иммунного клиренса толерантности Иммунного контроля Минимальный гепатит Неактивный цирроз Реактивации HBe. Ag Anti-HBe ДНК HBV АЛТ Биопсия Печени Хронический гепатит Цирроз HBe. Ag+ − 75% HBe. Ag- − 25% Гепатит Цирроз ГЦК HBe. Ag+ − 15% HBe. Ag- − 85%

КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА «неактивного носительства HBs. Ag» • Стойко нормальный уровень АЛТ/АСТ • Уровень HBVDNA<2000 МЕ/мл • Отсутствие HBe. Ag и наличие anti-HBe в сыворотке крови • Индекс гистологической активности < 4 баллов по Knodell

Характеристика основных вариантов хронического гепатита В HBe. Ag+ HBe. Ag «дикий» Pre/core-мутант Тип вируса Преобладающий генотип Географическое распределение А D Сев. Америка, Западная Европа Южная Европа, Азия, Россия Развитие цирроза 2, 6 - 6%/год 1, 3 - 4, 6%/год Ответ на ПВТ 25 - 40% 15 - 25%

Хронический гепатит В IX-2008 – II-2009 HBs. Ag+, anti-HCV-, anti-D- HBVDNA> 104 копий/мл; АЛТ>N; A/F>1 балла 55 больных хроническим гепатитом В HBe. Ag+ 16 (29%) 31, 1± 10, 3 лет 5, 1 x 108 копий/мл HBe. Ag 39 (71%) p=0, 003 44, 1± 14, 3 лет p=0, 0003 9, 4 x 107 копий/мл Абдурахманов Д. Т. и соавт. , 2010

HBe. Ag-позитивный гепатит В: риск развития цирроза печени Chu C. M. et al. , 2004

HBe. Ag и риск развития ГЦК Yang H. I. et al. , 2002

Выживаемость при хронической HBVинфекции Fattovich G. et al. , 2008

Уровень виремии и риск развития цирроза n=3, 582 Частота развития цирроза (%) 40 36. 2% Начальный уровень ДНК HBV (копий/мл) ≥ 106 (n=602) 105–<106 (n=333) 30 104–<105 (n=628) 23. 5% 300–<104 (n=1, 150) 20 <300 (n=869) p<0. 001 9. 8% 5. 9% 4. 5% 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Годы наблюдения Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006; 130; 678 -86.

Уровень виремии и риск ГЦК Chen C. J. et al. , 2006

Уровень виремии и риск рецидива HBV после трансплантации Rizzetto M. et al. , 2005

ПОЧКИ • Мембранозный нефрит • Мезангиокапиллярный нефрит • Тубулоинтерстициальный нефрит КОЖА • Кожная пурпура • Поздняя кожная порфирия • Плоский лишай НЕРВНАЯ СИСТЕМА • Полиневрит • Синдром Гийена-Барре РЕВМАТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ • Артрит/Артралгии • Узелковый полиартериит • Синдром Шегрена HBV ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ • Гепатоцеллюлярная карцинома • В-клеточная лимфома? ГЛАЗА • Кератоконьюктивит • Роговичная язва Мурена ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА • Тиреоидит СИСТЕМА КРОВИ • Апластическая анемия • Гемолитическая анемия • Иммунная тромбоцитопения

Современная стратегия лечения хронического гепатита В

ПОКАЗАНИЯ К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В УРОВЕНЬ АЛТ УРОВЕНЬ ДНК HBV В КРОВИ ИНДЕКС ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ и ФИБРОЗА

Хроническая HBe. Ag-позитивная HBVинфекция: показания к лечению АЛТ в норме* Наблюдение (АЛТ, HBe. Ag, ДНК HBV 1 раз в 6 мес) У лиц старше 40 лет АЛТ < 2 N Биопсия печени Активность и/или фиброз >1 балла (METAVIR) АЛТ ≥ 2 N Наблюдение (в течение 3 - 6 мес) ЛЕЧЕНИЕ *У мужчин<30 Ед/л, у жен <19 Ед/л AASLD, 2007; EASL, 2009

Хроническая HBe. Ag-негативная HBVинфекция: показания к лечению АЛТ в норме* Уровень ДНК HBV < 2000 МЕ/мл АЛТ < 2 N Уровень ДНК HBV > 2000 МЕ/мл АЛТ ≥ 2 N Уровень ДНК HBV > 2000 МЕ/мл Биопсия печени Наблюдение (АЛТ, ДНК HBV 1 раз в 6 мес, УЗИ печени 1 раз в год) ЛЕЧЕНИЕ Активность и/или фиброз >1 балла (METAVIR) ЛЕЧЕНИЕ *У мужчин<30 Ед/л, у жен <19 Ед/л AASLD, 2007; EASL, 2009

Стратегия лечения хронического гепатита В Иммуностимуляторы ИФН/ПЕГ-ИФН ИММУННАЯ СИСТЕМА РЕПЛИКАЦИЯ ВИРУСА CD 8 CD 4 HBV Аналоги нуклеоз(т)идов ЛАМИВУДИН, АДЕФОВИР, ЭНТЕКАВИР, ТЕЛБИВУДИН, ТЕНОФОВИР

Современная стратегия лечения хронического гепатита В ПЭГ-ИФН q. Определенная длительность лечения q Более высокая частота клиренса и сероконверсии HBs. Ag q Отсутствие резистентности Аналоги нуклеоз(т)идов q Хорошая переносимость лечения q Пероральный прием q Выраженный противовирусный эффект

Хронический HBe. Agпозитивный гепатит В

Хронический HBe. Ag-позитивный гепатит В: критерии эффективности лечения • Сероконверсия HBe. Ag (исчезновение HBe. Ag и появление anti-HBe) • Подавление виремии (<2000 МЕ/мл, лучше - <50 МЕ/мл) • Нормализация активности АЛТ/АСТ • Улучшение гистологической картины • Клиренс или сероконверсия HBs. Ag

Частота сероконверсии HBe. Ag в результате противовирусной терапии Hadziyannis S. J. et al. , 2006; Gish R. G. et al. , 2007; Lai C. L. et al. , 2007; Heathcote E. J. et al. , 2008; Chung Y. H. et al. , 2006

Устойчивость сероконверсии HBe. Ag Препараты ПЭГ-ИФН Ламивудин Адефовир Стойкий ответ* 82% 70 – 80% 91% Энтекавир Телбивудин Тенофовир 69 – 82% 80% ? *сохранение сероконверсии HBe. Ag через 6 – 12 мес после окончания лечения Dienstag J. , 2008

Длительность лечения при HBe. Ag -позитивном гепатите В • ПЭГ-ИФН-альфа: 48 недель • Нуклеозидные аналоги: до наступления сероконверсии HBe. Ag и еще в течение 6 -12 мес ( «консолидирующая терапия» )

Хронический HBe. Agнегативный гепатит В

Хронический HBe. Ag-негативный гепатит В: критерии эффективности лечения • Подавление виремии (<2000 МЕ/мл, лучше - <50 МЕ/мл) • Нормализация активности АЛТ/АСТ • Улучшение гистологической картины • Клиренс или сероконверсия HBs. Ag

Гистологические изменения у лиц с ХГ-В, леченных ИФН ВОСПАЛЕНИЕ (p<0. 001) 100 90% Клиренс HBs. Ag (n=20) Сохранение HBs. Ag (n=42) 80 60 60% 40 30% 20 0 10% 0% Улучшение Стабилизация Ухудшение Korevaar et al. , AASLD, 2007

Гистологические изменения у лиц с ХГ-В, леченных ИФН 100 Фиброз (p<0. 01) Клиренс HBs. Ag (n=20) Сохранение HBs. Ag (n=42) 80 70% 60 40 30% 20 0 Улучшение 40% 20% Стабилизация 30% 10% Ухудшение Korevaar et al. , AASLD, 2007

Частота клиренса ДНК HBV при лечении хронического HBe. Ag-негативного гепатита В 90% 88% 91% 93% 91% 82% 72% 64% 67% 34% 1 2 Телбивудин 1 3 Энтекавир 1 2 Тенофовир 1 4 Ламивудин Длительность лечения, лет 1 5 Адефовир

Длительность лечения HBe. Agнегативного гепатита В ПЭГ-ИФН в течение 48 нед* • через 5 лет после прекращения лечения авиремия и нормализация АЛТ сохраняются у 20 -25% пациентов; • эффективность определяется генотипом вируса (наибольшая – при генотипах В и С, наименьшая – при генотипе D); • прогностические критерии эффективности в ходе лечения: снижение уровня виремии (<20000 МЕ/мл) или концентрации HBs. Ag (<1500 МЕ/мл) на 12 нед лечения

Длительность лечения HBe. Agнегативного гепатита В Аналоги нуклеоз(т)идов: длительность лечения не определена • в течение длительного времени (не менее 2 -3 лет после наступления авиремии) тенофовир не зарегистрирован в РФ; телбивудин особенно эффективен у больных с исходным уровнем виремии < 107 копий/мл и авиремией (< 400 копий/мл) на 24 неделе лечения; при лечении ламивудином высокий риск резистентности (почти 60 -70% при 5 -летнем лечении);

Резистентность к противовирусной терапии ХГ-В ПРЕПАРАТЫ ЧАСТОТА РЕЗИСТЕНТНОСТИ ПЭГ-ИНТЕРФЕРОН нет ЛАМИВУДИН ~ 70% - 5 лет АДЕФОВИР 29% - 5 лет ТЕЛБИВУДИН 8% - 22% - 2 года ЭНТЕКАВИР 1, 2% - 5 лет (у не леченных) 50% - 5 лет (у ЛАМ-Р) 0% - 2 года ТЕНОФОВИР