ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ
Функции печени Белковый обмен n синтез белков крови: альбуминов, фибриногена, протромбина n распад многих белков, выполнивших свою функцию, в т. ч. гемоглобина крови, многих гормонов и витаминов Липидный обмен n синтез триглицеридов, фосфолипидов и желчных кислот, холестерина. Углеводный обмен n Синтез и распад гюкогена
Функции печени Пигментный обмен n В печени неконъюгированный (свободный, непрямой) происходящий в основном из разрушающего гемоглобина, под воздействием фермента глюкоронидазы соединяется глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный (прямой, связанный) билирубин. Секреторная функция n образование желчи;
Функции печени Обмен гормонов n Инактивация глюкокортикостероидов, тироксина, АДГ, альдостерона, эстрогенов, инсулина. Барьерно-защитная функция n удаление из крови микробов, их токсинов и продуктов обмена, токсических веществ другого происхождения;
Функции печени Депонирование n в печени депонируется гликоген, жирорастворимые витамины (А, D, Е, К), сосудистая система печени способна в довольно больших количествах депонировать кровь Гомеостатическая функция n участвует в регуляции метаболического, антигенного и температурного гомеостаза организма
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ n Хроническое (более 6 месяцев) диффузное поражение печени, характеризующееся дистрофией, некрозом гепатоцитов в сочетании с воспалительной инфильтрацией, нарушением её функции и умеренной перестройкой структуры печени (без нарушения дольковой структуры печени)
Классификация хронических гепатитов (МКБ-10) n n n n n В 18. 0 Хронический вирусный гепатит В с дельта антигеном (вирусом) В 18. 1 Хронический вирусный гепатит В без дельта антигена (вируса) В 18. 2 Хронический вирусный гепатит С К 70 Алкогольная болезнь печени К 70. 1 Алкогольный гепатит К 73. 0 Хронический персистирующий гепатит (ХПГ) К 73. 1 Хронический лобулярный гепатит (ХЛГ) К 73. 2 Хронический активный гепатит (ХАГ) К 73. 9 Хронический гепатит, неуточненный
Хронический персистирующий гепатит (ХПГ) ØПерипортальный воспалительный процесс ØНарушение архитектоники отсутствует
Хронический активный гепатит (ХАГ) ØПерипортальный воспалительный процесс с лимфоцитарно гистиоцитарной инфильтрацией ØБаллонная дистрофия гепатоцитов; ØСтупенчатый некроз нарушение целостности пограничной пластинки с распространением инфильтрации внутрь дольки с деструкцией гепатоцитов. ØМостовидные и мультилобулярные некрозы; нарушением архитектоники
Хронический лобулярный гепатит (ХЛГ) ØПерипортальный воспалительный процесс отсутствует Ø Мелкие единичные некрозы и воспалительные инфильтраты внутри дольки
Классификация хронических гепатитов (Международный конгресс гастроэнтерологов 1994 г. ) 1. Этиология: n n n n Хронический вирусный гепатит (B, C, D, E) Аутоимунный гепатит Хронический гепатит неуточнённой этиологии Хронический лекарственный гепатит Первичный билиарный цирроз печени Первичный склерозирующий холангит Поражение печени при болезни Вильсона Коновалова Поражение печени при недостаточности α 1 нтитрипсина а
Классификация хронических гепатитов 2. Степень активности (по клинико лабораторным данным, уровню АЛТ): n n n Минимальная Умеренная Высокая
Классификация хронических гепатитов По морфологии (указывают характер гистолических изменений, подтверждающих этиологию и степень активности воспалитель ного процесса): ГИСА n Минимальная 1 – 3 балла n Низкая 4 – 8 n Умеренная 9 – 12 n Высокая 13 – 18 Гистолический индекс степени активности (ГИСА, Knodell, 1981) Баллы Перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные 0 – 10 Внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов 0 – 4 Воспалительный инфильтрат в портальных трактах 0 – 4
Классификация хронических гепатитов 3. Стадии заболевания: Характеризуется степенью хронизации процесса и Оценивается только гистологически по выраженности фиброза в печени, с подсчетом гистологического индекса стадии хронизации. Виды фиброза: портальный и перипортальный (порто портальные и порто центральные)
Классификация хронических гепатитов 3. Стадии заболевания: Выделяют: 0 – отсутствие фиброза I – стадию хронизации (слабая степень фиброза: портальный и перипортальный фиброз II стадию хронизации (умеренная степень фиброза: порто портальные септы одна или более) III стадию хронизации (тяжелая степень фиброза: порто центральные септы одна или более) IV – стадия (цирроз)
Классификация хронических гепатитов Примеры формулировки диагноза: Хронический гепатит В, фаза репликации вирусной инфекции, умеренной степени активности (ГИСА 9 баллов), I ст. хронизации Аутоиммунный гепатит, выраженной активности (ГИСА 13 баллов), 0 ст хронизации
Синдромы ХГ астеновегетативный (слабость, подавленное настроение , раздражительность, бессонница, снижение работоспособности) n гепатомегалия n спленомегалия и гиперспленизм (анемия. тромбоцитопения, лейкопения) n холестатический (желтуха, кожный зуд. ахоличный стул, моча темно коричневого цвета) n
Синдромы ХГ n n диспептический (плохой аппетит, тошнота. иногда рвота, непереносимость жирной пищи) геморрагический (носовые кровотечения, кровотечения из десен, кровоизлияния на коже) м. б. лихорадка печеночные знаки (сосудистые звездочки, печеночные ладони)
Лабораторные синдромы ХГ 1. Синдром нарушения целостности гепатоцитов (синдром цитолиза) n n n ↑ активности Ас. АТ (N до 40 ME), Ал. АТ (N до 30 ME), ↑ ЛДГ и ее изоферментов — ЛДГ 4 и ЛДГ 5; ↑ билирубина, (за счет прямой фракции) (N общий 8, 5– 20, 5 мкмоль/л, прямой 0– 5, 1 мкмоль/л). ↑ специфических печеночных ферментов: фруктозо 1 фосфатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, ↑ концентрации ферритина, сывороточного железа, ↑ витамина В 12
Лабораторные синдромы ХГ 2. Синдром холестаза (нарушение экскреторной функции печени) n n n ↑ ЩФ (N 39– 117 Е/л), ↑ ГГТФ (γ –глютамилтранспептидазы) (N мужчины 11– 50, женщины 7– 32 Е/л) ↑ холестерина (N < 5, 2 ммоль/л), ↑ конъюгированной (прямой) фракции билирубина (N 0– 5, 1 мкмоль/л) ↑ желчных кислот, фосфолипидов ↓ экскреция бромсульфалеина (вофавердина) и радиофармакологических препаратов.
Лабораторные синдромы ХГ 3. Синдром печеночно-клеточной недостаточности ↓ альбумина (N 36– 50 г/л или 56, 5– 66, 5 %), n ↓ трансферрина n ↓ II, V, VII факторов свертывания крови ↓ ПТИ (N 80– 105 %), ↓ ПТВ (N 12– 20 сек) или ↑ МНО (N 0, 88– 1, 37) n ↓ холинэстеразы, холестерина (< 3, 1 ммоль/л) n ↓ альфа липопротеинов n ↑ билирубина за счет неконъюгированной фракции (N общий 8, 5– 20, 5 мкмоль/л). n
Лабораторные синдромы ХГ 4. Мезенхимально-воспалительный синдром гипергаммаглобулинемией (N 12, 8– 19, 0 %), n ↑ показателей белково осадочных проб (тимоловая проба (N 0– 4 SH ед)), n ↑ СОЭ, n С реактивный белок, серомукоид n появляются антитела к субклеточным фракциям гепатоцита, ревматоидный фактор, антимитохондриальные и антиядерные антитела, n повышение уровня иммуноглобулинов Ig A, Ig M, Ig G. n
Три этапа диагностики ХГ (ВОЗ) 1. Выявление клинических печёночных знаков (гепатомегалия, желтуха, сосудистые звёздочки и телеангиэктазии), лабораторная диагностика (исследование билирубина, АЛТ, АСТ, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, австралийского антигена, сулемовой и тимоловой пробы, протеинограммы) 2. Инструментальная диагностика (УЗИ, лапароскопия) 3. Морфологическое исследование печени со светооптическим, иммуногистологическим и электронномикроскопическим анализом.
Общие принципы терапии гепатитов n Диета Полное исключение алкоголя, ограничение белка (при энцефалопатии) 4 5 разовое питание с ограничением жирных, острых и жареных блюд. n Этиотропная и патогенетическая терапия Терапевтические мероприятия Вирусного гепатита Противовирусные средства Аутоиммунного гепатита Преднизолон (монотерапия) или в сочетании с Азатиоприном Хронический лекарственный гепатит отмена "причинного" препарата, при тяжелом течении преднизолон
Общие принципы терапии гепатитов n Симптоматическая терапия Коррекция гипопротеинемии а) Энтеральное питание (смеси аминокислот) Гепатонутрил, Нутриком Гепа и др. б) Альбумин, аминостерил, гепастерил в/в. n Дезинтоксикационная терапия Гемодез, полиглюкин , 5% р р глюкозы с витамином С, р р Рингера, энтеросорбенты (полифепан) и др. n Лечение кожного зуда холестерамин, холестипол Урсодезоксихолевая кислота (урсофальк) Фенобарбитал n
Общие принципы терапии гепатитов Лечение метаболических расстройств Гептрал, гепа мерц, эссенциале Н, витамины В 1, В 6, В 12 липоевая к та, фолиевая кислота, n Улучшение процессов пищеварения Креон, мезим форте и др. n Лечение геморрагического синдрома Викасол n
Аутоиммунный гепатит Впервые описан в 1950 г. Вальденстремом. Заболевание обычно развивается у девушек и молодых женщин в возрасте от 12 до 25 лет, реже у женщин в период менопаузы. Соотношение женщин и мужчин 8 и более к 1. Без лечения около 40% больных погибают в течение 6 месяцев У 40% развивается цирроз печени Этиология заболевания неизвестна, восприимчивость не определяется, хотя отмечается высокая частота HLA аллелей Al, B 8, DRS и DR 4.
Аутоиммунный гепатит Патогенез Воздействие неустановленного разрешающего фактора Генетическая предрасположенность (ослабление иммунол. надзора над аутореактиными клонами лимфоцитов СД 8) Повышенная экспрессия печеночных антигенов на мембраны гепатоцитов Активация аутореактивных клонов Т и В лимфоцитов Продукция медиаторов воспаления Повреждение ткани печени и развитие системного воспаления
Аутоиммунный гепатит (АГ) Аутоиммунный гепатит характеризуется наличием: n значительных титров циркулирующих тканевых аутоантител, n гипергаммаглобулинемией n отсутствием других причин, вызывающих хронический гепатит
Морфологическая картина АГ n n Инфильтрация мононуклеарами и плазматическими клетками портальных трактов с распростра 3 нением на дольку Ступенчатые и мостовидные некрозы Соединительнотканные 2 тяжи по ходу портальных трактов Регенерация с образованием розеток 2 1
Клиника АГ n Начало аутоиммунного гепатита. Симптомы неотличимы от острого вирусного гепатита. ü слабость, анорексия, ü интенсивная желтуха ( билирубин от 100 до 300 мкмоль/л аминотрансфераз >10 раз). Ø Внепеченочные проявления, лихорадка. заболевание на протяжении 1 5 лет ошибочно расценивается как системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный полиартрит, миокардит и др. Ø
Клиника АГ n Ø Ø Ø Ø Развернутая стадия прогрессирующая желтуха, кожный зуд, лихорадка (до фибрильных цифр), боль в животе, геморрагические высыпания, носовые кровотечения гепатомегалия, спленомегалия синдром гиперспленизма (нормохромная анамия, тромбоцитопения, лейкоцитопения) СОЭ от 40 до 60 мм/ч,
Внепеченочные или системные проявления АГ. n Эндокринные расстройства ( аменорея, кушенгоидный синдром, тиреоидит Хашимото, сах. диабет) n Кожные изменения (акне, крапивница, гиперемия на лице в виде «бабочки» , узловатая эритема, кожный некротизирующий васкулит) n Гематологические (цитопения, неходжинская В лимфома, аутоиммунная гемолитическая анемия, апластическая анемия)
Внепеченочные или системные проявления АГ. n Поражение слюнных желез и глаз (язвы роговицы, увеит, синдром Шегрена) n Нейромышечные и суставные (миопатический синдром, переиферическая полинейропатия, артриты, артралгии) n Почечные (гломерулонефриты) n Сердечные (миокардит, гипертрофические кардиомипатии) n Легочные (интерстициальные поражения легких) n Антифосфолипидный синдром
В зависимости от выявляемых антител выделяют три типа аутоиммунного гепатита n АИГ 1 -го типа. Аутоантигены-мишени пока не установлены!!! Характеризуется наличием в сыворотке: >1: 40 Ø антинуклеарных антител (ANA) у 70– 80 % больных Ø антител к гладкой мускулатуре (SMA) у 50 – 70 %.
n АИГ 2 -го типа. Встречается преимущественно у детей в возрасте от 2 до 14 лет. Ø Ø Заболевание в большей степени поражает девочек Может сочетаться с инсулинзависимым диабетом, витилиго и тиреоидитом. Ø Ø У детей заболевание может быть фульминантным. Ø Быстро прогрессирует в цирроз печени.
n АИГ 2 -го типа. Аутоантиген - печеночно-микросомальный фермент цитохром Р 4502 Д 6 У 100 % больных обнаруживают антитела к печеночно почечным микросомам (anti liver kidney microsome, анти-LKM 1), которые являются главным диагностическим критерием. Сопутствующие иммунологические расстройства: Ø менее выражена гипергаммаглобулинемия; Ø низкий уровень Ig. A. Ø у 1/3 больных выявляются неорганоспецифические антитела (антитиреоидные, антимикросомальные, антиостровковые)
n АИГ 3 -го типа. Преимущественно женщины в возрасте между 2 м и 7 м десятилетиями жизни. Аутоантиген - цитокератины 8 и 18 в цитоплазме гепатоцитов. Характеризуется наличием антител к растворимому печёночному антигену (soluble liver antigen antibody, SLA). Сопутствующие иммунологические расстройства: Ø отсутствуют антинуклеарные антитела, Ø отсутствуют анти LKM 1, Ø отсутствуют антитела к тиреоглобулину и микросомам щитовидной железы.
Диагностика АГ Основными диагностическими критериями являются сочетание тяжелого поражения печени с нарушениями в иммунной системе: n Ø Ø Ø Наличие в крови специфических аутоантител ( в титре не менее 1: 40) Увеличение СОЭ (более 20 мм/ч), гипергаммаглобулинемия (более 18 г/л) Выраженный синдром цитолиза (↑ трансаминаз более чем в 10 раз) Характерная морфологическая картина печени Положительный эффект применения кортикостероидов и иммуносупрессивной терапии Отсутствие этиологического фактора
Лечение АГ Монотерапия: q Проводится больным, имеющим противопоказания к назначению цитостатиков (цитопения, желтуха) Доза преднизолона 30 40 мг/сут в течение месяца, Далее ежемесячно суточную дозу снижают на 5 мг; Поддерживающая доза составляет 10 15 мг/сут. Поддерживающая терапия назначается после достижения стойкой клинико морфологической картины и проводится в течение 1 2 лет.
Лечение АГ Комбинированная терапия: q Ø Проводится при нарастании активности процесса, быстром развитии осложнений преднизолонотерапии) 1 схема: Преднизолон 30 40 мг/сут в течение 1 2 месяцев, Далее снижают дозу до 15 20 мг/сут. и добавляют азатиоприн 1, 5 мг/кг (в среднем 50 100 мг/сут. ); Поддерживающая дозы составляет Преднизолон 5 10 мг/сут. азатиоприн – 25 мг/сут.
Лечение АГ Комбинированная терапия: 2 схема: Ø 1 нед Преднизолон 30 мг/сут Азатиоприн 50 мгсут 2 нед Преднизолон 20 мг/сут Азатиоприн 50 мгсут 3 -4 нед. Преднизолон 15 мг/сут Азатиоприн 50 мгсут 5 нед. Преднизолон 10 мг/сут Азатиоприн 50 мгсут Поддерживающая дозы составляет Преднизолон 5 10 мг/сут. азатиоприн – 25 мг/сут.
Лекарственный гепатит
Лекарственный гепатит n Воспалительное заболевание печени, обусловленное негативным эффектом медикаментов. Лекарства, вызывающие поражение печени, Ø Ø подразделяются на две группы: истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные реакции гепатотоксины, зависящие от идиосинкразии с факультативными реакциями.
Лекарственный гепатит Истинные гепатотоксины n n n определяются дозой и временем приема лекарства, воспроизводятся в эксперименте и развиваются у большинства лиц. с полным основанием можно отнести только парацетамол!
Лекарственный гепатит Факультативные гепатотоксины n n n Ø Ø не зависят от дозы препарата, развиваются лишь у немногих лиц, особенно чувствительных к данному препарату. Две подгруппы: вызывают поражение печени за счет аллергических реакций по типу гиперчувствительности (гранулематозное воспаления с присутствием большого числа эозинофилов) медикаментозное поражение печени за счет токсичных метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации лекарственных средств в печени.
Лекарственный гепатит Патогенез: Процесс биотрансформации, подразделяется на две фазы: Лекарст венный препарат Кровь, желчь цитохромы. Р 450 активный промежуточ ный метаболит глутатион сульфат глюкуронид нетоксич. гидрофиль ных соединений
Лекарственный гепатит Факторы, влияющие на развитие лекарственных поражений печени n n n Возраст Пол Трофологический статус Беременность Доза и длительность приема препарата Лекарственные взаимодействия Индукция ферментов Полиморфизм ферментов Фоновое заболевание печени Фоновое системное заболевание Функция почек
Лекарственный гепатит Препараты обладающие гепатотоксичным действием n n n Нестероидные противовоспалительные препараты (парацетамол, диклофенак, сулиндак, ацетилсалициловая кислота) Антибактериальные препараты (изониазид, карбенициллин, оксациллин, амоксициллин/клавуланат эритромицин и триметоприм-сульфаметоксазол) Эстрогены, входящие в состав оральных контрацептивов Никотиновая кислота. Фитопрепараты. Многие вещества растительного происхождения, входящие в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины
Лекарственный гепатит Спектр гепатотоксического действия лекарственных препаратов характеризуется значительной широтой: n n от субклинических форм, которые могут спонтанно исчезать даже в случае продолжения приема препарата, до фульминантного гепатита, при котором зачастую единственным шансом на спасение пациента является экстренная трансплантация печени.
Лекарственный гепатит Общие принципы диагностики Тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозирование и длительность приема. n Исключение других форм патологии печени. n Доминирующее ↑активности Ас. АТ, γ глутамилтранспептидазы и ЛДГ (нельзя считать патогномоничным). n
Лекарственный гепатит Общие принципы диагностики Специфические гистологические изменения лекарственных поражений печени отсутствуют. Наиболее типичные: Ø гранулемы, Ø значительное содержание эозинофилов в воспалительном инфильтрате, Ø четкая зона демаркации между некрозом и непораженной паренхимой n q Диспрпорционально выраженные патологические изменения по сравнению с удовлетворительным общим состоянием больного и нерезким изменением результатов печеночных тестов.
Лекарственный гепатит Подходы к лечению n В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени достаточно отмены "причинного" препарата для обратного развития патологических изменений При тяжелом течении гепатита возможно применение глюкокортикостероидов: преднизолон начиная с 30 мг/сут. n
Лекарственный гепатит Подходы к лечению n В случаях хронизации процесса требуется синдромная терапия прием антихолестатических препаратов (урсодезоксихолевая кислота при холестатических формах лекарственного поражения печени (в дозе 10– 15 мг на кг веса в сутки не менее 4– 6 недель). Ø применение гепатопротекторов (эссенциале Н, гептрал). Продолжительность приема – не менее 3 месяцев. Ø q Возможно применение специфического антидота N ацетилцистеина – при парацетамоловой интоксикации
Алкогольная болезнь печени
Алкогольная болезнь печени n n n Алкогольная болезнь печени одно из самых распространенных заболеваний печени, обусловленное злоупотреблением алкогольными напитками. В большинстве стран более половины взрослого населения регулярно употребляет алкогольные напитки. Около 10% из них являются алкоголиками или употребляют алкоголь регулярно и в больших количествах.
Алкогольная болезнь печени n Алкогольная болезнь печени – развивается в результате: n Прямого токсического действия этанола (пероксидация липидов свободные радикалы – пероксидация мебранных фосфолипидов – повреждение гепатоцита). Воздействие токсических продуктов метаболизма этанола Влияние генетических и иммунных факторов Недоедания n n n
Алкогольная болезнь печени n При приеме внутрь около 90% алкоголя метаболизируются в печени с образованием ацетальдегида –токсического продукта поражающего гепатоциты.
Морфологическая картина алкогольного гепатита n n n Дистрофия и некроз гепатоцитов Нейтрофильная инфильтрация Стеатоз гепатоцитов Фиброз располагающиеся центролобулярно. Алкогольный гиалин (тельца Меллори) Холестаз
Алкогольная болезнь печени n n Риск развития алкогольной болезни печени в значительной степени зависит от: дозы длительности регулярности употребления алкоголя. Риск поражения печени достоверно увеличивается при употреблении более 40 -80 граммов чистого этанола (этилового спирта) в день на протяжении не менее 5 лет. Это количество этилового спирта содержится в 100 200 мл водки (крепостью 40%), 400 800 мл сухого вина (крепостью 10%), 800 1600 мл пива (крепостью 5%).
Алкогольная болезнь печени Выделяют ряд форм или стадий алкогольной болезни печени: n n жировая дистрофия печени (или стеатоз), острый алкогольный гепатит хронический алкогольный гепатит, цирроз печени.
Алкогольная болезнь печени Диагностика АБП n n n n Для распознавания АБП очень важно знать, как долго и в каких количествах принимается алкоголь (специальные тесты, самым распространенным из которых является CAGE вопросник ) Физикальные признаки, патогномоничные для АБП, отсутствуют. Можно выявить комплекс следующих симптомов и признаков: гинекомастия, гипогонадизм, контрактура Дюпюитрена, периферическая полинейропатия, сосудистые звездочки, пальмарная эритема,
Алкогольная болезнь печени Диагностика АБП n n n Среди лабораторных признаков в первую очередь обращают внимание: на превышение активности Ас. АТ над Ал. АТ. Соотношение активности Ас. АТ/Ал. АТ составляет 1, 5 2. ↑концентрации гаммаглютамилтранспептидазы (g ГТ). У лиц, употребляющих алкоголь в дозе более 50 г в день, может увеличиваться средний объем эритроцитов. При тяжелой алкогольной зависимости в печени формируется бедный углеводами трансферрин, который также является маркером алкогольного повреждения и может определяться иммунологическим или электрофоретическим методами.
Алкогольная болезнь печени Лечение Основной принцип лечения АБП воздержание от употребления алкоголя. При выполнении этого требования на стадии стеатоза и гепатита возможно обратное развитие патологического процесса. Важным компонентом лечения является полноценное сбалансированное питание, восстановление дефицита витаминов и микроэлементов. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 калорий в сутки, с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела и достаточным количеством витаминов (особенно группы В и фолиевой кислоты, дефицит которых наиболее часто наблюдается у алкоголиков)
Алкогольная болезнь печени Лечение n Ø Ø Гепатопротекторы. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно– регенерационных процессов в печени. Гептрал вначале назначают парентерально по 5 10 мл (400 800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10 14 дней, а затем по 400 800 мг (1 2 таблетки) 2 раза в день. Продолжительность курса лечения в среднем 2 мес. Препарат не следует назначать при азотемии и в первые 6 мес беременности. Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале Н)
Алкогольная болезнь печени Лечение n n n Липотропные средства (липоевая кислота и др. ) Кортикостероиды используются только в случаях тяжелого алкогольного гепатита либо у пациентов с энцефалопатией для снижения летальности. Препараты с антицитокиновыми свойствами (инфликсимаб)
Благодарю за внимание
Скачать презентацию ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Функции печени Белковый обмен n
Хронический ГЕПАТИТ.ppt