Хронический гепатит – диффузное заболевание печени,

Хронический гепатит – диффузное заболевание печени, протекающее без улучшения более 6 месяцев

Классификация хронического гепатита (Los Angeles, 1994) По этиологическому и патогенетическому признаку: • Хронический вирусный гепатит (ХГВ, ХГС, ХГД) • Хронический гепатит неустановленной вирусной этиологии • Аутоиммунный гепатит 1, 2 и 3 типа • Лекарственный гепатит • Первичный билиарный цирроз • Первичный склерозирующий холангит • Хронический криптогенный гепатит • Болезнь Вильсона-Коновалова • Дефицит альфа 1 -антитрипсина печени Степень активности ХГ Стадия ХГ

Клинические проявления хронического гепатита Желтуха – не основной признак гепатита Симптомы хронического гепатита: - слабость, быстрая утомляемость - носовые кровотечения - боли в мышцах, суставах ( без причины) - тошнота, вздутие живота, неустойчивый стул - чувство «правого бока»

Основные синдромы ХГ 1. Печеночно-клеточная недостаточность – цитолиз 2. Геморрагический синдром 3. Синдром мезенхимального воспаления – иммуновоспалительный синдром 4. Холестаз 5. Диспепстический синдром

Факторы вызывающие прогрессирование заболевания 1. Алкоголь 2. Тепловые процедуры 3. Инсоляции 4. Вирусные инфекции 5. Прием наркотиков

Вирусные гепатиты – наиболее распространенные инфекционные заболевания в мире n Каждый третий человек на Земле встречался с этой инфекцией n 300 - 800 млн. человек – носители вируса

Почему важна проблема гепатита В? 13 населения Земли были инфицированы ВГВ, 5 % из них (> 350 млн) остались носителями ВГВ Ежегодно в мире : вновь инфицируется ВГВ около 50 млн, погибает от ВГВ около 2 млн человек Смертельный исход: при молниеносных формах - 80 - 100 % Хронический гепатит – у 5 -10 % после ОГВ, у 25 % из них развивается цирроз и первичный рак Гепатит В является фоном для инфицирования гепатитом Д

Гепатит С: Мировая проблема 170 -200 миллионов случаев по всему миру Восточная Западная Европа Дальний Восток США Европа 10 M 60 Mлн. 3 -4 Mлн. 5 Mлн. Юго-Восточная Азия 30 -35 Mлн. Африка 30 -40 Mл. Южная Америка 12 -15 Mлн. Австралия 0. 2 Mлн. SOURCE, WHO 1999

HCV инфекция: распространенность в мире <1% 1%– 2. 4% 2. 5%– 4. 9% 5%– 10% >10% нет данных WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000.

Сколько всего вирусных гепатитов? На сегодняшний день известно 10 вирусов, вызывающих гепатиты: A, B, C, D, E, G, TTV SEN, X, Y – открыты в 2002 году

Вирус гепатита А - содержит РНК, не имеет оболочки, диаметр 27 -30 нм. Вирус устойчив во внешней среде

Вирус гепатита В содержит ДНК, диаметр 42 нм. Высокоустойчив во внешней среде. Не разрушается при замораживании и высушивании.

Вирус гепатита Д это «неполноценный» вирус, который состоит из РНК и белка. Заражение гепатитом Д возможно только на фоне гепатита В. Вирус устойчив во внешней среде.

Вирус гепатита С содержит РНК, диаметр 55 нм. Известны 6 генотипов вируса В РК более половины случаев заболевания вызваны 1 в генотипом. Вирус устойчив во внешней среде.

Жизненный цикл вируса гепатита С Трансляция РНК Связывание Прилипание (фузия) Раскрытие Эндоцитоз Репликация РНК + цепочки - цепочки Сборка вириона Высвобождение вирионов В сутки 10 триллионов новых вирусов Davis et al. Semin Liver Dis. 1999 (suppl 1).

Вирус гепатита G – открыт в 1995 году, содержит РНК. Исследование вируса продолжается. Вирус гепатита Е – содержит РНК, диаметр 32 - 34 нм, не имеет оболочки. Встречается в Египте, Тайване, Гонконге, Центральной Америке, Индии. Высокоустойчив во внешней среде. Вирусы TTV , SEN, X, Y – открыты совсем недавно - в 2002 году. Изучение этих вирусов продолжается.

Репликация вируса внутри печеночных сосудов

Схема печеночной дольки, поврежденной вирусом

Развитие заболеваний печени Хронический гепатит Острый Цирроз Гепатокарцинома гепатит фиброз и цирроз При вирусном гепатите С – 10 -50 лет

Естественное течение вирусных инфекций печени медленное Женский пол, молодой возраст в момент инфицирования Степень прогрессирования > 30 лет Печень Острая Хрон. инфекция Хрон. Цирроз Риск ГЦК в норме инфекция развивается в гепатит разви- 1 -4% в 80% вается год в 20% < 20 лет Употребление алкоголя, ко-инфекция быстрое From Lauer GM, et al. J Med. 2001

Макроскопический препарат печени

Биопсия печени норма умеренный гепатит выраженный гепатит цирроз печени

пути заражения вирусными гепатитами Гепатит А, Е – фекально-оральный. • через грязные руки, • посуду, • немытые фрукты, • инфицированные продукты питания, воду Больной гепатитом А и Е может стать источником инфицирования окружающих обычном бытовом контакте

Гепатит В, Д и С – путь заражения через кровь инфицированную вирусом • Половой путь ( гепатит В и Д) • Пирсинг , татуировка • Употребление инъекционных наркотиков • Использование средств личной гигиены вместе с инфицированным • Переливание крови • Посещение стоматолога, гинеколога, манипуляции инструментами, иглотерапия, суджок –терапия, гидроколонотерапия • Хирургические операции • Заражение от матери к ребенку – вертикальный путь передачи инфекции ( гепатит В и Д)

Потенциальные ситуации для инфицирования вирусными гепатитами • гемотрансфузии, особенно до 1992 года; • хирургические вмешательства в анамнезе • Посещение стоматолога, гинеколога, косметолога больные гепатитом В и Д в семье наркотики внутривенно; • пирсинг или татуировки • частая смена половых партнеров; • маникюр или педикюр в непроверенных салонах • рискованные виды секса.

Клинические проявления ХГВ и ХГС ХГВ без дельта-агента и ХГС клинические проявления отсутствуют, гепатит «немой» - вплоть до формирования цирроза печени ХГВ с дельта-агентом: выражены астено-вегетативные проявления, вторичные печеночные знаки, плотность увеличенной печени и селезенки, волнообразная гиперферментемия, отечно-асцитический синдром, диспротеинемия

Диагностика хронического гепатита В и С Эпидемиологические данные Определение вирусных антигенов и антител к ним Клинические методом ИФА данные Определение ДНК и РНК вирусов Определение гепатитов В С и Д биохимических методом ПЦР показателей Морфологическое исследование ткани печени- биопсия

Эпидемиология гепатитов В и С Источники инфекции Носители HBs. Ag (в России > 5 млн) Больные хроническим гепатитом В и С Больные острым гепатитом В и С

Маркеры гепатита В и С Гепатит В и Д 1 этап ИФА • HBs. Ag • Анти HCV • Анти-HBc. Ig. M 2 этап ПЦР • Анти - HBg. Ig. G • RNA HCV • HBe. Ag • Анти - HBe • Анти – HBs 2 этап ПЦР • DNA HBV

Хронический гепатит В HBe. Ag-позитивный HBe. Ag-негативный HBs. Ag+ HBs. Ag+ HBe. Ag+ HBe. Ag - anti HBe - anti HBe+ DNA HBV+ АЛТ АСТ +/-

МКБ-10 Коинфекция: Суперинфекция: острый гепатит В острая дельта (супер-) с дельта-агентом инфекция вирусоносителя гепатита В Одновременное Присоединение дельта- заражение вирусами гепатита В и Д вируса к носителю HBs. Ag (HBs. Ag+, анти HBc. Ig. G+, (HBs. Ag+, анти. HBc. Ig. M+, анти дельта Ig. М+, ДНК ВГВ+, анти дельта Ig. G +, анти-дельта. Ig. М+, анти-дельта Ig. G+, РНК ВГД+)

Методические подходы к лечению • Устранение причинного фактора - этиотропная терапия • Прерывание или уменьшение его воздействия на организм - патогенетическая терапия • Антифибротическая терапия • Противовоспалительная терапия • Синдромная терапия • Симптоматическая терапия

Базисная терапия ХВГ (1) • Стол 5 • Средства, нормализующие деятельность жкт (панкреатин, креон, бифидумбактерин) • Препараты, влияющие на функциональную активность гепатоцитов (гепатопротекторы, антиоксиданты - поливитамины, тыквеол, токоферол, силимар, легалон, фосфоглив)

Базисная терапия ХВГ (2) • Социально-профессиональные аспекты терапии и реабилитации - освобождение от тяжелого физического труда, психоэмоциональная и социальная поддержка • Лечение сопутствующих заболеваний, симптоматические средства

Тактика ведения носителей HBs. Ag • Противовирусная терапия не проводится • Пожизненное наблюдение (заболевание может перейти в активную фазу даже после многих лет неактивного состояния) • Регулярное (1 -2 раз в год) исследование АЛТ и маркеров HBV • • Динамический УЗИ-контроль • • Определение уровня -фетопротеина

Проблема выбора • ВГС у наркоманов • Цирроз печени • Сложная или множественная сочетанная патология • Системные проявления HCV • Внепеченочная репликация вируса • Пожилой и старческий возраст

Специфические противовирусные средства для лечения ХГВ 1. Рекомбинантные интерфероны роферон, интрон 2. Пегилированные интерфероны пегасис и пег-интрон 3. Аналоги нуклеозидов гепатит В – ламивудин, энтекавир, адефовир гепатит С - рибавирин

Задачи противовирусной терапии ХГВ • Подавление вирусной репликации • Ремиссия хронического гепатита В

Механизм действия интерферона Вирусинфицированная Неинфицированная клетка Продукция ИФН α/β клетка ИФН связывается с Интерферон индуцируют синтез неинфици- рованными 2‘, 5‘ –олигоаде- клетками нилатсинтетазы Протеинкиназы Активация эндонуклеазы Деградация Подавление вирусной m. RNA синтеза протеинов вирус Предупреждение вирусной инфекции

Производство рекомбинантного интерферона Рекомбинантный интерферон синтезирован в конце 70 -х годов, с 1989 года применяется для лечения гепатита С

Оптимизация фармакокинетики ИФН УВО=10 -20% УВО= 24 -48% УВО=54 -84% Уровень ИФН в плазме (МЕ/мл) Пегасис® Стандартные ИФН Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс Одна время неделя Kozlowski et al. Bio. Drugs 2001; Perry and Jarvis. Drugs. 2001; Glue et al. Clin Pharmacol Ther. 2000.

Настоящее при хронических вирусных гепатитах Гепатит С излечим Гепатит В можно лечить, а чаще нужно наблюдать у специалиста Гепатит Д требует более частого контроля у специалиста

Будущее в лечении вирусных гепатитов • Разработка новых средств противовирусного лечения • Разработка лечебных вакцин • Расширение доступности пересадки печени • Разработка новых профилактических вакцин

Синдромная терапия Инфузионные растворы для лечения печеночно- клеточной недостаточности при ХГ • Гепа-мерц • Гепасол • Аминосол Препараты для лечения холестаза при ХГ • УДХК : урсофальк, урсосан • Адеметионин? - гептрал

Синдромная терапия Воздействие на синдром цитолиза • Эссенциале • Актовегин • Милдронат • Рибоксин • Альфа-токоферол • Аскорбиновая кислота

Синдромная терапия Препараты силимарина • Карсил • Гепабене • Гепатофальк-планта • левасил Противопоказаны при значениях АЛТ > 2 N

Пути профилактики гепатитов В, С, Д • Поведение исключающее риск заражения • Вакцинация при гепатите В и Д

Перспектива профилактики Генные вакцины от гепатита В Вакцина от гепатита С

Основные выводы • Распространенность хронических вирусных гепатитов очень высока и отчается рост заболеваемости гепатитом С. • Основной путь передачи гепатита С – инъекционное использование наркотиков. • Уберечься от заражения гепатитами В и Д можно при помощи вакцинации. Вакцинация обеспечивает защиту на 7 -10 лет. • Основной путь профилактики гепатита С – поведение, исключающее риск заражения. • С целью своевременного выявления хронического гепатита необходимо провести специальные обследования на наличие вирусов. • Вирусный гепатит можно вылечить при помощи современных лекарств, если диагноз будет поставлен во время. • Больные хроническими гепатитами не могут быть источником заражения окружающих при обычных деловых и бытовых контактах

Аутоиммунный гепатит – хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным воспалением и протекающее со значительной гипергаммоглобулинемией и появлением в сыворотке крови широкого спектра антител.

Эпидемиология • Заболеваемость – 50 -200 случаев на 1 млн населения (по данным Северной Америки и Западной Европы) • 20% всех гепатитов – аутоиммунные заболевания печени

Патогенез 3 фактора иммунорегуляции: • Антигены главного комплекса иммуносовместимости • Аутоантигены – мишени • Дефект иммунорегуляции

Клиническая картина - Дебют заболевания

Клиника развернутой стадии: n Лихорадка n Артралгии n Кожные стигматы n Эндокринные нарушения n Желтуха n Внепеченочные стигматы n Гепатомегалия n Спленомегалия

Внепеченочные проявления при хронической HСV инфекции (N=203)

Пурпура Шенлейна-Геноха

Пальпируемая пурпура

Пурпура Шенлейна-Геноха: регрессирующая пурпура

Сетчатое ливедо (Livedo reticularis)

Узелковый полиартериит: некротизирующий артериит

Узелковый периартериит: некротизирующий артериолит и гломерулонефрит

Синдром Рейно

Основные клинические проявления криоглобулинемического васкулита

Лабораторные критерии диагностики АИГ Иммунологические исследования • Неспецифические положительные серологические реакции на выявление антител к: • E. Coli, Treponema, Bacteriodes, Salmonella, вирусам кори, краснухи. • Положительная реакция Кумбса • Серологические маркеры АИГ, которые описаны выше. • Положительная реакция Вассермана

Вопросы: n Кого лечить? n Когда лечить? n Чем лечить? Gastroenterology week Freiburg 2004

Показания к лечению аутоиммунного гепатита Абсолютные Относительные Лечение не проводится Выраженные Симптомы умеренно Бессимптомное симптомы выражены или течение с Неуклонное отсутствуют небольшими прогрессирование лабораторными изменениями АСТ > 10 норм АСТ – 3 – 9 норм АСТ <3 норм АСТ > 5 норм + γ – Ас. АТ ≥ 5 норм + γ – Выраженная глобулины >2 норм глобулины <2 норм цитопения Мостовидные Перипоральный Портальный гепатит Мультилобулярные гепатит некрозы Неактивный цирроз Декомпенсированны й ЦП

Схемы лечения аутоиммунного гепатита Неделя Монотерапия Преднизолон Азатиоприн лечения преднизолон мг в сутки Комбинированная терапия 1 60 30 - 2 40 20 50 3 и 4 30 15 50 5 и далее 20 10 50

Первичные холестатические заболевания печени ПБЦ - Негнойный, деструктивный холангит, с поражением окружающей паренхимы печени, постепенно – прогрессирующим течением и цирротическим перерождением ПСХ - фиброзирующее, облитерирующее воспаление внутри- и/или внепеченочных желчных протоков, приводящее к циррозу

Морфологическое исследование Обструкция желчного прото В расширенных канальцах и гепатоцитах видна желчь

Результаты гистологии глубоких крипт, меченых anti-Ki 67

Симптомы и синдромы при ПБЦ Утомляемость Ксантомы и ксантелазмы Ночная слепота Зуд (наиболее часто встречающийся симптом) Причина до конца не известна Желтуха (на поздних стадиях) Гепато – и спленомегалия Признаки портальной гипертензии Стеаторрея (сопутствует холестазу и панкреатической недостаточности: синдром Сикка) Дефицит жирорастворимых витаминов (сопутствует холестазу и стеаторее) Ночная слепота, нарушение свертывания крови

ПСХ. Ассоциированные заболевания. Ретробульбарная псевдоопухоль орбиты Пседоопухоль слюнных желез Диссеминированны Riedel’s thyroiditis васкулит Аутоиммунный тиреоидит Аутоиммунная гемолитическая Медиастинальный и/или анемия ретроперитонеальный фиброз Гистиоцитоз X Хронический панкреатит (дуктулярный склероз) Рак поджелудочной железы Карцинома желчного протока Язвенный колит Рак толстого отдела кишечника Болезнь Крона

Симптоматическая терапия • Купирование симптомов хронического холестаза • кожного зуда, • лечение мальабсорбции • лечение остепороза.