Хронический эндометрит Иммунологические особенности эндометрия Подготовка к беременности

Хронический эндометрит. Иммунологические особенности эндометрия. Подготовка к беременности. К. м. н. Гнипова В. В.

Эндометрий – многокомпонентная система, клеточные элементы которой находятся в сложной взаимосвязи. Это одна из самых динамичных тканей организма, для которой характерна постоянная и быстрая смена процессов пролиферации, дифференцировки и гибели клеток

Имплантация Преимплантационная фаза 18 день м. ц. Стадия морулы Преимплантационная фаза 19 день м. ц. Стадия бластоцисты Имплантационная фаза 20 день м. ц. Контакт бластоцисты с эпителием Имплантационная фаза 21 -23 день м. ц. Инвазия трофобласта (пенетрация плодного яйца в маточный эпителий)

Структурные компоненты эндометрия u Железистый эпителий - повышение митотической активности желез - плацентарный протеин (РР 14) u Покровный эпителий - пиноподы u Стромальные клетки -субпопуляции лейкоцитов u Стромальные сосуды -увеличение проницаемости u Межклеточная матрица -регуляция процессов миграции, имплантации, плацентации

Плацентарный протеин (РР 14) ПРОГЕСТЕРОНЗАВИСИМЫЙ БЕЛОК u ПОДАВЛЯЕТ АКТИВНОСТЬ КЛЕТОККИЛЛЕРОВ u ЗАЩИТА ИМПЛАНТИРУЮЩЕГОСЯ ЭМБРИОНА ОТ ОТТОРЖЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ МАТЕРИ

Структурные компоненты эндометрия u Железистый эпителий - повышение митотической активности желез - плацентарный протеин (РР 14) u Покровный эпителий - пиноподы u Стромальные клетки -субпопуляции лейкоцитов u Стромальные сосуды -увеличение проницаемости u Межклеточная матрица -регуляция процессов миграции, имплантации, плацентации

Окно имлантации u Короткий интервал в период секреторной фазы, когда эндометрий наиболее восприимчив к приему бластоцисты; u Длится 2 -4 дня; u Открывается на 21 -23 д. м. ц. (на 7 день после пика ЛГ); u На поверхности эндометрия формируются пиноподы;

Экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону Рецепторы к прогестерону А и В Окно имплантации (повышение сыв. прогестерона, R прогестерона В) Рецепторы к эстрогенам и β 1 14 16 19 -20 28 Дни м. ц.

Локальный иммунитет эндометрия Иммунный ответ. ü Т-лимфоциты; ü В-лимфоциты; ü естественные киллерные клетки (NK); ü макрофаги (ПГ-Е 2).

Простагландины (ПГ-E 2) u Иммуносупрессивное действие; u Стимулирует пролиферацию и дифференциацию децидуальных клеток эндометрия; u Повышают васкуляризацию и проницаемость стенок сосудов.

Иммунокомпетентные клетки эндометрия - 10 -15% (пролиферативная фаза) - 20 -25% (секреторная фаза) u CD 3+ - пролиферативная фаза - цитолитическая активность u CD 4+(хелперы) – активируют иммунные реакции u CD 8+(супрессоры) – угнетают иммунный ответ, ПИБФ(прогестеронu CD 45+ индуцирующий блокирующий фактор)

Содержание CD 4+ и CD 8+ клеток в эндометрии женщин с ПН (%). Секреторная фаза менструального цикла % (ПИБФ)

Большие гранулярные лимфоциты эндометрия (Large Granular Lymphocytes) CD 56+ u u u Регуляция процессов миграции и инвазии трофобласта; Обеспечение толерантности материнского организма к развивающемуся эмбриону; Продукция цитокинов (ИНФ , ; il 1, 2, 4; ФНО , ; GM-CSF)

Причины повышения уровня CD 56+ Персистенция бактериальновирусной инфекции u Хронический эндометрит u Снижение ПИБФ (прогестерониндуцирующий- блокирующий фактор) u Совместимость по HLA u Гормональная стимуляция овуляции в программе ЭКО и ПЭ u

Содержание CD 56+ BGL в эндометрии женщин с ПН Пролиферативная фаза * ** Секреторная фаза * * 1. Контрольная группа 2. Привычное невынашивание ( I группа) 3. Привычное невынашивание после ЭКО и ПЭ (II группа) * достоверные различия с контрольной группой ( p< 0, 05) ** достоверные различия с группой I (p<0, 01) *

Хронический эндометрит – клинико-морфологический синдром. изменение этиологической структуры u рост резистентности флоры к фармакотерапии u стертые формы и атипичное течение u длительная терапия и высокая стоимость u

Диагностика хронического эндометрита клинические симптомы u данные анамнеза u данные УЗИ u допплерометрия сосудов матки u морфологическое исследование эндометрия u

Эхографические критерии хронического эндометрита (В. Н. Демидов, 1993 г. ) участки повышенной эхогенности в зоне срединного М-эха u в базальном слое гиперэхогенные образования (0, 1 -0, 2 см) – очаги фиброза, кальциноза u пузырьки газа ( «хвост каметы» ) u расширение полости матки до 0, 30, 7 см u

Морфологические признаки хронического эндометрита (А. В. Кузнецова , 2000 г. ) u воспалительная инфильтрации стромы эндометрия (лимфоциты и макрофаги, плазматические клетки) u очаговый фиброз стромы u склеротические изменения стенок спиральных артерий эндометрия

Хронический эндометрит Признаки хронического эндометрита – 35%. Персистенция бактериально-вирусной инфекции в эндометрии 42, 5% 57, 5%

Хронический эндометрит СD 56 NK NK TNF и др. провоспалительные цитокины Ограничение роста и инвазии трофобласта Тромбофилические реакции Отслойка хориона A. Beer. , 1999 НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ

Показания к ЦУГ эндометрия хронический эндометрит u привычные потери беременности неясного генеза u поздний выкидыш: u – излитие околоплодных вод – хориоамнионит в анамнезе

ЦУГ эндометрия Производится в I фазу менструального цикла ( 7 -9) при отсутствии клинических и бактериоскопических признаков вульвовагинита и цервицита q морфологическое исследование; q микробиологическое исследование; q ПЦР –диагностика; q иммунофенотипирование (CD 56+, CD 16+, CD 4+, CD 8+). Контроль ЦУГ эндометрия – II фаза менструального цикла (1923 д. м. ц. ).

Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов в периферической крови у женщин с ПН(%) %

Повышение CD 56+, CD 16+ в периферической крови Вне беременности Большая вероятность спонтанного выкидыша в последующей беременности Во время беременности Прогностический признак угрожающего выкидыша

ИФН-статус в норме и при патологии Варианты ИФНстатуса Здоровые Острые Хронические Аутоиммунные лица вирусные заболевания инфекции аллергии, стрессы сыв. Характер Все пока- Повышение изменений затели в циркуляции пределах ИФН в крови нормы в сочетании с подавлением - и -звеньев сыв. Глубокое Подавление подавление -звена всех показателей

Тактика подготовки к беременности Нормализация состояния эндометрия Нормализация параметров иммунного и интерферонового статуса Индивидуальный подбор терапии

Подготовка к беременности пациенток с ПН Антибактериальная терапия с учетом чувствительности выделенной микрофлоры u - офлоксацин 400 мг 2 раза в сочетании с метрогилом 500 мг 2 раза 14 дней - аугментин 375 мг 3 раза в день 7 -10 дней - u вильпрафен 500 мг 3 раза в день 10 дней доксициклин 100 мг 3 раза в день 7 -10 дней ципролет 500 мг 2 раза в день 7 -10 дней Профилактика вагинального кандидоза - дифлюкан 150 мг 2 раза u Системная энзимотерапия - вобэнзим 5 драже 3 раза в день 2 -3 недели u Противовирусная терапия - ацикловир 200 мг 5 раза в день 10 дней - валацикловир 500 мг 2 раза 5 дней, 500 мг 1 раз 3 месяца и более - валтрекс 500 мг 2 раза в день 10 дней - свечи с вифероном-500 тыс. № 10 ректально u Физиотерапия ( ТНЧ – терапия, СВЧ- терапия дециметровыми волнами)

Подготовка к беременности пациенток с ПН u - u Иммуномодулирующая терапия на основании индивидуального подбора препаратов по результатам ИНФ статуса имунофан 0, 005% - 1, 0 мл в/м 1 раз в день через 2 дня № 10 деринат 1, 5% - 5, 0 мл в/м 1 раз в день через 2 дня № 5 тамерит 1, 0 мл в/м 1 раз в день через 2 дня № 5 ридостин 0, 008 г в/м через 2 дня № 4 Иммуноглобулин в/в 25, 0 мл через 1 день № 3 или Октагам 2, 5 г в/в через день № 2, Интраглобин 2, 5 г в/в ч/д № 2 *Женщинам с привычным невынашиванием после ЭКО и ПЭ иммуноглобулин (25, 0) или октагам (2, 5 г) внутривенно 1 раз за 2 дня до переноса эмбриона В I триместре беременности рекомендовано в/в капельное введение иммуноглобулина (октагама) № 3 u Метаболическая терапия

Лимфоцито-иммунотерапия (ЛИТ) q Введение лимфоцитов на 6 -9 день в течение двух менструальных циклов, предшествующих зачатию. q Женщинам в программе ЭКО и ПЭ проводятся ЛИТ на 6 -9 день цикла, дополнительное введение лимфоцитов за 2 дня до переноса эмбриона. q При наступлении беременности рекомендовано введение лимфоцитов 1 раз в 4 недели до 10 недель беременности

Циклическая гормональная терапия u I фаза менструального цикла (1 -15 д. м. ц. ) фемостон 2 мг 1 раз дивигель 1 г эстрофем 2 мг 1 раз микрофоллин 0, 05 мг 2 раза u II фаза менструального цикла (16 -26 д. м. ц. ) фемостон+дюфастон 10 мг дивигель +утрожестан 100 мг 2 раза эстрофем+утрожестан 100 мг 2 раза 2 -3 цикла под контролем УЗИ ( на 19 -23 д. м. ц. )

Критерии эффективности проведенной терапии Нормализация параметров иммунного и интерферонового статуса; u Нормализация состояния эндометрия: u * отсутствие морфологических признаков хронического эндометрита; * отсутствие персистенции бактериально-вирусной инфекции; * снижение уровня CD 56+, повышение CD 8+ (локальная иммуносупрессия); * УЗИ (толщина эндометрия не менее 10 мм)