ХРОНИЧЕСКИЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ Карагандинский государственный медицинский университет Заведующая кафедрой онкологии, профессор Сирота В. Б.
Законодательная база, регламентирующая использование сильнодействующих ненаркотических аналгетиков и наркотических аналгетиков на амбулаторном уровне в Республике Казахстан n Кодекс Республики Казахстан о здоровье народа и системе здравоохранения. n Статья 34 этого кодекса указывает, что «среди прочего в гарантированный объем бесплатной медицинской помощи входят: паллиативная помощь и сестринский уход» . n Статья 53 «Паллиативная помощь оказывается под руководством врача неизлечимым больным в терминальной (конечной) стадии заболевания в специализированных структурных подразделениях, самостоятельных медицинских организациях (хосписах) или в форме стационара на дому» . n Статья 91. «Права пациентов» утверждает, что пациенты имеют право на «облегчение страданий в той мере, в какой это позволяет существующий уровень медицинских технологий» .
n Материалы ВОЗ свидетельствует о том, что в большинстве стран мира, в том числе и в Казахстане, инкурабельные онкологические больные с ХБС не получают полноценного обезболивания
n «Боль – сложный коктейль чувствительности тела и состояния духа в данный момент, предшествующих привычек, воспитания, культуры, мировоззрения» . А. П. Зильбер - автор учебника «Клиническая физиология в анестезиологии и реанимации»
Определения и понятия Сильная боль катастрофически снижает качество жизни: n снижение мобильности и обессиливание; n утрата аппетита; n депрессия и утрата способности общаться с другими людьми; n расстройство иммунной системы. Соматические последствия хронической боли и вызываемого ею психического состояния даже могут влиять на течение болезни, «боль может убить» [WHO, "National Cancer Control Programme: Policies and Managerial Guidelines, " 2002, p. 83. ]. Боль чревата социальными последствиями как для людей, страдающих от нее, так и для тех, кто осуществляет за ними уход, что может выражаться в нехватке сна, невозможности работать, ухаживать за детьми или другими членами семьи и принимать участие в общественной деятельности. Умирающему боль может помешать достойно проститься с близкими и сделать последние распоряжения.
ПОНЯТИЕ БОЛИ ……. . «…Страдание – это всеобщий глубокий дискомфорт, который ассоциируется с угрозой разрушения личности» «Страдание субъективно – то, что чувствует больной» «Страдание проявляется с момента появления деструктивного фактора и продолжается до исчезновения/устранения фактора или до реабилитации целостности личности» Elisabeth Kubler-Ross
Боль как физиологическое понятие следует разделить на три этапа: 1. импульсацию с раздражаемых рецепторов 2. реакцию центральных структур мозга и 3. эфферентные механизмы боли в виде комплекса вегетативных и двигательных реакций, которые влияют на все жизненно важные и вспомогательные функции организма.
Определения и понятия «Боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей. . . » . [Международная Ассоциация по изучению боли - IASP, 1994 г. ]. Умеренная или сильная хроническая боль наиболее типична для: n прогрессирования онкологических заболеваний, в 60 – 90% случаев; n течения СПИДа, 60 – 80% больных на последних стадиях ; n течения ревматоидных болезней суставов и позвоночника, в 60 -90%.
Общая боль…. - Физическая - Духовная - Социальная - Психо-эмоциональная
Ноцицептивная боль острая защитная функция рефлексы БОЛЬ n Удар молотка n Палец на плите
Ноцицептивная боль острая БОЛЬ хроническая (продолжительная) l Остеоартрит l защитная функция рефлексы не защищает воспаление и восстановление Остеопороз l Опухоль
БОЛЬ l Ишиалгия l Диабет l Ампутация l Повреждение Нейропатическая боль сосудов кишечника хроническая периферическая центральная
Острая боль и хроническая боль - сопоставление Острая боль Хроническая боль Определяемое явление n Причину часто Проходит в течение часов – дней Вегетативные симптомы (бледность, испарина, подавленность) определить не легко n Продолжается неделями – месяцами – годами n Изменения поведения (бесоница по ночам, сонливость днем)
Оценка боли n Локализация n Описание ( тип ) n. Нормальная функция нервов (ноцицептивная) n. Патология нервов (нейропатическая) n. Смешанный тип n Временные характеристики n. Постоянная, прорывающаяся, периодически острая n Интенсивность ( 0 – 10 ) n Воздействие лекарств / видов терапии n. Польза n. Побочные эффекты / явления
Временные характеристики Постоянная Прорывающаяся Периодами острая
n Диагностическим критерием является оценка интенсивности боли по специальным шкалам: шкала вербальной оценки (ШВО) и визуальная аналоговая шкала (ВАШ), что позволяет индивидуализировать степень восприятия боли пациентом. Дополнительные факторы – анамнез боли (предшествующая терапия и ее эффективность) и продолжительность ночного сна. n Интенсивность ХБС по ШВО оценивают в баллах врач и пациент или врач со слов пациента. n ВАШ дает возможность на 10 -см линии отметить свое восприятие боли, что позволяет затем количественно выразить оценку в интервале от 0 до 100 %
ШВО, баллы ВАШ, % Ночной сон Анамнез боли Интенсивность боли 0 0 Не нарушен Нет Боль отсутствует 1 До 25 Не нарушен Слабая 2 25 -55 Нарушен Неопиоидные анальгетики эффективные не более 4 -6 ч. Неопиоидные анальгетики эффективны менее 4 -6 ч. 3 56 -89 Нарушен Трамадол – мало эффективен/не эффективен Сильная 4 90 -100 Нарушен Трамадол не эффективен Нестерпимая Умеренная
Шкала вербальных оценок Оценка выраженности боли с помощью ШВО и ВАШ оценочных шкал: 4 балла 3 балла ВАШ >80 от 80 -100% Нестерпимая боль ВАШ 58, 1± 11, 3% от 47 до 80% 2 балл ВАШ 37, 1± 8, 7% от 25 до 55% 1 балл ВАШ < 25 от 1 до 30% Сильная боль Умеренная боль Слабая боль 19
n Интенсивность боли – важный, но не единственный фактор, определяющий выбор лекарственного препарата и его эффективность n НЕОБХОДИМА ДИАГНОСТИКА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТИПА БОЛИ И СООТВЕТСТВУЮЩАЯ ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛИ
Боль Ноцицептивная (соматическая, висцеральная) Адекватная физиологическая реакция на болевые раздражители Нейропатическая Болевые ощущения, которые Психогенная возникают в результате прямого повреждения нервной системы или патологического процесса в соматосенсорной системе. боль, возникающая на индивидуально значимое эмоциональное воздействие
Ноцицептивная боль q Имеется болевой стимул q Возникает в ноцицепторах q Пути проведения болевого сигнала не изменены q Реагирует на традиционные анальгетики (НПВП) q По характеру боли обычно: § Пульсирующие § Ноющие § Постоянные Нейропатическая боль q Боль возникает вследствие повреждения нервной системы q Пути проведения болевого импульса изменены q Часто плохо реагирует на традиционные анальгетики q Необычные болевые ощущения (мурашки, холод, онемение и др) По характеру боли обычно: § Жгучие, как удар эл. током § Стреляющие, пронзающие § Пароксизмальные
ПРИЧИНЫ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ БОЛИ У 70% пациентов с генерализованной формой опухолевого процесса выявляются более двух патофизиологических вида болевых ощущений (Oscar A. de Leon-Casasola 2006) Ноцицептивная Психогенная Нейропатическая
n Рекомендации ВОЗ по лечению ХБС базируются на 5 основных принципах: n - первый принцип – необходимо использовать только неинвазивные формы анальгетиков – таблетки, капли, свечи или трансдермальные терапевтические системы (ТТС); n - второй – «по часам» : анальгетики применяют «по часам» , с опережением развития боли;
n - третий – «по восходящей» : поэтапное назначение анальгетиков от неопиоидных (парацетамол или нестероидные противовоспалительные средства – НПВС) при слабой боли, мягких опиоидов при умеренной боли и сильнодействующих опиоидов при тяжелом болевом синдроме; - четвертый – индивидуальный подбор анальгетика – предполагает необходимость подбора наиболее эффективного анальгетика в нужной дозе с наименьшими побочными эффектами для каждого конкретного пациента;
n - пятый – «с вниманием к деталям» : назначение анальгетиком и адъювантных средств по мере возникновения необходимости в них, наблюдение за болеутоляющей терапией
ТРЕХСТУПЕНЧАТАЯ ЛЕСТНИЦА ОБЕЗБОЛИВАНИЯ ВОЗ Сильные опиоиды Боль не проходит или нарастает морфин, фентанил, бупренорфин, гидроморфон, оксикодон, метадон 3 ± адьюванты Боль не проходит или нарастает Слабые опиоиды Кодеин, трамадол, петидин ± адьюванты Неопиоидные анальгетики БОЛЬ ± адьюванты WHO. Cancer pain relief, 2 nd ed. Geneva, WHO, 1996 2 1
n На 1 -ой ступени при слабой боли, соответствующей самой начальной фазе ХБС, рекомендуется применять ненаркотические анальгетики, а также вспомогательные средства, способные повысить эффективность аналгезии и избираемые индивидуально в зависимости от характера ХБС и особенностей пациента.
n Простым и эффективным средством на этом этапе является фармакологическая ингибиция синтеза ПГЕ 2 – пускового субстрата начального звена болевого потока. Ингибиторы синтеза ПГЕ 2 относятся к ненаркотическим анальгетикам и являются основным средством 1 -ой ступени терапии ХБС у онкологических больных
n Классические НПВС (аспирин, ибупрофен, диклофенак, кетопрофен, индометацин) принадлежат к разряду неселективных, т. к. блокируют не только фермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), но и ЦОГ-1. Поэтому наряду с анальгетическим действием эти препараты могут вызвать диспепсию, эрозии и язвы желудка, способствовать кровотечениям. У так называемых селективных НПВС типа целекоксиба и нимесулида эти побочные эффекты менее выражены, но анальгетическое действие слабее, чем у классических НПВС. Кроме того, селективные НПВС имеют высокую стоимость
1 -я ступень – СЛАБАЯ БОЛЬ НПВП – высокая активность/быстрая элиминация МНН Лорноксикам Кетопрофен Длительная терапия возможна Гепато. Элиминация токсичность низкая 70% -ЖКТ 30% почки высокая 100% - почки менее 1% ЖКТ üКеторолак не более 5 дней Низкая Диклофенак возможна высокая 90 % - почки (метаболизируется в почках и выводится почками 60% в неизм. виде) 60 -80 % - почки
n Кетопрофен (кетонал) представлен в разнообразных формах: таблетки форте 100 мг и ретард 150 мг, капсулы 50 мг, свечи 100 мг, раствор для инъекции (2 мл – 100 мг в 1 ампуле), гель на кожу
n Парацетамол (панадол) является производным парааминофенола. Этот анальгетик в отличие от НПВС не оказывает существенного противовоспалительного действия, не имеет гастротоксических свойств и не снижает агрегацию тромбоцитов. Парацетамол можно рассматривать как один из препаратов выбора на 1 -ой ступени терапии ХБС
1 -я ступень – СЛАБАЯ БОЛЬ Парацетамол болеутоляющий эффект противовоспалительный эффект гепатотоксичность максимальная продолжительность курса лечения средний, быстрый (анальгетик для слабой боли) практически отсутствует высокая (в дозе более 4 г в сутки может вызвать некроз печени) 10 дней
n Ненаркотические анальгетики занимают важное место на начальном этапе терапии ХБС. Кроме того, при постоянно существующем очаге боли и дальнейшем ее нарастании эти препараты не теряют своего значения и после перехода на более сильные опиоидные анальгетики, дополняя их эффект
. . . Нестероидные противовоспалительные средства Самая высокая распространенность побочных нежелательных явлений Гастропатия n Желудочная цитопротекция n Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Почечная недостаточность n Поддержание адекватной гидратации n Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Ингибиторы агрегации тромбоцитов n Оценить на наличие коагулопатии Peura DA. Cleve Clin J Med. 2002.
n При умеренной боли (2 -я ступень) оптимальными являются опиоид малой потенции трамадол (трамал, традол). Он превосходит кодеин по анальгетическому действию, не вызывает тяжелых запоров, не относится к наркотическим средствам. Он выпускается в нашей стране в виде капсул по 50 мг и раствора для инъекций (ампулы 50 мг/1 мл и 100 мг/2 мл). Длительность лечения трамадолом зависит от темпов усиления ХБС
2 -я ступень – УМЕРЕННАЯ БОЛЬ ТРАМАДОЛ – начальная ступень опиоидного обезболивания достоинства: n Слабый агонист опиоидных μ-рецепторов слабо выраженные побочные эффекты опиоидов : тошнота, запоры, нет угнетения дыхания Анальгетический потенциал 0, 1 n минимальный наркогенный потенциал n не приводит к развитию лекарственной зависимости n высокоэффективен в терапии боли слабой и умеренной силы недостатки: n Эффективен только при умеренной боли n Максимально разрешенная доза 400 мг/сут. n Анальгетический потенциал 0, 05 -0, 1
n В соответствии с Положением о Формулярной комиссии МЗ РК приказом и. о. Министра здравоохранения РК № 593 от 09 сентября 2011 года "Об утверждении Республиканского лекарственного формуляра" утвержден Республиканский лекарственный формуляр на 2012 год
n В Приложении к приказу представлен список нестероидных противовоспалительных препаратов и опиоидные аналгетики n Морфин - раствор для инъекций в ампуле 1% n Тримеперидин – раствор для инъекций в ампуле 1%, 2% (Promedolum) n Фентанил – раствор для инъекций в ампуле 0, 005%; система терапевтическая трансдермальная 12, 5 мкг/час; 25 мкг/час, 50 мкг/час; 75 мкг/час и 100 мкг/час n Трамадол – раствор для инъекций в ампулах 100 мг/2 мл, 50 мг/1 мл, 5%; раствор для приема внутрь (капли) во флаконах 100 мг/1 мл; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг; капсулы 50 мг; суппозитории ректальные 100 мг n Буторфанол - раствор для инъекций 2 мг/мл Torbugesic, Torbutrol, Verstadol) (Moradol, Stadol, Torate,
n Мы видим 5 наименований из 30 препаратов, применяемых в странах Европы и Северной Америки. n Из наиболее сильных аналгетиков доступны короткодействующие только инъекционные препараты – морфин и фентанил. n Из препаратов неинъекционного введения появился трамадол в каплях, таблетки 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг; суппозитории ректальные 100 мг (были только капсулы по 50 мг). n Из препаратов пролонгированного действия, наконецто, зарегистрированы фентаниловые терапевтические трансдермальные системы.
n Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами в центральной нервной системе и периферических тканях. Морфин, фентанил и другие составляют группу агонистов опиоидных рецепторов, проявляя при этом наибольшее сродство к μрецепторам. Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин относятся к группе частичных агонистов и - антагонистов опиоидных рецепторов
Промедол не должен длительно испольхзоваться при терапии хронической боли ! n нейротоксичность метаболитов (нормеперидина), что оговорено в ряде зарубежных руководств, где разрешенная продолжительность терапии этим препаратом не превышает 2 -3 дней
Промедол не должен применяться при терапии хронической боли ! n недостаточной продолжительность действия (2 -4 ч при тяжелом болевом синдроме) n недостаточная анальгетическая эффективность (анальгетический потенциал промедола составляет только 1/3 от потенциала морфина)
n Рутинный морфина гидрохлорид в инъекциях (10 мг/1 мл) мало пригоден для длительной терапии ХБС у тяжелого онкологического больного из-за короткой продолжительности действия (4 ч. ), необходимости частых болезненных инъекций – до 6 раз в сутки (что редко осуществимо). Существуют оральные формы морфина сульфата продленного действия, выпускаемые зарубежными фирмами: таблетки ретард 10, 30, 60, 100 мг (долтард), капсулы с микрогранулами (скенан) Парантеральное введение: предпочтительно в/в или п/к, СЛЕДУЕТ избегать в/м !!!!!
МОРФИН достоинства: Сильный анальгетик Аналгезия 8 -12 час Нет «потолка» анальгетической дозы Управляемая аналгезия, возможность быстрого подбора анальгетической дозы агонист μ р-ров Морфина сульфат МСТ Таблетки ретард 10, 30, 60, 100 мг недостатки: Активные метаболиты !!! Ярко выраженные классические для опиоидов ПЭ (особенно ЖКТ-ассоциированные) Гистаминоподобные реакции (бронхоспазм, крапивница и др. )
Концентрация препарата в плазме при энтеральном пути введения Максимальные побочные эффекты, в том числе наркогенный потенциал Анальгез ия Боль 0 12 час Инвазивные лек. формы. 24 час Таблетки ретард (МСТ)
n Новым достижением в неинвазивной терапии ХБС в онкологии является трансдермальная терапевтическая система фентанила – дюрогезик. n Легкий пластырь с депо мощного опиоида фентанила наклеивается на кожу пациента, и наркотик в необходимой дозе (от 25 до 100 мкг/ч. ) постепенно диффундирует в кровь, при этом аналгезия продолжается 72 ч. , после чего пластырь меняют
Фентанил трансдермальная терапевтическая система (пластырь) Матрифен Ø Является высокоэффективным синтетическим опиоидом Ø Легко растворим в липидах Ø Имеет низкий молекулярный вес Эпителий Базальный слой Эпидермис Кровеносные сосуды кожи Дерма Подкожная Системный кровоток клетчатка Jeal W, Benfiel P. Transdermal Fentanyl. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in pain control. , Drugs 1997; 53: 109– 38
n Фентанил- чрезвычайно сильный аналгетик, является препаратом группы опиоидов, производным фенилпиперидина. Впервые синтезирован в Бельгии в конце 50 -х. n Свойства фентанила, которые позволяют использовать его для трансдермальной доставки, были известны много лет назад. Использовать фентанил в виде пластырей стали в ранние 1990 -ые и они было быстро приняты в практику для лечения хронической боли. Высокая степень растворимости в липидах в сочетании с низкомолекулярной массой позволяют фентанилу легко проникать через кожу, формируя депо, из которого потом он медленно высвобождается, поступает в микроциркуляцию кожи и в системный кровоток. Фентанил в значительной степени связывается белками плазмы крови, до 87%, и разносится по всему организму, минуя печень и напрямую достигая рецепторы органов-мишеней.
ТТС ФЕНТАНИЛА агонист μ-рецепторов ТТС фентанила 12, 5 мкг/ч 25 мкг/ч недостатки: достоинства: 50 мкг/ч 75 мкг/ч Длительный подбор дозы, но Наиболее сильный анальгетик (100) 100 мкг/ч Стабильный контроль боли (72 ч. ) Нет «потолка» анальгетической дозы Наркогенный потенциал ниже, чем у истинных опиатов Неактивные метаболиты !!! Реже, чем истинные опиаты вызывает расстройства функции ЖКТ (спазм сфинктера Одди, запоры) Широкая линейка дозировок он облегчается наличием различных дозировок Не следует применять при гипертермии, гипергидрозе Возможен контактный дерматит
Концентрация препарата в плазме при трансдермальном пути введения Максимальные побочные эффекты, в том числе наркогенный потенциал Анальгез ия Боль 0 1 е сутки 24 час 2 е сутки Инвазивные лек. формы. 48 час 3 и сутки ТТ С 72 час
МАТРИФЕН ТТС фентанила матрикс 3 -го поколения n пластырь МАТРИФЕН может быть использован пациентами самостоятельно и ухаживающими лицами не имеющими медицинской подготовки n пластырь следует наносить на плоскую поверхность неповрежденной кожи туловища или верхних отделов рук
Нейропатическая боль 15 -70% онкологических больных IV клинической группы имеют нейропатическую боль Kloke M, Griseler N, Hense J, Kloke O, Effectiveness of Gabapentin in therapy of neuropathic cancer: Results of a retrospective analysis [Ger with Eng abstr] Tumor Diagn Ther 24 (2): 57 -63, 2003)
Причины нейропатической боли в онкологии 1. опухолевые повреждения ЦНС и периферических нервов 2. осложнения опухолевого процесса (переломы, язвы, лимфостаз и др. ) 3. осложнения противоопухолевого лечения: - хирургического лечения (фантомный, постмастэктомический синдромы); - лекарственного лечения (химиоиндуцированная полинейропатия); - лучевой терапии (лучевая миелопатия); - фотодинамической терапии (обширные ожоговые повреждения) 4. системные метаболические нарушения (неопластические и паранеопластические).
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛИ __________________ НЕЙРОПАТИЧЕСКАЯ n n Антиконвульсанты Антидепрессанты Местные анестетики Опиоиды
Число респондентов (%) Сравнительная эффективность препаратов для лечения нейропатической боли 1 АК НВПС Woolf C, Mannion R. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms and management. Lancet 2001; 357 (suppl 1): 1959 -1964
Европейские рекомендации неврологических сообществ по лечению нейропатической боли (2006, 2009 гг. ) Нейропатическая боль Препараты 1 -й линии терапии препараты 2 -й и 3 -й линии терапии Постгерпетическая невралгия Прегабалин, Габапентин, Лидокаин местно Капсаицин, Опиоиды (метадон оксикодон) Трамадол, Вальпроаты Тригеминальная невралгия Карбамазепин (Finlepsin) Окскарбазепин Хирургическое лечение Болевые полиневропатии Прегабалин, Габапентин, ТЦА Ламотриджин, Опиоиды, СИОЗСН, Трамадол Центральная нейропатическая боль Прегабалин Амитриптилин, Габапентин, Каннабиноиды, Ламотриджин, Опиоиды N. Attal, et al 2006, 2009
n Габапентин и прегабалин, которые воздействуют на центральные и периферичекие механизмы возникновения нейропатической боли, связываясь с альфа-2 дельта протеином в центральной нервной системе, приводят к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли и подавляют возбудимость сети нейронов.
Патогенетические средства терапии нейропатической боли § § § § Прегабалин Габапентин Окскарбазепин Карбамазепин Амитриптилин Ламотриджин Местные анестетики (лидокаин пластырь)
Титрование дозы прегабалина (Лирики) 3 - 7 дней
ДН - 4 меньше 4 АЛГОРИТМ комплексной диагностики и терапии ХБС у онкологических больных ВАШ менее 30% ШВО менее 2 баллов неопиоидные анальгетики достаточно эффективны Ø Ø Ø ВАШ от 25 до 55% ШВО от 2 до 3 баллов недостаточно эффективны неопиоидные анальгетики Ø Ø Ø ВАШ от 50 до 100% ШВО от 3 балла и более не эффективны неопиоидные анальгетики Ø ночной сон нарушен ДН-4 > 4 Ø ВАШ более 30% Ø ШВО более 2 балов Ø неопиоидные анальгетики не эффективны Слабый ХБС Умеренный ХБС Неопиоидные анальгетики: n. НПВП n. Парацетамол n. Метамизол натрия Слабые опиоиды: n. Трамадол n. Просидол n. ТТС бупренорфина Сильный ХБС Сильные опиоиды: n. Морфин табл. ретард n. ТТС бупренорфина n. ТТС фентанила 1 -я линия: прегабалин габапентин Нейропатическая боль 2 -я линия: опиоидные анальгетики 62
Новые инвазивные технологии в терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных 1. Интраспинальные методики (установка портов или помп): n эпидуральнное введение анальгетиков (лидокаин, маркаин, бупивикаин, морфин) n интратекальное введение анальгетиков 2. Выполнение блокад периферических нервов и нервных сплетений под УЗИ , КТ, Rg - навигацией 3. Нейролизис химический, феноловый, алкогольный, высокочастотный и криодеструкция нервных структур (периферических нервов, вегетативных сплетений и ганглиев, задних столбов спинного мозга) 4. Нейростимуляция на уровне спинного мозга и периферических нервов 5. Микрохирургическая криодеструкция корешков спинного мозга
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию ХРОНИЧЕСКИЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ Карагандинский
Проблема боли.ppt