Скачать презентацию ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В РЕСПУБЛИКЕ САХА ЯКУТИЯ Скачать презентацию ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В РЕСПУБЛИКЕ САХА ЯКУТИЯ

54f5bc40ae344272a072381164a4c43f.ppt

  • Количество слайдов: 192

 ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ)

ВИРУСЫ ГЕПАТИТОВ и ВИРУСЫ, ПРЕТЕНДУЮЩИЕ НА ЭТУ РОЛЬ • ВИРУСЫ С ФЕКАЛЬНО- ОРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ВИРУСЫ ГЕПАТИТОВ и ВИРУСЫ, ПРЕТЕНДУЮЩИЕ НА ЭТУ РОЛЬ • ВИРУСЫ С ФЕКАЛЬНО- ОРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ГЕПАТИТА А ГЕПАТИТА Е • ВИРУСЫ С ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ГЕПАТИТА В ГЕПАТИТА D ГЕПАТИТА С ГЕПАТИТА G ( -A, B, C) TTV ( I – XXVIII) SEN (A, B, C, D, E, F, G, H) ВИРУСЫ ГЕПАТИТОВ НИ А – НИ G

Вирусные гепатиты В, С и D Хронический гепатит Цирроз печени Гепатоцеллюлярная карцинома Вирусные гепатиты В, С и D Хронический гепатит Цирроз печени Гепатоцеллюлярная карцинома

Основные пути инфицирования • • • Естественные Вертикальный и перинатальный Половой Горизонтальный Искусственные (при Основные пути инфицирования • • • Естественные Вертикальный и перинатальный Половой Горизонтальный Искусственные (при нарушении целостности кожных и слизистых покровов) – при разнообразных лечебно-диагностических манипуляциях, косметологических манипуляциях, при внутривенном введении наркотиков.

ПУТИ ПЕРЕДАЧИ ВИРУСА ГЕПАТИТА В ВЕРТИКАЛЬНАЯ (ПЕРИНАТАЛЬНАЯ) ПЕРЕДАЧА ПОЛОВОЙ ПУТЬ ПЕРЕДАЧА В БЫТУ ЗАРАЖЕНИЕ ПУТИ ПЕРЕДАЧИ ВИРУСА ГЕПАТИТА В ВЕРТИКАЛЬНАЯ (ПЕРИНАТАЛЬНАЯ) ПЕРЕДАЧА ПОЛОВОЙ ПУТЬ ПЕРЕДАЧА В БЫТУ ЗАРАЖЕНИЕ ПРИЕМЕ НАРКОТИКОВ ЗАРАЖЕНИЕ ПРИ МЕДИЦИНСКИХ ПРОЦЕДУРАХ

 В конце ХХ и начале ХХI века пирсинг стал самостоятельным трендом, который использовали В конце ХХ и начале ХХI века пирсинг стал самостоятельным трендом, который использовали в своих рекламных кампаниях знаменитые модельеры Келвин Кляйн, Вивьен Вествуд, Жан-Поль Готье. Пирсинг Тату

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Хронический гепатит (ХГ) - это диффузное заболевание печени продолжительностью 6 и более ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Хронический гепатит (ХГ) - это диффузное заболевание печени продолжительностью 6 и более месяцев, причиной которого является вирус гепатита. КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА В типичных случаях симптоматика ХГ слабовыраженная и малоспецифичная и вследствие этого нередко остается не замеченной клиницистами. ХАРАКТЕРНЫМИ и наиболее частыми симптомами хронического гепатита служат: - недомогание и повышенная утомляемость, которые не постоянны и, как правило, усиливаются к концу дня. РЕЖЕ встречаются такие симптомы как: - тошнота - боли в мышцах и суставах - субфебрильная температура

РЕДКО наблюдаются: - желтуха - потемнение мочи - зуд - плохой аппетит - уменьшение РЕДКО наблюдаются: - желтуха - потемнение мочи - зуд - плохой аппетит - уменьшение массы тела Наряду с этими признаками критериями для постановки диагноза являются - увеличение печени и селезенки, - гиперферментемия – повышение активности АЛТ и АСТ. Однако уровни АЛТ и АСТ не являются достоверным отражением тяжести, агрессивности болезни – например, при сопоставлении с результатами морфологического исследования. Даже нормальные значения АЛТ и АСТ не могут быть гарантом отсутствия активности болезни.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ (Всемирный конгресс гастроэнтерологов, Лос-Анджелес, 1994 г. ) 1. 2. 3. 4. КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ (Всемирный конгресс гастроэнтерологов, Лос-Анджелес, 1994 г. ) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Аутоиммунный гепатит Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом (хронический вирусный гепатит Д) Хронический вирусный гепатит С Хронический вирусный гепатит, не характеризуемый иным образом Хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или аутоиммунный Хронический лекарственный гепатит Другие заболевания печени, имеющие признаки хронического гепатита 8. 9. 10. 11. Первичный билиарный цирроз Первичный склерозирующий холангит Болезнь Вильсона-Коновалова Болезнь печени, вызванная недостаточностью альфа-1 антитрипсина

ФАЗЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА 1. 2. ОБОСТРЕНИЕ РЕМИССИЯ СТЕПЕНЬ АКТИВНОСТИ БОЛЕЗНИ (по гистологическим данным) 1. ФАЗЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА 1. 2. ОБОСТРЕНИЕ РЕМИССИЯ СТЕПЕНЬ АКТИВНОСТИ БОЛЕЗНИ (по гистологическим данным) 1. 2. Оценка выраженности некроза и воспалительной инфильтрации (Индекс гистологической активности в баллах по Кноделю). Степень активности процесса. Оценка выраженности фиброза вплоть до цирроза (Desmet V. J. ) и соавт. , определяющая стадию хронического гепатита.

СТЕПЕНЬ АКТИВНОСТИ ПРОЦЕССА Соотношение ИГА (без учета фиброза) и клинической активности Индекс гистологической активности СТЕПЕНЬ АКТИВНОСТИ ПРОЦЕССА Соотношение ИГА (без учета фиброза) и клинической активности Индекс гистологической активности Клиническая активность 1 -3 4 -8 9 -12 13 -18 Минимальная Низкая Умеренная Высокая ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ФИБРОЗА 0. Фиброз отсутствует 1. Слабовыраженный портальный и перипортальный фиброз 2. Умеренный фиброз с наличием порто-портальных септ 3. Выраженный фиброз с порто-центральными септами 4. Цирроз

Оценка активности хронического гепатита на основании показателей АЛТ Активность гепатита АЛТ (х. ВГН*) Минимальная Оценка активности хронического гепатита на основании показателей АЛТ Активность гепатита АЛТ (х. ВГН*) Минимальная <1 Низкая 1 -3 Умеренная 3 -5 Высокая >5

Уровни вирусной нагрузки Вирусная нагрузка РНК ВГС, МЕ/мл Высокая >800 000 Средняя 400 000 Уровни вирусной нагрузки Вирусная нагрузка РНК ВГС, МЕ/мл Высокая >800 000 Средняя 400 000 -800 000 Низкая <400 000

ОСНОВНЫЕ СИМПТОМЫ И СИНДРОМЫ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Симптомы и синдромы Слабость и повышенная ОСНОВНЫЕ СИМПТОМЫ И СИНДРОМЫ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Симптомы и синдромы Слабость и повышенная утомляемость Субфебрилитет Артралгии Желтуха Боли в правом подреберье Гепатомегалия Спленомегалия Поражение желудка и двенадцатиперст ной кишки Примечания Наиболее характерная жалоба больных Обычно отмечается в периоды обострения и активности некроза Как правило, появляются в периоды обострения Характерна для холестатических болезней печени, терминальный цирроз печени Чаще в виде тяжести. Острые характерны для поражения желчевыводящих путей, желчного пузыря, поджелудочной железы, др. отделов ЖКТ Типична, но не у всех Как правило указывает на цирроз и/или портальную гипертензию Нередко, особенно при алкогольной болезни

ОСНОВНЫЕ СИМПТОМЫ И СИНДРОМЫ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Симптомы и синдромы Примечания Поражения кожи ОСНОВНЫЕ СИМПТОМЫ И СИНДРОМЫ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Симптомы и синдромы Примечания Поражения кожи Полиморфны: петехии, экхимозы, расчесы, ливедо, акне, ксантомы и др. Эндокринные Поражение поджел. железы (сахарный диабет). нарушения Нарушение катаболизма гормонов цирротической печенью (гинекомастия, сосудистые звездочки, "печеночные" ладони, гипогонадизм, аменорея, импотенция, исчезновение волос в подмышечных областях) Асцит Далеко зашедшая стадия цирроза Энцефалопатия Неблагоприятный симптом Другие синдромы Внепеченочные системные поражения

Актуальность проблемы хронических вирусных гепатитов в Якутии • Все более широкое и повсеместное распространение Актуальность проблемы хронических вирусных гепатитов в Якутии • Все более широкое и повсеместное распространение хронических форм парентеральных вирусных гепатитов • Значительная роль в формировании цирроза и первичного рака печени • Частая регистрация среди лиц молодого наиболее репродуктивного возраста • Лица с хроническими вирусными гепатитами являются основными источниками инфекции и сохраняют резервуар вирусов ГВ, ГС и ГД в популяции

Заболеваемость впервые установленными хроническими вирусными гепатитами в РС (Я) и РФ за 2000 -2012 Заболеваемость впервые установленными хроническими вирусными гепатитами в РС (Я) и РФ за 2000 -2012 гг. по данным официальной регистрации (ИП на 100 тыс. нас. )

 Заболеваемость хроническими гепатитами В и С в РС (Я) с 2000 -2012 гг. Заболеваемость хроническими гепатитами В и С в РС (Я) с 2000 -2012 гг.

Нобелевская премия по медицине 1976 года Blamberg B. S. The Institute for Cancer Research Нобелевская премия по медицине 1976 года Blamberg B. S. The Institute for Cancer Research Philadelphia, PA, USA Открытие «Австралийского антигена» (HBs. Ag)

Гепатит В – одна из наиболее распространенных инфекционных болезней. По оценкам экспертов ВОЗ, на Гепатит В – одна из наиболее распространенных инфекционных болезней. По оценкам экспертов ВОЗ, на планете более 2 млрд. человек инфицированы вирусом гепатита В и 350 -400 млн. больных хроническим гепатитом В. Ежегодно впервые заражаются более 50 млн. человек и от 1, 5 до 2 млн. умирают от хронических заболеваний печени, этиологически связанных с ВГВ Lee W. M. , 1997; Балаян М. С. , Михайлов М. И. , 2000; Kao J. H. , Chen D. S. , 202; Lavanchy D. , 2004; Alexander J. , Kowdley K. V. , 2009

ХГВ: глобальная проблема здравоохранения Распространенность HBs. Ag ≥ 8% = высокий 2%– 7% = ХГВ: глобальная проблема здравоохранения Распространенность HBs. Ag ≥ 8% = высокий 2%– 7% = средний <2% = низкий • • 350 миллионов; 75% в Азии, перинатальный пу Смертность 25% (декомпенсация, цирроз, ГЦК CDC MMWR 2010

Эволюция HВV - инфекции ОВГ В ХГВ 12 - 24 % Цирроз 20 - Эволюция HВV - инфекции ОВГ В ХГВ 12 - 24 % Цирроз 20 - 30 % ГЦК 20 -30 %

 Заболеваемость ОГВ в РС (Я) в сравнении с РФ (на 100 тыс. нас. Заболеваемость ОГВ в РС (Я) в сравнении с РФ (на 100 тыс. нас. )

 Количество впервые выявленных носителей HВs. Ag в РС (Я) по сравнению с РФ Количество впервые выявленных носителей HВs. Ag в РС (Я) по сравнению с РФ с 2000 -2011 гг.

Распределение генотипов HBV у больных с хроническим гепатитом В в Якутске Распределение генотипов HBV у больных с хроническим гепатитом В в Якутске

Характеристика вируса гепатита В • В организме человека может существовать в двух состояниях – Характеристика вируса гепатита В • В организме человека может существовать в двух состояниях – интеграции или репликации • Скорость репликации 109, скорость накопления в крови 1000 вирионов в день, период полу-жизни 26, 4 ч. , в 1 мл крови может быть около 1012 вирионов, минимальное количество крови 0, 0001 мл • В сыворотке крови больного при хронической HBVинфекции содержится вплоть до 200 млрд вирионов • Период полу-жизни инфицированного гепатоцита от 10 до 100 дней • В 100 раз по контагиозности превосходит ВИЧ

Антигенная структура вируса • Выделяют следующие антигенные системы: • поверхностный (австралийский) антиген HBs. Ag Антигенная структура вируса • Выделяют следующие антигенные системы: • поверхностный (австралийский) антиген HBs. Ag • ядерный антиген (core) HBc. Ag (обнаруживается в составе нуклеокапсида вириона) • HBe. Ag – входит в состав ядра ВГВ • HBx. Ag – расположен вблизи оболочки вириона, его роль в генезе инфекции изучается

Диагностическая значимость качественных методов обнаружения ДНК-ВГВ 1. Ранняя диагностика острого гепатита В 2. Выявление Диагностическая значимость качественных методов обнаружения ДНК-ВГВ 1. Ранняя диагностика острого гепатита В 2. Выявление скрытых форм вирусного гепатита В 3. Выявление мутантных штаммов вируса гепатита В 4. Выявление ведущего агента при вирусных гепатитах сочетанной этиологии

Диагностика • ИФА - иммуноферментный метод – HBs. Ag, HBe. Ag, anti-HBcor Ig M, Диагностика • ИФА - иммуноферментный метод – HBs. Ag, HBe. Ag, anti-HBcor Ig M, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBcor • ПЦР - полимеразная цепная реакция – PCR на ДНК-ВГВ c определением вирусной нагрузки (количественное определение) и генотипированием

Факторы, влияющие на естественное течение ХГВ Вирусная нагрузка Пол Возраст на момент обнаружения инфекции Факторы, влияющие на естественное течение ХГВ Вирусная нагрузка Пол Возраст на момент обнаружения инфекции Иммунный статус Прогрессирование ХГВ Генотип вируса HBe. Ag статус Употребление алкоголя Коинфекция HDV, HCV или HIV

Вирусная нагрузка – основной фактор риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы при хроническом Вирусная нагрузка – основной фактор риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы при хроническом гепатите В Длительное устойчивое подавление репликации вируса – ключ к улучшению состояния пациентов ХГВ

Стадии течения хронической HBVинфекции Иммунной толерантности Иммунного клиренса Иммунного контроля Реактивации HBe. Ag Anti-HBe Стадии течения хронической HBVинфекции Иммунной толерантности Иммунного клиренса Иммунного контроля Реактивации HBe. Ag Anti-HBe ДНК HBV HBe. Ag-позитивный хронический гепатит В АЛТ Биопсия Печени Минимальный гепатит Хронический гепатит Цирроз HBe. Ag-негативный хронический гепатит В Минимальный гепатит Неактивный цирроз Гепатит Цирроз ГЦК

Лечение хронического ГВ • Цели лечения: - достижение стойкого подавления репликации ВГВ -замедление прогрессирования Лечение хронического ГВ • Цели лечения: - достижение стойкого подавления репликации ВГВ -замедление прогрессирования заболевания • Критерии эффективности лечения: -нормализация Ал. АТ -исчезновение ДНК ВГВ и HBe. Ag -улучшение гистологической картины ткани печени

Цель терапии ХГВ и как ее достичь? Цель терапии ХГВ и как ее достичь?

ПОКАЗАНИЯ К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В Уровень ДНК HBV в крови > 2000 ПОКАЗАНИЯ К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В Уровень ДНК HBV в крови > 2000 МЕ/л (10000 копий/мл) Активность АЛТ > N (19 ед/л – жен; 30 ед/л – муж) Активность воспаления и/или индекс фиброза ≥ 2 (METAVIR) EASL, 2012

Уровень виремии и риск цирроза печени и ГЦК Chen C. L. et al. , Уровень виремии и риск цирроза печени и ГЦК Chen C. L. et al. , 2006; Iloeje et al. , 2006

Неактивное носительство HBs. Ag в лечении не нуждается • АЛТ • УЗИ печени • Неактивное носительство HBs. Ag в лечении не нуждается • АЛТ • УЗИ печени • -фетопротеин • Спектр маркеров HBV и HDV (в т. ч. HBV ДНК и HDV РНК) 1 -2 раза в год

Критерии неактивного носительства HBs. Ag • • Нормальный уровень АЛТ HBe. Ag отр HBV Критерии неактивного носительства HBs. Ag • • Нормальный уровень АЛТ HBe. Ag отр HBV ДНК < 2000 МЕ/мл (<10000 копий/мл) ИГА < 4 баллов 38 Монито ринг ХГС, ХГВ

Выбор стратегии лечения ХГВ Факторы препарата • мощность • профиль резистентности • безопасность • Выбор стратегии лечения ХГВ Факторы препарата • мощность • профиль резистентности • безопасность • стоимость Факторы хозяина • активность АЛТ • стадия фиброза • сопутствующие заболевания Факторы вируса • генотип • уровень виремии • наличие мутаций

Основные противовирусные препараты при хроническом гепатите В Препараты с иммуностимулирующим механизмом действия Интерферон-альфа 2 Основные противовирусные препараты при хроническом гепатите В Препараты с иммуностимулирующим механизмом действия Интерферон-альфа 2 (Интрон-А, Роферон-А, Реаферон) Пегилированные формы интерферона (пегинтрон, пегасис, пегальтевир, альгерон) Препараты с прямым противовирусным механизмом действия Ламивудин (Зеффикс) Энтекавир (Бараклюд) Телбивудин (СЕБИВО) Тенофовир

Стратегия лечения хронического гепатита В Иммуностимуляторы ИФН/ПЕГ-ИФН ИММУННАЯ СИСТЕМА РЕПЛИКАЦИЯ ВИРУСА CD 8 CD Стратегия лечения хронического гепатита В Иммуностимуляторы ИФН/ПЕГ-ИФН ИММУННАЯ СИСТЕМА РЕПЛИКАЦИЯ ВИРУСА CD 8 CD 4 HBV Аналоги нуклеоз(т)идов ЛАМИВУДИН, АДЕФОВИР, ЭНТЕКАВИР, ТЕЛБИВУДИН, ТЕНОФОВИР

Гепатит В – цели лечения • Клиренс HBs. Ag • HBe. Ag сероконверсия (HBe. Гепатит В – цели лечения • Клиренс HBs. Ag • HBe. Ag сероконверсия (HBe. Ag HBe. Ab) • Снижение HBV ДНК < 10 000 копий/мл

Нуклеоз(т)идные аналоги при хронической HBV-инфекции Хронический гепатит В (HBe. Ag+/HBe. Ag-) Декомпенсированный цирроз Профилактика Нуклеоз(т)идные аналоги при хронической HBV-инфекции Хронический гепатит В (HBe. Ag+/HBe. Ag-) Декомпенсированный цирроз Профилактика и лечение реактивации вируса после трансплантации печени Профилактика и лечение реактивации вируса на фоне химиотерапии Хронический гепатит В с системными проявлениями Фульминантный гепатит

Стратегия терапии аналогами нуклеоз(т)идов хронического гепатита В • Энтекавир и Тенофовир мощные препараты с Стратегия терапии аналогами нуклеоз(т)идов хронического гепатита В • Энтекавир и Тенофовир мощные препараты с высоким генетическим барьером к резистентности, позволяющие быстро снизить вирусную нагрузку до неопределяемого уровня; • Телбивудин является мощным ингибитором вирусной репликации, но ассоциируется с развитием резистентности у пациентов с высокой вирусной нагрузкой до начала терапии и у тех пациентов, которые не достигли ее снижения через 24 нед терапии. Поэтому он может использоваться у пациентов с исходной вирусной нагрузкой <2× 106 копий/мл и авиремией (метод real-time ПЦР) на 24 неделе; • Адефовир дороже Тенофовира, менее эффективен и имеет низкий генетический барьер к развитию резистентности. (A 1) • Ламивудин является недорогим противовирусным агентом, но характеризуется очень высоким риском селекции резистентных штаммов вируса. (A 1) EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatology 2009: 50; DOI: 10. 1016/J. J Hep 2008 -10. 001

Энтекавир (BMS) Энтекавир (BMS)

Телбивудин (Novartis) Телбивудин (Novartis)

Пег. ИФН в качестве стартовой терапии может быть рекомендован при…. …наличии благоприятных прогностических факторов[1, Пег. ИФН в качестве стартовой терапии может быть рекомендован при…. …наличии благоприятных прогностических факторов[1, 2] …следующих клинических ситуациях[1, 2] – Низкий уровень виремии* • У молодых пациентов – Высокая активность АЛТ* • Женщины, планирующие беременность в ближайшем будущем – Генотип A или B [3 -5] – Отсутствие цирроза печени • Отсутствие сопутствующих заболеваний • Выбор пациента[1, 2] • Сочетанная HCV/HDV инфекция 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009; 50: 661 -662. 2. Lok AS. Hepatology. 2010; 52: 743 -747. 3. Janssen HL, et al, Lancet. 2005; 365; 123 -129. 4. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005; 352: 2682 -2695. 5. Flink HJ, et al. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 297 -303.

Хронический гепатит С 170 миллионов инфицированных 3 -4 миллиона новых случаев инфицирования в год Хронический гепатит С 170 миллионов инфицированных 3 -4 миллиона новых случаев инфицирования в год Распространенность > 10% 2. 5% to 10. 0% 1. 0% to 2. 5% Нет данных * ВОЗ 2008: http: //www. who. int/ith/es/index. html

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА C Острый гепатит C 10 - 30 лет Хронический гепатит 50 ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА C Острый гепатит C 10 - 30 лет Хронический гепатит 50 - 85 % Цирроз 20 - 30 % Декомпенсация 6 - 10 % ГЦК 5 - 10 % Смерть 5 - 10 %

Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С в РФ и РС (Я) по данным официальной регистрации Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С в РФ и РС (Я) по данным официальной регистрации (на 100 тыс. нас. )

Количество вирусоносителей ГС в РС (Я) за 1996 -2007 гг. (на 100 тыс. нас. Количество вирусоносителей ГС в РС (Я) за 1996 -2007 гг. (на 100 тыс. нас. )

Структурные элементы HCV Оболочка gp 70 (E 2) gp 31 (E 1) Клеточная мембрана Структурные элементы HCV Оболочка gp 70 (E 2) gp 31 (E 1) Клеточная мембрана Core (p 21) РНК-содержащий вирус с семейства Флавивирусов, 6 генотипов HCV, более 80 субтипов. Распределение генотипов в мире неравномерно. В Европе чаще встречается 2 и 3 генотипы HCV, а в Северной Америке и в России - 1 -й.

Геномная структура ВГС Core – структурный белок капсида Е 1 – гликопротеин оболочки Е Геномная структура ВГС Core – структурный белок капсида Е 1 – гликопротеин оболочки Е 2 – гликопротеин оболочки Р 7 – пептид с массой 7 к. Да NS 2 – Zn-зависимая протеаза NS 3 – серин-протеаза/хеликаза NS 4 a – кофактор серин-протеазы NS 4 b – белок, участвующий в регуляции репликации, метаболизма, иммунного ответа NS 5 a – белок, участвующий в регуляции репликации ВГС и опосредовании эффектов интерферона NS 5 b – РНК-зависимая РНК-полимераза

Распределение генотипов вируса гепатита С у больных ХГС (n=73) Распределение генотипов вируса гепатита С у больных ХГС (n=73)

Хронический гепатит С • Малосимптомное течение с постепенным прогрессированием (20— 30 лет), приводящее к Хронический гепатит С • Малосимптомное течение с постепенным прогрессированием (20— 30 лет), приводящее к циррозу или ГЦК. • Имеют влияние на течение ХГС: 1. вирус - генотип HCV, вирусная нагрузка, первичная инфицирующая доза 2. хозяин - возраст, пол, генетические факторы 3. внешние факторы – алкоголь, ВИЧ, микстгепатиты, сопутствующая соматическая патология.

 • Характерны жалобы на незначительную тяжесть в правом подреберье, как правило при нарушении • Характерны жалобы на незначительную тяжесть в правом подреберье, как правило при нарушении питания или физических нагрузках, утомляемость. • М. б. невыраженное увеличение печени с уплотнением ее консистенции, спленомегалия. • Трансаминазы м. б. повышенными или нормальными. • При биопсии – гепатит с минимальной или слабо выраженной активностью и слабым/умеренным фиброзом.

 • При манифестации ХГС – выраженная астения, нарушение сна, тяжесть в правом подреберье, • При манифестации ХГС – выраженная астения, нарушение сна, тяжесть в правом подреберье, похудание, уплотнение и увеличение печени, спленомегалия, иногда субфебрилитет. • Повышение трансаминаз, диспротеинемия.

ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С Ø Ø Ø Ø Ø преимущественно искусственный путь ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С Ø Ø Ø Ø Ø преимущественно искусственный путь передачи относительно низкая устойчивость ВГС во внешней среде выраженная гетерогенность ВГС (генотипическая классификация) высокий уровень репликации (1011 -1012/сут) и высокая изменчивость возбудителя ( «ускользание» из под иммунного надзора) высокая частота хронизации (80 -95%) внепеченочная репликация ВГС (моноциты, В-лимфоциты, клетки костного мозга и др. ) – системность проявлений наличие двух механизмов повреждения: прямого цитопатического и иммуноопосредованного (аутоиммунного) многолетнее бессимптомное течение (включая острую фазу), манифестация на поздних стадиях (в т. ч. цирроза) несоответствие клинико-лабораторных показателей морфологическим изменениям в печени

Хронический гепатит С Значение внепеченочных поражений при HCV-инфекции (I) Могут приобретать ведущее значение в Хронический гепатит С Значение внепеченочных поражений при HCV-инфекции (I) Могут приобретать ведущее значение в клинической картине болезни и быть причиной позднего распознавания хронического вирусного гепатита неврологические ревматологические «Маски» ХГ-С нефрологические дерматологические гематологические эндокринологические офтальмологические

Внепеченочные проявления хронической HCVинфекции Эндокринные Гипертиреоз Гипотиреоз Тиреоидит Хашимото Сахарный диабет Гематологические Смешанная криоглобулинемия Внепеченочные проявления хронической HCVинфекции Эндокринные Гипертиреоз Гипотиреоз Тиреоидит Хашимото Сахарный диабет Гематологические Смешанная криоглобулинемия Идиопатическая тромбоцитопения Неходжкинская В-лимфома* Макроглобулинемия Вальденстрема Апластическая анемия Поражение слюнных желез и глаз Лимфоцитарный сиалоаденит* Язвы роговицы Mooren Увеит

Кожные Кожный некротизирующий васкулит* Поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, мультиформная эритема* Узловатая эритема, Кожные Кожный некротизирующий васкулит* Поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, мультиформная эритема* Узловатая эритема, малакоплакия, крапивница* Нейромышечные и Миопатический синдром* суставные Периферическая полинейропатия* Синдром Гийена-Барре Артриты, артралгии* Почечные Гломерулонефрит Аутоиммунные и другие Узелковый периартериит Интерстициальный легочный фиброз* Легочный васкулит* Гипертрофическая кардиомиопатия CRST-синдром Антифосфолипидный синдром Аутоиммунный гепатит 1 и 2 типа Синдром Бехчета, дерматомиозит

Смешанная криоглобулинемия • Поражение кожи – наиболее частое проявление СК. Ортостатическая пурпура - периодичность Смешанная криоглобулинемия • Поражение кожи – наиболее частое проявление СК. Ортостатическая пурпура - периодичность появления, полиморфизм (петехии, поражение сосудов кожи вплоть до формирования язв на ногах, чаще на лодыжечных областях, а также очаги охряной, коричневатой пигментации). Прямое следствие васкулита и реологических нарушений в результате высокого уровня криокрита. Лейкокластический васкулит – отличительный гистологический признак СК. Половина пациентов предъявляют жалобы на ксеростомию , ксерофтальмию, артралгии.

Клиническое значение внепечёночных проявлений HCV • Появление внепеченочных проявлений HCV затрудняет процесс лечения. Поэтому Клиническое значение внепечёночных проявлений HCV • Появление внепеченочных проявлений HCV затрудняет процесс лечения. Поэтому важным является раннее начало лечения гепатита, еще до развития внепеченочных проявлений.

Диагностика • ИФА - иммуноферментный метод (ELISA) • Рекомбинантный иммуноблоттинг (RIBA) 1, 2, 3 Диагностика • ИФА - иммуноферментный метод (ELISA) • Рекомбинантный иммуноблоттинг (RIBA) 1, 2, 3 -го поколений, • ПЦР - полимеразная цепная реакция – PCR c определением вирусной нагрузки и генотипированием

Маркеры гепатита С МАРКЕРЫ Характеристики Anti-HCV PHK Методы определения Иммуноаналитические (ИФА и др. ) Маркеры гепатита С МАРКЕРЫ Характеристики Anti-HCV PHK Методы определения Иммуноаналитические (ИФА и др. ) Полимеразная цепная реакция (ПЦР) Тип метода Непрямой Прямой Диагностическая чувствительность Очень высокая Специфичность Умеренная Очень высокая Сроки выявления после инфицирования >1 -6 мес. >1 -6 нед. Назначение Скрининг - подтверждение диагноза -прогноз и контроль эффективности терапии

Интерпретация результатов определения маркеров ВГС Anti-HCV PHK ВГС + + + - - Интерпретация Интерпретация результатов определения маркеров ВГС Anti-HCV PHK ВГС + + + - - Интерпретация Острая или хроническая ВГСинфекция Перенесенный гепатит С или низкая вирусная нагрузка при острой и хронической ВГС-инфекции Ранний (серонегативный) период острого гепатита С или хронический гепатит С на фоне острого иммунодефицита Отсутствие ВГС-инфекции

Эволюция противовирусной терапии ХВГ С годы ПВП УВО % 1991 Стандартные интерфероны 10% 1998 Эволюция противовирусной терапии ХВГ С годы ПВП УВО % 1991 Стандартные интерфероны 10% 1998 Стандартные интерфероны + рибавирин 40% 2001 Пегилированные интерфероны + рибавирин 50% 2011 Пегилированные интерфероны + рибавирин + Противовирусные препараты прямого действия 1 поколения (телапревир или боцепревир) 70% 2013 рибавирин +противовирусные препараты прямого действия 2 поколения (софосбувир или симепревир) + / пегилированные интерфероны 90% 2014 ППВД(софосбувир) + ППВД (симепревир или даклатосвир) +/ рибавирин 90%

Противовирусная терапия В настоящее время в России доступны следующие схемы лечения хронического вирусного гепатита Противовирусная терапия В настоящее время в России доступны следующие схемы лечения хронического вирусного гепатита С: Пег ИНФ/РБВ и Пег ИНФ/РБВ + ИП

 «Золотой стандарт» Пег ИФ+рибавирин «Золотой стандарт» Пег ИФ+рибавирин

ИНТЕРФЕРОНЫ противовирусный воздействие на возбудитель иммуномодулирующий воздействие на реактивность организма антипролиферативный воздействие на отдельные ИНТЕРФЕРОНЫ противовирусный воздействие на возбудитель иммуномодулирующий воздействие на реактивность организма антипролиферативный воздействие на отдельные звенья патогенеза принцип комплексности в терапии

Рибавирин • Синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. • Обладает широким спектром активности Рибавирин • Синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. • Обладает широким спектром активности против различных ДНК и РНК вирусов. • Рибавирин обладает высокой активностью против вируса гепатита С (ВГС).

Противовирусная терапия • Сроки лечения с применением интерферонов зависят от генотипа вируса. • Пациенты Противовирусная терапия • Сроки лечения с применением интерферонов зависят от генотипа вируса. • Пациенты с 1 и 4 генотипами вируса гепатита С получают интерфероновую схему лечения в течение 48 недель (1 года), а пациенты со 2 и 3 генотипами в течение 24 недель (6 месяцев).

Препараты оказывающие прямое действие на вирус Препараты оказывающие прямое действие на вирус

Два варианта простых нуклеотидных полиморфизмов гена IL 28 B, кодирующего интерферон λ -3 на Два варианта простых нуклеотидных полиморфизмов гена IL 28 B, кодирующего интерферон λ -3 на 19 хромосоме человека, имеют высокую диагностическую значимость при прогнозировании эффекта терапии ХГС Пег. ИФН и рибавирином Новый фактор прогноза эффективности ПВТ ХГС Ge D. , 2009 ( IDEAL, GWAS) n=1137 Mc. Carthy JJ. , 2010 (Candidate gene study) n=231 Tanaka Y. . 2009 n=142 Suppian V. , 2009 (GWAS) n=293+555 Rauch A. 2010 (GWAS) n=465

Темпы снижения уровня виремии при ПВТ ХГС в соответствии с генотипами гена IL 28 Темпы снижения уровня виремии при ПВТ ХГС в соответствии с генотипами гена IL 28 B A. Neumann, 2011

IL 28 B : генотипы • Rs 12979860 – простой нуклеотидный полиморфизм (ПНП), распологающийся IL 28 B : генотипы • Rs 12979860 – простой нуклеотидный полиморфизм (ПНП), распологающийся на расстоянии 3 килобаз от гена IL 28 B – Два гомозиготных генотипа (CC и TT) и гетерозиготный (СT) – Большая вариабельность распространненности в различных популяциях

Распределение генотипа СС ИЛ 28 B rs 12979860 в различных регионах земного шара Thomas Распределение генотипа СС ИЛ 28 B rs 12979860 в различных регионах земного шара Thomas DL, et al. Nature. 2009; 461: 798 -801.

Новые факторы прогноза ПВТ ХГС Генетические полиморфизмы ИЛ 28 В гена (кодирует интерферон- лямбда) Новые факторы прогноза ПВТ ХГС Генетические полиморфизмы ИЛ 28 В гена (кодирует интерферон- лямбда) СС – аллель : высокий уровень УВО ТТ – аллель : низкий уровень УВО Мощный фактор прогноза УВО до начала терапии 78 Мониторинг ХГС, ХГВ

Частота УВО в зависимости от генотипов ИЛ 28 B УВО (% больных) 100 75 Частота УВО в зависимости от генотипов ИЛ 28 B УВО (% больных) 100 75 50 25 0 Генотип: T/T T/C C/C Ge D, et al. Nature. 2009; 461(7262): 399 -401. • 1137 больных из исследования IDEAL генотипированы на ИЛ 28 В • Выявленный полиморфизм на 19 хромосоме ассоциирован с УВО • Располагается на расстоянии 3 килобаз от гена ИЛ 28 B , кодирующего ИФНlambda-3

Трудные для лечения больные ХГС Исследование IDEAL УВО IL 28 b Генотип CC CT Трудные для лечения больные ХГС Исследование IDEAL УВО IL 28 b Генотип CC CT TT Вся группа 69% 33% 27% HCV РНК ≤ 600, 000 / METAVIR F 0 -2 86% 63% 52% HCV РНК ≤ 600, 000 / METAVIR F 3 -4 63% 25% 0% HCV РНК >600, 000 / METAVIR F 0 -2 70% 29% 23% HCV РНК >600, 000 / METAVIR F 3 -4 37% 21% 12% Gastroenterology 2010; 139: 120 -9

Мониторинг больного ХГС перед и в период ПВТ Кандидат для лечения Обследование и оценка Мониторинг больного ХГС перед и в период ПВТ Кандидат для лечения Обследование и оценка прогноза Identification and Planning Стадия Диагноз Прогноз заболевания • HCV Ab • HCV RNA • Биопсия Методы печени, эластометрия • Сопутствующие болезни Генотипы : ответ на лечение: 1: 40 -50% УВО 2/3: 70 -80% УВО Прогноз лечения • Генотип HCV • Вирусная нагрузка • IL 28 B генотип Лечение Этапы ответа и резистентность • HCV RNA количество

Хронический гепатит C, генотип 1 Этапы противовирусной терапии Неделя 0 Исходно Неделя 4 Быстрый Хронический гепатит C, генотип 1 Этапы противовирусной терапии Неделя 0 Исходно Неделя 4 Быстрый вирусологический ответ Неделя 12 Ранний вирусологический ответ Неделя 24 Медленный вирусологический ответ Неделя 48 ответ в конце курса терапии Неделя 72 Устойчивый вирусологический ответ Исходные характеристики оказывают влияние на частоту УВО ХГС. На какие из них мы можем воздействовать?

Хронический гепатит С Вирусологический мониторинг 8 Пег-ИФН- + рибавирин HCV RNA, МЕ/мл 7 6 Хронический гепатит С Вирусологический мониторинг 8 Пег-ИФН- + рибавирин HCV RNA, МЕ/мл 7 6 Отсутствие ответа 5 БВО 4 3 Снижение 2 log 10 РВО 2 Рецидив Обострение во время ПВТ МВО СВО Чувствительность ПЦР 1 0 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 4 Недели лечения СВО – стойкий вирусологический ответ МВО – медленный вирусологический ответ РВО – ранний вирусологический ответ БВО – быстрый вирусологический ответ 8 12 24 Недели наблюдения

Хронический гепатит С Правила проведения противовирусной терапии Дозирование препаратов по массе тела Масса тела, Хронический гепатит С Правила проведения противовирусной терапии Дозирование препаратов по массе тела Масса тела, кг Доза Пег-ИФН 2 b, мкг/нед Доза рибавирина, мг/сут < 65 80 -100 800 65 – 85 100 - 120 1000 85 - 105 120 - 150 1200 > 105 150 1400

Факторы риска развития побочных эффектов ПВТ при ХГ С • • Пожилой возраст Женский Факторы риска развития побочных эффектов ПВТ при ХГ С • • Пожилой возраст Женский пол F 3/F 4 стадия фиброза Аутоиммунные феномены до ПВТ (аутоантитела, HLA A 1 и др)

Факторы прогноза эффективности противовирусной терапии «БОЛЬШИЕ» ПРЕДИКТОРЫ Генотип вируса (не 1, 4, 5, 6) Факторы прогноза эффективности противовирусной терапии «БОЛЬШИЕ» ПРЕДИКТОРЫ Генотип вируса (не 1, 4, 5, 6) Полиморфизм гена IL-28 B (IFN-λ 3): rs 12979860 – CC (для генотипа 1 ВГС) Отсутствие мостовидного фиброза или цирроза Вирусная нагрузка (≤ 400, 000 МЕ/мл) «МАЛЫЕ» ПРЕДИКТОРЫ Достаточная продолжительность терапии Доза Peg. IFN (1, 5 vs 0, 5 μg/kg/нед) Доза Рибавирина (>10, 6 мг/кг) Женский пол Возраст <40 лет Масса тела ≤ 75 кг Отсутствие других вирусов гепатита и ВИЧ Повышенный уровень АЛТ Остутствие инсулинорезистентности Белая раса

Колониестимулирующие факторы Хронический гепатит С гематологические Прием жидкости нпвп Ранние осложнения Эритропоэтин анемия Активный Колониестимулирующие факторы Хронический гепатит С гематологические Прием жидкости нпвп Ранние осложнения Эритропоэтин анемия Активный образ жизни Пароксетин депрессия Интерферонотерапия (недели)

Нейтропения При снижении абс. числа нейтрофилов менее 750 клмкл рассматривается вопрос о снижении дозы Нейтропения При снижении абс. числа нейтрофилов менее 750 клмкл рассматривается вопрос о снижении дозы ИФ в 2 раза или на 1/3 У больных с абс. числом нейтрофилов менее 500 клмкл лечение прерывается до восстановления числа нейтрофилов выше 1000 клмкл Лечение Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор 300 мкг 3 р/нед

Тромбоцитопения • Чаще при ПВТ Пег-ИФН + рибавирин, чем ИФН + рибавирин • Степень Тромбоцитопения • Чаще при ПВТ Пег-ИФН + рибавирин, чем ИФН + рибавирин • Степень снижения числа тромбоцитов от 10 до 50% от исходного уровня • ИФН-α индуцированная иммунная тромбоцитопения – < 30^10*9/л в течение первых 4 -8 недель (глюкокортикостероиды)

Тромбоцитопения Интерлейкин -11(опрельвекин) Эльтромбопак –пероральный фактор роста тромбоцитов с хорошей переносимостью, возможностью применения при Тромбоцитопения Интерлейкин -11(опрельвекин) Эльтромбопак –пероральный фактор роста тромбоцитов с хорошей переносимостью, возможностью применения при ЦП – 75 мг/сут в течение 28 дней Mc. Hutchinson J. G. et al. , 2006 При иммунной тромбоцитопении назначаются глюкокортикостероиды Grippin J. S. et al. , 2002

Факторы хозяина Режим лечения Возраст, пол, раса, ожирение, инсулинорезистентность, Генетические факторы (IL 28 B) Факторы хозяина Режим лечения Возраст, пол, раса, ожирение, инсулинорезистентность, Генетические факторы (IL 28 B) Доза Пег. ИФН альфа Доза рибавирина Прогноз лечения ХГС Пег. ИФН + Рибавирин Факторы болезни Факторы вируса Фиброз, стеатоз, Коинфекция (HBV, HIV) Генотип Вирусная нагрузка

Препараты прямого противовирусного действия Ингибиторы протеазы Телапревир Боцепревир TMC 435 BI 201335 BMS-650032 CTS-1027 Препараты прямого противовирусного действия Ингибиторы протеазы Телапревир Боцепревир TMC 435 BI 201335 BMS-650032 CTS-1027 Данопревир GS 9256 IDX 320 Фаза III Фаза II Фаза II Ингибиторы полимеразы Мерицитабин (нукл. ) IDX 184 (нукл. ) PSI-7977 (нукл. ) ABT-333 (ненукл. ) ABT-072 (ненукл. ) ANA 598 (ненукл. ) BMS-791325 (ненукл. ) Филибувир (ненукл. ) Тегобувир (ненукл. ) VX-759 (ненукл. ) VX-222 (ненукл. ) Фаза II Фаза II Фаза II

Возможные подходы к лечению ХГС в различных группах больных ТРОЙНАЯ ТЕРАПИЯ Первичные больные ХГС Возможные подходы к лечению ХГС в различных группах больных ТРОЙНАЯ ТЕРАПИЯ Первичные больные ХГС с генотипом 1 IL 28 B не-CC Больные ХГС с генотипом 1, не ответившие на предыдущее лечение

Возможные подходы к лечению ХГС в различных группах больных ТРОЙНАЯ ТЕРАПИЯ Первичные с генотипом Возможные подходы к лечению ХГС в различных группах больных ТРОЙНАЯ ТЕРАПИЯ Первичные с генотипом 1 IL 28 B не-CC Больные ХГС с генотипом 1, не ответившие на предыдущее лечение Г 2, Г 3, Г 4* и ХГС Г 1 + генотип IL 28 B CC и/или БВО ДВОЙНАЯ ТЕРАПИЯ * Пока не будут зарегистрированы препараты прямого действия, активные в отношении Г 2/3/4

Два ингибитора протеазы в комбинации с Пег. ИФН и РБВ апробированы для лечения ХГС Два ингибитора протеазы в комбинации с Пег. ИФН и РБВ апробированы для лечения ХГС с 1 генотипом вируса Ингибитор протеазы Рекомендации Метод лечения Боцепревир 800 мг 3 раза в день (каждые 7 -9 часов) § Первичные больные ХГС § Неответившие на ПВТ § Компенсированный ЦП § Терапия в зависимости от ответа § Принимается с пищей § Начало терапии с фазы leadin 4 недели § После оценки фазы lead-in добавляется Пег. ИФН/РБВ на 24 -44 недели Телапревир 750 мг 3 раза в день (каждые 7 -9 часов) § Первичные больные ХГС § Неответившие на ПВТ § Компенсированный ЦП § Терапия в зависимости от ответа § Принимается с жирной пищей § Начало терапии с тройной терапии 12 недель § Пег. ИФН/РБВ продолжается еще 12 -36 недель 1

Кого лечить? Когда лечить? ПВТ ДА Генотип 1, 2, 3 ВН Благоприятные факторы прогноза Кого лечить? Когда лечить? ПВТ ДА Генотип 1, 2, 3 ВН Благоприятные факторы прогноза лечения СС тип ИЛ-28 В+ «Двойная» терапия ДА «Тройная» терапия Пег. ИФН +R+ ППВ П Генотип 1 (1 а) ВН Неуспех лечения ранее Неблагоприятныефа кторы прогноза лечения Не-СС тип ИЛ-28 В

Заключение • Двойная терапия Пег. ИФН альфа и рибавирином позволяет достичь высокой частоты УВО Заключение • Двойная терапия Пег. ИФН альфа и рибавирином позволяет достичь высокой частоты УВО в следующих группах: – Генотипы 2/3/4 – Генотип 1 и IL 28 B CC – БВО независимо от генотипа HCV (возможен 24 -недельный курс лечения) • Частота УВО остается субоптимальной: – Генотип 1 и IL 28 B не-CC – Неэффективность предыдущей терапии – Коинфекция HCV-HBV-HIV Присоединение препаратов прямого противовируcного действия к Пег. ИФН альфа и РБВ позволяет увеличить частоту УВО

 • Симепревир – относится к ингибиторам протеазы. Применяется в сочетании с Пег-ИНФ + • Симепревир – относится к ингибиторам протеазы. Применяется в сочетании с Пег-ИНФ + РБВ, сокращается курс ПВТ, повышается частота УВО.

Показания для терапии (EASL 2014, Лондон) • Все компенсированные больные HCV, как первичные, так Показания для терапии (EASL 2014, Лондон) • Все компенсированные больные HCV, как первичные, так и с неудачным опытом терапии, кандидаты для проведения терапии. • Пациентом со значимым фиброзом (Metavir 34) – обязательна терапия • Пациентам с умеренным фиброзом (Metavir 2) – желательна терапия • Индивидуальный подход к терапии при минимальном фиброзе (Metavir 0 -1)

(EASL 2014, Лондон) • Для пациентов с 1 генотипом применяется 3 -ая терапия Peg. (EASL 2014, Лондон) • Для пациентов с 1 генотипом применяется 3 -ая терапия Peg. IFNα + ribavirin + boceprevir или semiprevir. • В случае недоступности ни одного из новых вариантов терапии, для пациентов 2 -6 генотипов применяется терапия Peg. IFNα + ribavirin

Терапия пациентов с компенсированным циррозом печени (EASL, Лондон 2014) • Пациентам с компенсированным циррозом Терапия пациентов с компенсированным циррозом печени (EASL, Лондон 2014) • Пациентам с компенсированным циррозом печени необходимо назначить противовирусную терапию, при отсутствии противопоказаний. • У пациентов с компенсированным циррозом печени предпочтительна без интерфероновая терапия. • Пациенты с циррозом должны регулярно обследоваться на наличие ГЦК независимо от СВО.

Безинтерфероновые схемы ПВТ, рекомендованные к применению у больных ХГС Генотипы HCV Схемы ПВТ Продолжительность, Безинтерфероновые схемы ПВТ, рекомендованные к применению у больных ХГС Генотипы HCV Схемы ПВТ Продолжительность, недели 2 3 24 • Софосбувир + Симепревир ± Рибавирин 12 • Софосбувир + Даклатасвир ± Рибавирин 1 • Софосбувир + Рибавирин 12 -24 • Софосбувир + Рибавирин 12 • Софосбувир + Рибавирин 24 • Софосбувир + Даклатасвир ± Рибавирин 1. 12 -24 Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. AASLD. 2014. 1. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014.

Гепатологический портфель - 3 DAA ABT-450/r Ингибитор протеазы NS 3/4 A 3 D ABT-267 Гепатологический портфель - 3 DAA ABT-450/r Ингибитор протеазы NS 3/4 A 3 D ABT-267 Ингибитор NS 5 A ABT-333 Ингибитор полимеразы NS 5 B

Abb. Vie завершила крупнейшую программу исследований фазы III полностью перорального, безинтерферонового режима ГС 1 Abb. Vie завершила крупнейшую программу исследований фазы III полностью перорального, безинтерферонового режима ГС 1 генотипа • 99% устойчивый вирусологический ответ SVR 12 в комбинации с рибавирином и без него у ряда категорий больных • Даже у наиболее сложных для лечения групп пациентов (с циррозом печени) достигается SVR 12 на уровне 92 -96%. • Abb. Vie ожидает выход лекарства на рынок в США в 2014 году.

3 DAA + РБВ Программа исследований 3 -ей фазы схемы 3 DAA – « 3 DAA + РБВ Программа исследований 3 -ей фазы схемы 3 DAA – « 3 D» SAPPHIRE-I (GT 1 naïve, placebo controlled) N=636 SAPPHIRE-II (GT 1 exp, placebo controlled) N=395 Плацебо контроль 2300 пациентов Без РБВ PEARL-II (GT 1 b exp, +/- RBV) N=187 PEARL III (GT 1 b naive, +/RBV) N=419 6 исследований 3 -ей фазы 3 D +/- РБВ 30 стран Особые категории PEARL-IV (GT 1 a naive, +/RBV) N=305 TURQUOISE-II (GT 1 naïve/exp, cirrhotics) N=380 TURQUOISE-I (GT 1 HIV/HCV) N=300 Цирроз, ко-инфекция Отдельное исследование у пациентов с циррозом 1 0

Данные пресс-релиза (Февраль 2014) Исследование Пациенты (N) PEARL – II (12 недель) 1 генотип, Данные пресс-релиза (Февраль 2014) Исследование Пациенты (N) PEARL – II (12 недель) 1 генотип, субтип b (GT 1 b), пациенты, получавшие лечение ранее (179) PEARL – III (12 недель) 1 генотип, субтип b (GT 1 b), пациенты, не получавшие лечение ранее (419) PEARL – IV (12 недель) 1 генотип, субтип а, (GT 1 а), пациенты, не получавшие лечение ранее (305) TURQUOISE-II (12& 24 недели) 1 генотип (GT 1), пациенты, не получавшие ранее лечение и получавшие лечение (с компенсированным циррозом) (380) SAPPHIRE – I (12 недель) 1 генотип (GT 1), пациенты, не получавшие лечение ранее (631) SAPPHIRE – II (12 недель) 1 генотип (GT 1), пациенты, ранее получавшие лечение (394) Режим терапии SVR 12 только терапия Abb. Vie (n=205) 97% (85/88) 100% (91/91) 99% (209/210) 99% (207/209) 97% (97/100) 90% (185/205) терапия Abb. Vie + рибавирин, 12 нелель (n=208) 92% (191/208) терапия Abb. Vie + рибавирин, 24 недели (n=172) 96% (165/172) терапия Abb. Vie + рибавирин (n=473) 96% (455/473) терапия Abb. Vie + рибавирин (n=297) 96% (286/297) терапия Abb. Vie + рибавирин (n=88) только терапия Abb. Vie (n=91) терапия Abb. Vie + рибавирин (n=210) только терапия Abb. Vie (n=209) терапия Abb. Vie + рибавирин (n=100)

 • Викейра Пак- комбинированный препарат, включает 3 ПППД (паритапревир, омбитасвир, дасабувир). Применяется для • Викейра Пак- комбинированный препарат, включает 3 ПППД (паритапревир, омбитасвир, дасабувир). Применяется для лечения 1 генотипа ВГС (в том числе у больных с циррозом печени, коинфекцией ВИЧ, перенесших трансплантацию печени). Сокращает курс лечения, практически не имеет нежелательных явлений.

 • Даклатасвир – ингибитор неструктурного белка 5 А (NS 5 А), подавляет репликацию • Даклатасвир – ингибитор неструктурного белка 5 А (NS 5 А), подавляет репликацию вирусной РНК и сборку вириона. Применяется для всех генотипов ВГС

 • Асунапревир – ингибитор сериновой протеазы белков NS 3/4 А. Применяется в комбинации • Асунапревир – ингибитор сериновой протеазы белков NS 3/4 А. Применяется в комбинации с другими ПППД, а также Пег ИНФ + РБВ для лечения больных с 1 генотипом.

 • Софосувир –первый пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS 5 B ВГС, необходимой для • Софосувир –первый пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS 5 B ВГС, необходимой для репликации вируса. Применяется в комбинации с интерферонами и другими ПППД.

Эволюция противовирусной терапии хронического гепатита С ов ор Зд 3 DAA ье Peg. IFN+RBV Эволюция противовирусной терапии хронического гепатита С ов ор Зд 3 DAA ье Peg. IFN+RBV DAA+Peg. IFN+RBV IFN ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С

Хронический гепатит С Влияние ПВТ на течение HCV-инфекции ОГC 10 - 30 лет ХГС Хронический гепатит С Влияние ПВТ на течение HCV-инфекции ОГC 10 - 30 лет ХГС 70 - 85 % Цирроз 20 - 30% Внепеченочные поражения ГЦК 5 -15% Alter M. J. et al. N. Engl. J. Med, 1992; 327: 1899 -1905 Seeff L. B. Am. J. Med. 1999; 107: 10 -15 Armstrong G. L. et al. Hepatology 2000; 31: 777 -782

Кофе и ХГС: чем больше – тем лучше! - большая вероятность УВО у европеоидов Кофе и ХГС: чем больше – тем лучше! - большая вероятность УВО у европеоидов - IL 28 b – генотип - меньшая вероятность цирроза печени - лучшая переносимость ПВТ. Употребление кофе более 3 чашек в сутки: дельта исходной вирусной нагрузки и виремии на 12 неделе больше, чем у тех, кто выпивает меньшее количество кофе (3, 7 по сравнению с 1, 7 log соответственно) Многофакторный анализ: кофе - фактор, значимо ассоциированный с УВО! ND Freedman, TM Curto, K Lindsay, and others. Coffee is associated with virologic response in chronic Hepatitis C (CHC): Findings from the Hepatitis C Long. Term Treatment against Cirrhosis Trial (HALT-C). 61 st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29 -November 2, 2010. Abstract 224.

Гепатит Д (дельта-гепатит) • Острая или хроническая вирусная инфекция из группы условных трансфузионных гепатитов, Гепатит Д (дельта-гепатит) • Острая или хроническая вирусная инфекция из группы условных трансфузионных гепатитов, характеризующаяся поражением печени и протекающая в виде ко-инфекции или супер-инфекции на фоне вирусного гепатита В.

Вирусный гепатит D • В 1977 году M. Rizzetto и соавторы открыли дельта-агент в Вирусный гепатит D • В 1977 году M. Rizzetto и соавторы открыли дельта-агент в ядрах гепатоцитов ткани печени больных с хроническим гепатитом В. При дальнейшем изучении он был назван вирусом гепатита D. Было установлено, что вирус гепатита D нуждается в хелперной функции вируса гепатита В, который обеспечивает его белками поверхностной оболочки (Hbs. Ag)

Распространение НDV инфекции Taiwan Pacific Islands Интенсивность HDV Высокая Средняя Низкая Очень низкая Нет Распространение НDV инфекции Taiwan Pacific Islands Интенсивность HDV Высокая Средняя Низкая Очень низкая Нет данных

Варианты возможного течения ВГD • Острый гепатит • Хронический гепатит 80 -90% • ЦИРРОЗ Варианты возможного течения ВГD • Острый гепатит • Хронический гепатит 80 -90% • ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ 60 -70%

Клиническое значение генотипов HDV § 1 генотип полиморфное течение заболевания (от мягких до быстропрогрессирующих Клиническое значение генотипов HDV § 1 генотип полиморфное течение заболевания (от мягких до быстропрогрессирующих форм) § 2/4 генотипы – как правило, мягкое, медленно прогрессирующее течение, редко – тяжелое (4 генотип) § 3 генотип – наиболее тяжелое, фульминантное течение заболевания § 5/6/7 генотипы – недостаточно изучены

Патогенез ГД Первичный контакт организма с ВГД может протекать в двух формах: • Коинфекция- Патогенез ГД Первичный контакт организма с ВГД может протекать в двух формах: • Коинфекция- одновременное заражение двумя вирусами HDV и HBV (“первичная дельта инфекция”) • Суперинфекция – заражение HDV больных хроническим гепатитом В

Естественное течение хронического гепатита D Хронический гепатит дельта 5 -10% В течение 2 лет Естественное течение хронического гепатита D Хронический гепатит дельта 5 -10% В течение 2 лет декомпенсация печеночного процесса 70 -80% В течение 10 -20 лет развивается цирроз печени Rizzetto M. Acta Gast. -Hepat. Belg. -2000. -Vol. LXIII. -p. 221 -224. 15% Хронический гепатит стабильное течение

Хронический гепатит D • Течение разнообразное – от бессимптомных вариантов до манифестных с прогрессирующим Хронический гепатит D • Течение разнообразное – от бессимптомных вариантов до манифестных с прогрессирующим течением. • Высокая циррозогенность • Волнообразное течение с частыми обострениями и неполными ремиссиями • Большая частота аутоиммунных нарушений • Резистентность к противовирусной терапии

 • Рано выявляются начальные признаки отечно-асцитического синдрома (отрицательный диурез, пастозность голеней). При целенаправленном • Рано выявляются начальные признаки отечно-асцитического синдрома (отрицательный диурез, пастозность голеней). При целенаправленном УЗИ – свободная жидкость в брюшной полости. • В более поздние сроки наблюдаются признаки портальной гипертензии, асцит, венозные коллатерали на передней брюшной стенке, геморрагический синдром.

Лечение хронического ГД • Интерферон-а 6 -10 млн Ед ежедневно или 3 раза в Лечение хронического ГД • Интерферон-а 6 -10 млн Ед ежедневно или 3 раза в неделю в течение года и более. Стойкий ответ в 15 -20% случаев • ПЭГ-ИФН в дозе 1, 5 мкг/кг в неделю не менее года •

Всем больным хроническим гепатитом В, особенно при высокой активности печеночного процесса, необходимо обследование на Всем больным хроническим гепатитом В, особенно при высокой активности печеночного процесса, необходимо обследование на вирус гепатита дельта (исследование anti-D и/или HDV-RNA в сыворотке крови)

Показания к лечению ХГ-D HBs. Ag, anti-D HDVRNA+, АЛТ-N HDVRNA-, АЛТ-N HDVRNA+, АЛТ>N АЛТ Показания к лечению ХГ-D HBs. Ag, anti-D HDVRNA+, АЛТ-N HDVRNA-, АЛТ-N HDVRNA+, АЛТ>N АЛТ каждые 3 мес АЛТ и HDVRNA каждые 6 мес ЛЕЧЕНИЕ Если АЛТ>N ЛЕЧЕНИЕ

Прогностические факторы эффективности лечения хронического гепатита D • Раннее начало лечения • Отсутствие выраженного Прогностические факторы эффективности лечения хронического гепатита D • Раннее начало лечения • Отсутствие выраженного фиброза печени • Снижение уровня HDVRNA >2 log от исходного на 6 мес лечения

Основные причины низкой эффективности лечения хронического гепатита D • Особенности строения вируса ( «дефектный» Основные причины низкой эффективности лечения хронического гепатита D • Особенности строения вируса ( «дефектный» РНК-вирус) • Наличие двух вирусов (HBV+HDV) • Высокая исходная степень фиброза при начале лечения

Профилактика HDV-инфекции ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В!!! Профилактика HDV-инфекции ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В!!!

Противопоказания для лечения ИФН - тяжелые соматические заболевания - тромбоцитопения меньше 100000/мл - лейкопения Противопоказания для лечения ИФН - тяжелые соматические заболевания - тромбоцитопения меньше 100000/мл - лейкопения меньше 3000/мл - наличие в анамнезе психических заболеваний (в особенности тяжелой депрессии) - аутоиммунный гепатит и другие аутоиммунные заболевания (повышено количество гамма-глобулинов, наличие антинуклеарных антител) - декомпенсированная сердечно-сосудистая недостаточность - беременность - возраст меньше 6 лет - продолжение употребления наркотиков или алкоголя (относительное противопоказание) - декомпенсированный цирроз печени (ИФН-терапия проводится при компенсированном циррозе печени, если сохранены синтетическая функция печени, число тромбоцитов более 100000/мл, лейкоцитов более 3000/мл, в анамнезе отсутствуют указания на осложнения цирроза (кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия) и нет значительного повышения альфа-фетопротеина.

3. Последствия вирусных гепатитов В и С • По данным ВОЗ ежегодно регистрируется до 3. Последствия вирусных гепатитов В и С • По данным ВОЗ ежегодно регистрируется до 2 миллионов летальных исходов от цирроза печени, обусловленного хроническим вирусным гепатитом В, что ставит данную патологию в структуре смертности на девятое место в мире (Шабров A. B. и др. , 1995; Жданов К. В. и др. , 1996, 1997; Яковлев A. A. и др. , 1997, 1998; Villari D. et al. , 1991; Naoumov N. , Eddleston A. , 1994; Martin P. et al. , 1998). • В Европе ежегодно регистрируется до 1 миллиона вновь инфицированных ВГВ. Из них около 100 тысяч становятся хроническими больными и около 22 тысяч умирает от цирроза печени и печеночно-клеточного рака. Пятилетняя выживаемость больных хроническим активным гепатитом В с циррозом печени составляет лишь 50% (Шляхтенко Л. И. , 1998; Rizzetto M. , 1998; Dusheiko G. , 1999).

 • По прогнозам ВОЗ в последующие 10 -20 лет хронический ГС (ХГС) станет • По прогнозам ВОЗ в последующие 10 -20 лет хронический ГС (ХГС) станет основной проблемой здравоохранения, так как ожидается, что в результате повсеместного распространения этой формы гепатитов Ø на 60% может увеличиться количество больных ЦП, Ø на 68% - больных с гепатокарциномой, Ø на 280% - больных с печеночной декомпенсацией и Ø в 2 раза — смертность от заболеваний печени. (Информационный бюллетень ВОЗ № 164 и N 204 Июль 2012 г. )

4. Мероприятия по медико-социальной профилактике хронических вирусных гепатитов В и С При вирусных гепатитах 4. Мероприятия по медико-социальной профилактике хронических вирусных гепатитов В и С При вирусных гепатитах В и С мероприятия по профилактике должны включать : Ø активное выявление источников инфекции; Ø разрыв естественных и искусственных путей заражения; Ø проведение вакционопрофилактики в группах риска.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В ЦИРРОТИЧЕСКОЙ СТАДИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТИОЛОГИИ (ПО ДАННЫМ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В ЦИРРОТИЧЕСКОЙ СТАДИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТИОЛОГИИ (ПО ДАННЫМ ОТДЕЛЕНИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ МУ ЯГКБ)

Основные клинические проявления цирроза печени Симптомы желтуха Сосудистые звездочки, пальмарная эритема Гинекомастия Расширение подкожных Основные клинические проявления цирроза печени Симптомы желтуха Сосудистые звездочки, пальмарная эритема Гинекомастия Расширение подкожных вен передней брюшной стенки Увеличение селезенки Кровоточивость различной локализации Ухудшение внимания и памяти, снижение скорости мышления Асцит

Цирроз (Чайлд-Пью) Цирроз (Чайлд-Пью)

MELD (Model for End-Stage Liver Disease) MELD – числовая шкала от 6 до 40 MELD (Model for End-Stage Liver Disease) MELD – числовая шкала от 6 до 40 Принята в США с 2002 г. для определения очередности трансплантации печени (в связи с ограниченным количеством донорских органов)

MELD Креатинин, мг/дл ü Общий билирубин, мг/дл МНО (международное нормализованное отношение) =INR ü ü MELD Креатинин, мг/дл ü Общий билирубин, мг/дл МНО (международное нормализованное отношение) =INR ü ü протромбиновое время пациента МНО= нормальное протромбиновое время Норма МНО 0, 86 -1, 2

Методика расчета индекса MELD (2002) MELD = 9. 6 log(креатинин mg/dl) + 3. 8 Методика расчета индекса MELD (2002) MELD = 9. 6 log(креатинин mg/dl) + 3. 8 log (билирубин mg/dl) + 11. 2 log (МНО) + 6. 4 (Х) Х = 0 при алкогольной или холестатической этиологии Х = 1 при другой причине заболевания) www. mayoclinic. org/gi-rst/mayomodel 15. html

Методы оценки фиброза печени Неинвазивые Лабораторные (Фиброметр) Инвазивные Инструментальные (Эластометрия) Пункционная биопсия печени Методы оценки фиброза печени Неинвазивые Лабораторные (Фиброметр) Инвазивные Инструментальные (Эластометрия) Пункционная биопсия печени

Системы оценки фиброза ФИБРОЗ Нет фиброза KNODELL ISHAK METAVIR 0 1 0 1 1 Системы оценки фиброза ФИБРОЗ Нет фиброза KNODELL ISHAK METAVIR 0 1 0 1 1 2 1 3 3 2 Мостовидный фиброз (с множественными септами) 3 4 3 Неполный цирроз 4 4 5 6 4 4 Портальный фиброз (единичных портальных трактов) Портальный фиброз (большинства портальных трактов) Мостовидный фиброз (с единичными септами) Цирроз

Хронический гепатит С Морфологическая характеристика хронического гепатита С Индекс гистологической активности Индекс фиброза Степень Хронический гепатит С Морфологическая характеристика хронического гепатита С Индекс гистологической активности Индекс фиброза Степень стеатоза печени, наличие стеатогепатита

Биопсия печени – «золотой стандарт» в оценке стадии повреждения печени METAVIR Стадия F 0 Биопсия печени – «золотой стандарт» в оценке стадии повреждения печени METAVIR Стадия F 0 = фиброз отсутствует Стадия F 1 = портальный фиброз F 1 без септ F 2 Стадия F 2 = портальный фиброз с единичными септами Стадия F 3 = множественные септы без цирроза F 3 F 4 Стадия F 4 = цирроз печени Reiss G, Keeffe EB. Role of liver biopsy in the management of chronic liver disease: selective rather than routine. Rev Gastroenterol Disord 2005; 5: 195 -205. Crockett SD, Kaltenbach T, Keeffe EB. Do we still need a liver biopsy? Are the serum fibrosis tests ready for prime time? Clin Liver Dis 2006; 10: 513 -534, viii.

ПУНКЦИОННАЯ БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ ДОСТОИНСТВА И НЕДОСТАТКИ ДОСТОИНСТВА - Высокая информативность в оценке фиброза - ПУНКЦИОННАЯ БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ ДОСТОИНСТВА И НЕДОСТАТКИ ДОСТОИНСТВА - Высокая информативность в оценке фиброза - Расшифровка этиологии гепатита, дифференциальный диагноз - Определение активности воспаления в печени - Возможность ммуногистохимических и вирусологических (ПЦР в биоптате) исследований ткани печени НЕДОСТАТКИ - Инвазивность, возможность осложнений (серьезные <0, 5%) - Ошибки в трактовке результатов разными морфологами (до 20%), а также при повторном анализе тем же врачом - Проблемы в мониторинге терапии и естественного течения - Статичные данные, не отражают активность фиброгенеза и фибролизиса

Цели биопсии печени Оценка тяжести воспаления Оценка степени выраженности фиброза Оценка риска развития цирроза Цели биопсии печени Оценка тяжести воспаления Оценка степени выраженности фиброза Оценка риска развития цирроза печени Решение о необходимости противовирусного лечения Решение о целесообразности лечения после неудачного первого курса противовирусной терапии Всегда ли нужна биопсия печени? Да Нет Желание пациента лечиться в отсутствие фиброза печени Пациент будет лечиться только при выраженном фиброзе печени Пациент не хочет лечиться или лечение ему противопоказано Лабораторные и инструментальные методы позволяют предположить цирроз печени Пациент достиг стойкого ответа на лечение Отсутствие противовирусного ответа на лечение без стартовой биопсии печени

Альтернативные методы оценки фиброза üИнструментальные (УЗИ, МРТ, ФИБРОСКАН) üКлинико-биохимические панели (ФИБРОТЕСТ, индекс Форнса, индекс Альтернативные методы оценки фиброза üИнструментальные (УЗИ, МРТ, ФИБРОСКАН) üКлинико-биохимические панели (ФИБРОТЕСТ, индекс Форнса, индекс APRI)

НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ФИБРОЗА ЭЛАСТОГРАФИЯ ПЕЧЕНИ ФИБРОСКАН (Echosens, Франция) Преимущества - Высокая диагностическая точность НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ФИБРОЗА ЭЛАСТОГРАФИЯ ПЕЧЕНИ ФИБРОСКАН (Echosens, Франция) Преимущества - Высокая диагностическая точность - Быстрота исследования - Неинвазивность -Возможность частых повторных исследований Недостатки -Ложные результаты при ожирении, узких межреберных промежутках, при асците -Недостаточная чувствительность и специфичность на начальных стадиях фиброза

ЭЛАСТОГРАФИЯ ПЕЧЕНИ Критериями соответствия данных эластометрии стадии фиброза печени по шкале METAVIR : F ЭЛАСТОГРАФИЯ ПЕЧЕНИ Критериями соответствия данных эластометрии стадии фиброза печени по шкале METAVIR : F 0 < 5, 8 к. Па фиброз отсутствует F 1 – 5, 9 к. Па – 7, 2 к. Па минимальный фиброз F 2 – 7, 3 к. Па – 9, 5 к. Па умеренный фиброз F 3 – 9, 6 к. Па – 12, 0 к. Па выраженный фиброз F 4 > 12, 0 к. Па цирроз печени

Результаты эластометрии в к. Па, соответствующие стадии фиброза по METAVIR Результаты эластометрии в к. Па, соответствующие стадии фиброза по METAVIR

НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ФИБРОЗА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ПАНЕЛИ ФИБРОТЕСТ (α 2 -макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А 1, НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ФИБРОЗА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ПАНЕЛИ ФИБРОТЕСТ (α 2 -макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А 1, общий билирубин, γ-глютамилтранспептидаза) Imbert-Bismut F. et al. , Lancet 2001. ИНДЕКС ФОРНСА Ф = 7, 811 – 3, 131 х. Тромбоциты + 0, 781 х. ГГТП + 3, 647 х. Возраст – 0, 014 х. Холестерин Forns X. et al. , Hepatology 2002. ИНДЕКС APRI (АСТ и тромбоциты) C. T. Wai, 2004

Фибро. Макс –неинвазивная оценка фиброза, стеатоза и активности ХЗП Фибро. Макс –неинвазивная оценка фиброза, стеатоза и активности ХЗП

Формулировка диагноза: Хронический гепатит С (HCV RNA “+”, генотип 3 а), малая ст. активности. Формулировка диагноза: Хронический гепатит С (HCV RNA “+”, генотип 3 а), малая ст. активности. ИФН-терапия (2008) без достижения УВО (рецидив). ПЕГ-ИФН-терапия (05. 2013 -н. в) с достижением БВО, с достижением РВО. ИФН-индуцированная тромбоцитопения тяж. ст. Биопсия печени (2012): ИГА-5 баллов (Knodell); ИФ-1 балл (Ishak), стеатоз-33% (Brunt). Цирроз печени HCV-этиологии (HCV RNA “+”, генотип 1 а), мин. ст. активности, компенсированный. Child-Pugh A (6 баллов). ВРВП I ст. Секвестрационная нейтро-, тромбоцитопения лёгк. ст. ПЕГ-ИФНтерапия (05. 2013 -н. в. ) без достижения БВО, с достижением частичного РВО.

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ • В мире ежегодно регистрируют более 600 000 ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ • В мире ежегодно регистрируют более 600 000 новых случаев ГЦР. Среди регионов России максимальные показатели заболеваемости раком печени отмечаются в РС(Я), Бурятии, Тыве и Тюменской области. • Многими исследователями установлено, что схожесть клинико - биохимических проявлений ГЦР с хроническими прогрессирующими заболеваниями печени вызывает значительные трудности в диагностике рака печени на ранней стадии заболевания.

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА • 6 -я по частоте злокачественная опухоль (626000 новых случаев ежегодно) – ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА • 6 -я по частоте злокачественная опухоль (626000 новых случаев ежегодно) – 5, 7% от всех опухолей; • 3 -я по летальности (598000 смертей ежегодно); • Ежегодный рост новых случаев ГЦК − 2, 1% (3 -е место среди всех опухолей); • Ежегодный рост летальных случаев ГЦК − 1, 9% (1 -е место среди всех опухолей) • Вирусы гепатита (HBV, HCV, HDV) и алкоголь – основные этиологические факторы

Показатели заболеваемости печеночноклеточным раком населения РС (Я) в сравнении с РФ в период с Показатели заболеваемости печеночноклеточным раком населения РС (Я) в сравнении с РФ в период с 1996 г. по 2010 г. (на 100 тыс. нас. )

Ежегодная заболеваемость населения территорий РС (Я) ГЦК за 2001 -2010 гг. Административнотерриториальные зоны РС Ежегодная заболеваемость населения территорий РС (Я) ГЦК за 2001 -2010 гг. Административнотерриториальные зоны РС (Я) Заполярная Восточная Западная Центральная Южная Большие города РС (Я) СТАНДАРТ 16, 05 5, 52 19, 75 23, 21 8, 15 10, 38 13, 83

Распределение больных раком печени с учетом этиологии вирусных гепатитов (n=125) Распределение больных раком печени с учетом этиологии вирусных гепатитов (n=125)

 Сроки развития ПРП у больных с репликативной активностью ХВГ c момента его выявления Сроки развития ПРП у больных с репликативной активностью ХВГ c момента его выявления

Барселонская классификация ГЦК Стадия 0 A по Чайлд-Пью; ФС 0 Ранняя стадия (A) Одиночный Барселонская классификация ГЦК Стадия 0 A по Чайлд-Пью; ФС 0 Ранняя стадия (A) Одиночный ГЦР или Очень ранняя стадия (0) Одиночный ГЦР <2 см рак in situ стадия (B) Многоузловая; ФС 0 Стадия D Okuda 3; C по Чайлд-Пью; ФС >2 Поздняя стадия (C) Инвазия ворот печени Терминальная стадия (D) N 1, M 1, ФС 1– 2 Невозможность резекции, РЧА и ТАХЭ 3 узла ≤ 3 см Давление в воротной вене / билирубин увеличен Резекция Промежуточная 3 узла <3 см ФС 0 Одиночный ГЦР Норма Стадия A–C Okuda 1– 2; A–B; ФС 0– 2 Внепеченочные локализации Ассоциированные заболевания Нет Чрескожное Трансплантация введение этанола/РЧА Патогенетическое лечение (30%) 5 -летняя выживаемость: 50– 70% Нет Да ТАХЭ Да Сорафениб Рандомизированные контролируемые исследования (50%)3 -летняя выживаемость: 20– 40% Симптоматическое лечение (20%) 1 -летняя выживаемость: 10%

Противовирусная терапия ХГС и риск развития ГЦК Частота развития ГЦК (%) Проспективное когортное исследование Противовирусная терапия ХГС и риск развития ГЦК Частота развития ГЦК (%) Проспективное когортное исследование (345 больных циррозом печени) 47, 3 50 35, 3 40 30 20 10 17, 2 73/207 35/74 11/64 Стойкий ответ Рецидив после окончания лечения Не леченные больные Shiratori Y. et al. , 2005

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В И ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА B, C ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В И ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА B, C и D

Поручение МЗ РФ от 06. 08. 2012 № 68 и приказ Федеральной службы по Поручение МЗ РФ от 06. 08. 2012 № 68 и приказ Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 27. 06. 2011 г. № 621 «О совершенствовании эпиднадзора и мерах профилактики вирусных гепатитов» . • • Начато пилотное внедрение в практику здравоохранения Республики Саха (Якутия) регистра лиц, больных хроническими вирусными гепатитами, разработанного Референс-центром по мониторингу за вирусными гепатитами (ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора). Республика Саха (Якутия) является неблагополучной территорией по заболеваемости вирусными гепатитами: по данным референс-центра по надзору за вирусными гепатитами общий показатель пораженности вирусными гепатитами в 2011 году составил 1502, 5 на 100 тыс. нас. и являлся самым высоким по Российской Федерации • Сайт: hepreg. ru • 55 врачей имеют доступ для ввода данных на территории РС (Я)

Регистр «Хронические вирусные гепатиты в РС (Я)» На декабрь 2012 года по данным популяционного Регистр «Хронические вирусные гепатиты в РС (Я)» На декабрь 2012 года по данным популяционного регистра по Республике Саха (Якутия) на учете состоит 13 098 человек , без учета вирусоносителей гепатита В. Из них с хроническими гепатитами 12609 (В - 6109, С – 5008, Д -671, миксты - 624, неуточненной этиологии – 197), с циррозами печени состоит на учете по республике 422 пациента, с гепатоцеллюлярной карциномой – 67 человек.

Смертность от вирусных гепатитов (число умерших в абс. ч. ) Нозологическая форма Острые гепатиты Смертность от вирусных гепатитов (число умерших в абс. ч. ) Нозологическая форма Острые гепатиты Хронические вирусные гепатиты Циррозы печени вирусной этиологии Гепатоцеллюлярная карцинома ИТОГО другие 2008 2009 2010 2011 2012 33 31 28 56 2 15 26 22 41 33 43 6 8 9 8 19 65 20 61 21 78 21 97 79 67

 Заболеваемость ХВГ В, С, D и их исходами (ЦП, ПРП) по медико-географическим зонам Заболеваемость ХВГ В, С, D и их исходами (ЦП, ПРП) по медико-географическим зонам РС (Я)

 Сроки развития ПРП у больных с репликативной активностью ХВГ c момента его выявления Сроки развития ПРП у больных с репликативной активностью ХВГ c момента его выявления

 • Затраты на комбинированную противовирусную терапию хронического гепатита С пегилированными интерферонами и рибавирином • Затраты на комбинированную противовирусную терапию хронического гепатита С пегилированными интерферонами и рибавирином зависят от дозы рибавирина (которая, в свою очередь, определяется массой тела больного), генотипа вируса гепатита С и используемых торговых наименований препаратов и составляют от 322224 до 830208 руб. на 1 больного. • Затраты системы здравоохранения на ведение больных, инфицированных вирусом гепатита С, рассчитанные на основании фактических расходов по Программе государственных гарантий оказания гражданам РФ бесплатной медицинской помощи в 2008 г. , составляют 0, 4 -0, 6 % общего объема финансирования Программы государственных гарантий, включая затраты на: стационарное лечение ОГС – от 57, 3 до 109, 1 млн. руб. , стационарное лечение ХГС – 621, 7 – 1367, 6 млн. руб. , амбулаторную помощь больным с ХГС - 33, 9 – 52, 7 млн. руб. , лекарственное лечение (из расчета обеспечения 15% больных ХГС за счет средств системы здравоохранения) – 4, 5 - 5, 6 млрд. руб.

 • Для больных ХГС, впервые зарегистрированных в 2009 году, (44265 человек ) с • Для больных ХГС, впервые зарегистрированных в 2009 году, (44265 человек ) с учетом средней скорости прогрессирования заболевания, затраты на оказание медицинской помощи при формировании осложнений и дальнейшем их прогрессировании за временной период 5 лет в линии «без лечения на стадии ХГС» составят 10, 29 млрд. руб; в линии «с лечением на стадии ХГС» - 9, 67 млрд. руб с учетом предполагаемых затрат на проведении ПВТ – 4, 27 млрд. рублей; показатель разницы в затратах при этом 618, 55 млн. руб. • Для расчетного числа больных ХГС к 2020 году (79790 человек) с учетом средней скорости прогрессирования заболевания, затраты на оказание медицинской помощи при формировании осложнений и дальнейшем их прогрессировании за временной период 5 лет затраты в линии «без лечения на стадии ХГС» составят 18, 56 млрд. руб; в линии «с лечением на стадии ХГС» - 17, 45 млрд. руб с учетом предполагаемых затрат на проведении ПВТ – 7, 71 млрд. рублей; показатель разницы в затратах - 1, 11 млрд. руб. • По данным И. Л. Шаханиной (2002) экономические потери России, связанные с заболеваемостью гепатитом В составляют 2, 3 млрд. руб. в год, гепатитом С - 1, 6 млрд. рублей.

Популяционный регистр «Хронические вирусные гепатиты в РС (Я)» (N=13 485) • В противовирусной терапии Популяционный регистр «Хронические вирусные гепатиты в РС (Я)» (N=13 485) • В противовирусной терапии нуждаются около 30% пациентов из состоящих на учете из числа больных и/или «носителей» , у которых имеется репликация HBV, HCV и • РАСЧЕТ требуемой HDV, воспалительная суммы на лечение 30% реакция. • На 48 -недельный курс больных, состоящих на • ХГС =720 тыс. руб. учете по регистру с ХВГ • ХГВ=290 тыс. руб. – 2 052 400 000 руб. • ХГД=570 тыс. руб.

Алгоритм обследования пациентов при выявлении маркеров вирусного гепатита • Функциональные пробы печени (ФПП): показатели Алгоритм обследования пациентов при выявлении маркеров вирусного гепатита • Функциональные пробы печени (ФПП): показатели цитолиза, холестаза, белковые фракции • Спектр маркеров ХВГ В, С, D • ПЦР- HBV- DNA; HCV- RNA; HDV-RNA • Альфа-фетопротеин • УЗИ абдоминальное • ФГДС • Эластография на аппарате «Фиброскан» • Пункционная биопсия печени • Фибротест, фиброметр

 • Учитывая широкую распространенность хронических вирусных гепатитов В, С и D, неуклонно растет • Учитывая широкую распространенность хронических вирусных гепатитов В, С и D, неуклонно растет число пациентов с циррозом печени вирусной этиологии в Листах ожидания (ЛО)!!!

Алгоритм подготовки больных к трансплантации печени I уровень врач общей лечебной практики, инфекционист КИЗ, Алгоритм подготовки больных к трансплантации печени I уровень врач общей лечебной практики, инфекционист КИЗ, терапевт Работа в семейных очагах, выявление больных ХВГ и их окружения Здоровые лица: обследование контактных в семейных очагах, выяснение прививочного анамнеза при HBV/HDV-инфекции с установлением уровня анти-HBs. Больные ХВГ: скрининг в группах риска (пациенты с ХГВ, ХГС и ХГD) - УЗИ печени, определение уровня АФП, наличие в анамнезе ПВТ. Подозрение на новообразование печени или установление ЦП (класс В, С по Child-Turcott-Pugh) Оценка объективных и инструментальных данных по результатам КТ, МРТ, ангиографии

II уровень Консилиум в составе инфекциониста, онколога, хирурга, терапевта гастроэнтеролога Комплексное обследование для определения II уровень Консилиум в составе инфекциониста, онколога, хирурга, терапевта гастроэнтеролога Комплексное обследование для определения тактики ведения (ПВТ, химиотерапия и др. ), лигирование ВРВП, определение показаний к трансплантации печени (ТП) на основании данных УЗИ и Миланских критериев III уровень Постановка на Лист ожидания и подготовка к ТП на республиканском и федеральном уровнях Подбор донора при возможности родственной пересадки, амбулаторное наблюдение в ЛПУ города, где будет проведена ТП на основании договора, при необходимости – госпитализация в профильный стационар Период ожидания при пересадке трупной печени, подбор донора, предоперационная подготовка, диагностика уровня виремии, противовирусная терапия, лечение сопутствующих инфекций

IV уровень Трансплантация печени V уровень Посттрансплантационный уровень Наблюдение, подбор и коррекция противовирусной терапии, IV уровень Трансплантация печени V уровень Посттрансплантационный уровень Наблюдение, подбор и коррекция противовирусной терапии, иммуносупрессивная терапия, применение HB Ig при HBV/HDVинфекции

Безинтерфероновые схемы ПВТ, рекомендованные к применению у больных ХГС Генотипы HCV Схемы ПВТ Продолжительность, Безинтерфероновые схемы ПВТ, рекомендованные к применению у больных ХГС Генотипы HCV Схемы ПВТ Продолжительность, недели • Софосбувир + Рибавирин • Софосбувир + Симепревир ± Рибавирин 2 12 • Софосбувир + Даклатасвир ± Рибавирин 1 24 12 -24 • Софосбувир + Рибавирин 3 12 24 • Софосбувир + Даклатасвир ± Рибавирин 1. 12 -24 Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. AASLD. 2014. 2. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014.

Отдаленные результаты у больных с трансплантацией печени в Республике Саха (Якутия) Лица с пересадкой Отдаленные результаты у больных с трансплантацией печени в Республике Саха (Якутия) Лица с пересадкой печени (N=18) с ХГ-ЦП класса А, В Пересадка родственной печени (N=15) Летальность 6, 7% Пересадка трупной печени (N=3) Летальность 33, 3%

ПРОФИЛАКТИКА Первичная ВВ Вторичная V уровень Третичная • Формирование мобильных выездных бригад, оснащенных минилабораториями ПРОФИЛАКТИКА Первичная ВВ Вторичная V уровень Третичная • Формирование мобильных выездных бригад, оснащенных минилабораториями в районы республики для обследования населения на маркеры вирусных гепатитов, скрининг лиц из группы риска. • Информатизация деятельности лечебных учреждений республики в рамках модернизации системы здравоохранения, развитие телемедицины для дистанционной медицинской помощи регионам республики и консультаций со специалистами ЦНИИ • Привлечение социальных служб, санитарно-просветительская работа среди населения, лицам групп риска. • Повышение квалификации врачей, создание курсов ТУ для медработников.

РЕКОМБИНАНТНЫЕ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ в РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ • Рекомбинантная дрожжевая вакцина против РЕКОМБИНАНТНЫЕ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ в РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ • Рекомбинантная дрожжевая вакцина против гепатита В производства НПК "Комбиотех Лтд. " • "ENGERIX В" производства совместного предприятия Смит. Кляйн Бичем-Биомед и производства компании Глаксо. Смит. Кляйн • "H-B-VAX II" - производства фирмы Мерк Шарп Доум • «HEBERBIOVAC НВ» - производства Республики Куба • «EUVAX В» - производства фирмы Пастер Мерье Коннот, Корея • «ШИНВАК» - производства фирмы Шанта, Индия

Приготовление вакцины Энджерикс-B Surface an t igen Surface antigen gene Isolated Hepatitis B surface Приготовление вакцины Энджерикс-B Surface an t igen Surface antigen gene Isolated Hepatitis B surface virus antigen gene Insertion into yeast Yeast cells multiply Purified surface antigen Vaccine

 Схемы вакцинации ОБЫЧНАЯ БЫСТРАЯ ЭКСТРЕННАЯ апробирована для Энджерикс В 0, 1, 6 месяцев Схемы вакцинации ОБЫЧНАЯ БЫСТРАЯ ЭКСТРЕННАЯ апробирована для Энджерикс В 0, 1, 6 месяцев 0, 1, 2, 6 (12) месяцев 0, 7, 21 день 12 месяцев Максимальный уровень антител – после третьей дозы Быстрая выработка иммунитета Применяется в Группах риска Используется в экстренных ситуациях (при подготовке к оперативным вмешательствам) при выезде в гиперэндемичные регионы

Приказ МЗ РФ от 27. 06. 2001 № 229 «О национальном календаре профилактических прививок Приказ МЗ РФ от 27. 06. 2001 № 229 «О национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям» Все новорожденные в первые 12 часов жизни (до прививки БЦЖ). Схема 0 -1 -6 По эпидемическим показаниям (дети от инфицированных матерей, группа риска). Схема 0 -1 -2 -12

Роль препарата Гептрал в восстановлении структуры и функций печени • Гептрал (адеметионин) - естественная Роль препарата Гептрал в восстановлении структуры и функций печени • Гептрал (адеметионин) - естественная молекула, содержится практически во всех средах организма, больше всего в ткани печени и мозге 1 • Гептрал является предшественником коэнзима А 2, главного субстрата цикла Кребса, в ходе реакций которого синтезируется АТФ – энергия • Гептрал даёт энергию клеткам печени, запускает механизмы восстановления структуры и всех функций печени, наиболее важными из которых являются синтез, детоксикация и выведение желчи Гептрал – энергия для восстановления печени 1. Cantoni GL. The Nature of the Active Methyl Donor Formed Enzymatically From L-Methionine and Adenosinetriphosphate. J Am Chem Soc 1952; 74: 2942– 3 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Гептрал от 13. 02. 2014 (таблетированная форма) и от 14. 02. 2014 (лиофилизат)

Применение Гептрала при гепатите С К. В. Жданов. Д. А. Гусев, А. Н. Рязанов Применение Гептрала при гепатите С К. В. Жданов. Д. А. Гусев, А. Н. Рязанов Адеметионин в терапии хронического вирусного гепатита С Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2, 2009, с. 24 -29

% В соответствии с диагностическими критериями Американской психиатрической ассоциации (DSM-IV, 1994), депрессия наблюдается у % В соответствии с диагностическими критериями Американской психиатрической ассоциации (DSM-IV, 1994), депрессия наблюдается у 33– 37% больных ХГС, получавших комбинированную терапию ИФН-α и рибавирином. 58% 12 неделя исследования Депрессия на фоне Гептрала развивалась достоверно реже и протекала легче по сравнению с пациентами, не получавшими адеметионин 24% 3% Буеверов. . «Гептрал® (адеметионин) в комплексной противовирусной терапии хронического гепатита С (Предварительные результаты)» Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии , 2, 2010, с. 1 -6

Место препарата Гептрал в практике инфекциониста Применение Гептрала позволяет восстановить поврежденные гепатоциты и достичь Место препарата Гептрал в практике инфекциониста Применение Гептрала позволяет восстановить поврежденные гепатоциты и достичь нормализации уровня билирубина, ЩФ и ГГТП вне зависимости от степени достижения вирусологического ответа и генотипа. А так же значительно улучшить психоэмоциональное состояние пациентов, уменьшить проявления депрессии. ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Заключение: • Ситуация по хроническим вирусным гепатитам и их исходам в РС(Я) продолжает оставаться Заключение: • Ситуация по хроническим вирусным гепатитам и их исходам в РС(Я) продолжает оставаться напряженной, что требует активного взаимодействия практического здравоохранения и научного звена, необходимо проведение научных исследований по изучению патогенеза, клинических проявлений, профилактике и лечению вирусных гепатитов и их осложнений.

Республиканский гепатологический центр в г. Якутске с филиалами в межрайонных центрах республики -Лабораторная служба Республиканский гепатологический центр в г. Якутске с филиалами в межрайонных центрах республики -Лабораторная служба с централизованной лабораторией; - Наличие стационара с оборудованными ПИТ; -Комплекс диагностических мероприятий (эластометрия, ПБП, КТ, МРТ, эндоскопия, лигирование сосудов).

Целевые индикаторы функционирования организационной модели • 1. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами В и С, Целевые индикаторы функционирования организационной модели • 1. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами В и С, циррозом и первичным раком печени в регионе. • 2. Качество медицинской и социальной помощи данной категории лиц. • 3. Уровень защищенности всего населения и групп риска (доноры, беременные, медицинские работники, члены семей больных хроническими вирусными гепатитами) от вирусных гепатитов.

Принципы деятельности организационной модели üКомплексная диагностика и мониторинг üПреемственность действий специалистов (инфекционисты, терапевты, врачи Принципы деятельности организационной модели üКомплексная диагностика и мониторинг üПреемственность действий специалистов (инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, онкологи, хирурги, акушергинекологи) üДоступность и всеобщий охват медицинской помощью üПрофессионализм специалистов üМедико-социальная поддержка пациентов и их ближайшего окружения.

Целевые индикаторы функционирования организационной модели в г. Якутске • Снижение уровня заболеваемости ОВГ (с Целевые индикаторы функционирования организационной модели в г. Якутске • Снижение уровня заболеваемости ОВГ (с 20, 1 на 100 тыс. нас. в 2000 году до 0, 83 к 2012 году). • Повышение уровня защищенности всего населения и групп риска от вирусных гепатитов (88, 2% лиц, подлежащих вакцинации против ГВ было иммунизировано к 2013 году). • Проведение противовирусной терапии – реализация национального проекта «Здоровье» позволила в 2010 -2011 годах включить за счет средств федерального бюджета в программу противовирусной терапии 314 человек, что составило 4, 9% от необходимого объема.

Благодарю за внимание ! Благодарю за внимание !