ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ в амбулаторной практике К м

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ в амбулаторной практике К. м. н. Соколов С. А.

СПЕКТ ГЕПАТОТРОПНЫХ ВИРУСОВ HAV HDV HBV HGV HFV HCV SENV HEV TTV TLMV

HBV-ИНФЕКЦИЯ СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ 1) 350 млн. человек инфицировано в мире, 5 млн. в Российской Федерации. 2) Ежегодно от осложнений, ассоциированных с HBV-инфекцией умирает около 1. 000 человек. 3) HBV-инфекция является причиной ГКЦ в 50% случаев. 4) Отсутствие высокоэффективных средств лечения, позволяющих достичь элиминации вируса гепатита В.

Заболеваемость ХГ-В в Российской Федерации

Пути передачи вируса гепатита В

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ HВV - ИНФЕКЦИИ Инфицирование HBV Спонтанное выздоровление (взрослые – 95% новорожденные – 10% дети – 70 -80%) Фульминантное течение < 1% Острый гепатит В Хронический гепатит В (5% взрослые) Неактивное носительство HBs. Ag (70%) Хронический активный гепатит В (30%) HBe. Ag+ HBe. Ag- 5% ГКЦ 30% 2 -5 % в год < 0, 1% Компенсированный ЦП 3, 6 - 6 % в год Декомпенсированный ЦП 4 - 10 % в год 33 % в год Смерть

ГЛАВНАЯ ЦЕЛЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХГ-В Достижение иммунного контроля над инфекцией: Подавление виремии Нормализация Ал. АТ Улучшение качества жизни Уменьшение воспалительнофибротических изменений в ткани печени Увеличение продолжительности жизни за счет предотвращения прогрессирования заболевания до ЦП и ГЦК

ТЕСТЫ ДЛЯ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЯ О НЕОБХОДИМОСТИ ЛЕЧЕНИИ ХГ-В Уровень HBV ДНК (вирусная нагрузка); Активность Ал. АТ; Стадия фиброза и выраженность воспалительных изменений в печени (биопсия печени, неинвазивные методы).

Эластометрия печени (фиброскан)– неинвазивный метод определения стадии фиброза и цирроза печени.

Сопоставимость данных эластометрии и биопсии печени. Гистологичес кие данные Данные эластометрии печени Интервал значений, к. Па Диагностическая точность, % F 0 1, 5 -5, 8 88 F 1 5, 9 -7, 2 87 F 2 7, 3 -9, 5 91 F 3 F 4 9, 6 -12, 5 93 96 > 12, 5 Недостатки: Снижение диагностической точности при Ø стеатозе печени, Ø ожирении, Ø асците, Ø холестазе.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГ-В HBe. Ag (+), HBe. Ag (-) HBV ДНК < 2000 МЕ/мл HBV ДНК > 2000 МЕ/мл (10. 000 коп/мл) Ал. АТ = N Ал. АТ ≥ N Гистология < А 2 F 2 (METAVIR) Гистология ≥ А 2 F 2 (METAVIR) Лечение не показано Мониторинг (каждые 3 -6 мес) ЛЕЧЕНИЕ

Эволюция лечения хронического гепатита В Интерферон альфа-2 До 1990 года – симптоматическое лечение 1990 Энтекавир (Бараклюд) Адефовир Пегинтерферон альфа-2 а/b Ламивудин 2000 2002 2005 Телбивудин (Себиво) 2006 Другие противовирусные препараты • Клевудин • Эмтрицитабин • Тимозин альфа 1 • TLR агонисты • ИЛ-12 • Ингибиторы пренилирования Тенофовир (Виреад) 2007

ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ ТЕРАПИИ ИФН-α БОЛЬНЫХ ХГ-В Плюсы Отсутствие резистентности. Наличие иммуномодулирующего эффекта – большая частота элиминации HBs. Ag. Длительность терапии – 1 год. Минусы Медленное подавление виремии. Парентеральное введение Частое развитие побочных эффектов. Низкая эффективность при генотипе D HBV Противопоказаны при циррозе печени класса В и С по Чайл-Пью. Высокая стоимость терапии.

ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ ТЕРАПИИ НУКЛЕОЗ(Т)ИДАМИ БОЛЬНЫХ ХГ-В Плюсы Пероральный прием. Быстрое подавление вирусной репликации. Минимальные побочные действия. Эффективность не зависит от генотипа HBV Могут использоваться при циррозе печени класса В и С по Чайл-Пью, после трансплантации, при иммуносупрессии. Минусы Большая длительность лечения ( более 1 года ). У вируса развивается резистентность к препаратам, особенно ламивудину. Элиминация HBs. Ag реже. Нефротоксичность, остеопороз (Тенофовир).

КАТЕГОРИЯ БОЛЬНЫХ ХГ-В, КОТОРЫМ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНА ТЕРАПИЯ ИФН-α • HBe. Ag (+) пациенты. • Генотип HBV отличный от D (наилучший результат при генотипе А). • Молодой возраст, женский пол. • Высокие показатели Ал. АТ (более 3 -5 норм). • Невысокая вирусная нагрузка (ДНК HBV< 107 копий/мл). • Коинфекция с HCV. • Коинфекция с HDV.

Терапия НА и развитие резистентности Год 1 Год 2 Год 3 Год 4 Год 5 Год 6 Нет новых случаев после 3 лет лечения Поколение препарата 2 3 ЛАМ 38% 49% 67% 70% АДФ 1 24% 0% 3% 11% 18% 29% ТБВ 4% 17% ЭНТ 0. 2% 0% 0. 5% 1. 2% ТНФ 0% EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009; 50: 227 -242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. Abstract 483.

СХЕМЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХГ-В Препарат HBe. Ag+ / HBe. Ag - ИФН- (Роферон-А, Интрон-А, Альтевир и др. ) HBe. Ag+ и HBe. Ag - 5 млн. МЕ ежедневно или 10 млн. МЕ 3 раза в неделю Пег ИФН- (Пегасис, Пег. Интрон) HBe. Ag+ и HBe. Ag - Пегасис 180 мкг или Пег. Интрон 1, 5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю НА Бараклюд (энтекавир), Виреад (тенофовир) Режим назначения HBe. Ag+ По 1 таб. 1 раз в сутки HBe. Ag - По 1 таб. 1 раз в сутки Длительность лечения 24 -48 недель До наступления сероконверсии HBe. Ag (минимум 12 месяцев) + лечение 12 месяцев Более 12 месяцев

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ • Нормализация Ал. АТ. • Cероконверсия HBе. Ag анти-HBe. Ag. • Снижение вирусной нагрузки более чем на • • 1 log 10 на 12 неделе и отрицательное ДНК HBV на 24 неделе терапии. Регресс воспалительных и фибротических изменений в ткани печени. Элиминация (клиренс) HBs. Ag, в том числе с сероконверсией (анти-HBs. Ag).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ HBe. Ag-позитивных БОЛЬНЫХ ХГ-В (ранее не леченные пациенты) Терапия 1 год % (94*) (12**) *Через 5 лет неприрывной терапии **Через 5 лет после завершения терапии

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ HBe. Ag-негативных БОЛЬНЫХ ХГ-В (ранее не леченные пациенты) % Терапия 1 год

Перспективы лечения ХГ-В и ХГ-В+D «Мирклюдекс В»

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ш НЕ все пациенты с хроническим гепатитом В являются кандидатами на противовирусную терапию. Ш Мы не можем в большинстве случаев излечить, но можем контролировать HBV-инфекцию. Ш Пациенты, которым не показана терапия в данный момент, подлежат тщательному мониторингу по следующим показателям: ь концентрация HBV ДНК 1 раз в 3 -6 месяцев; ь Ал. АТ 1 раз в 3 -6 месяцев; ь онкоскрининг (УЗИ печени и АФП) 1 раз в год. ь Фиброскан печени (биопсия) 1 раз в 3 -5 лет.

HСV-ИНФЕКЦИЯ СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ 1) 170 млн. инфицированных в мире. 2) Преобладание заболеваемости в странах Африки и Азии (Египет 9 -50% населения). 3) ХГ-С в Европе и США – самое распространенное заболевание печени. 4) Бессимптомное и малосимптомное течение заболевания в 75% случаев. 5) Каждый 1/3 больной с ХГ-С имеет риск развития ЦП. 6) Отсутствие средств специфической профилактики.

Заболеваемость ХГ-С в Российской Федерации

Пути передачи вируса гепатита С

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ HCV - ИНФЕКЦИИ Инфицирование HCV Спонтанное выздоровление (30 %) Острый гепатит С Фульминантное течение (единичные случаи) Хронический гепатит С (70 %) ХГ-С 30% ХГ-С 40 % ХГ-С 30% 10 - 30 лет Компенсированный ЦП 1 - 5 % в год 3, 6 - 6 % в год Декомпенсированный ЦП 4 - 10 % в год Смерть 33 % в год ГКЦ Цирроз печени

Показания для противовирусной терапии больных ХГ-С Все больные ХВГ-С с определяемой РНК HCV в сыворотке крови являются кандидатами для противовирусной терапии не зависимо от уровня Ал. АТ и вирусной нагрузки, особенно при наличии умеренного (F 2) и выраженного фиброза печени (F 3 -F 4).

ГЛАВНАЯ ЦЕЛЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХГ-С Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) – отсутствие РНК HCV в сыворотке крови через 24 недели (6 месяцев) после завершения противовирусной терапии = элиминации HCV в 97 -99% случаев Улучшение качества жизни Увеличение продолжительности жизни за счет предотвращения прогрессирования заболевания до ЦП и ГЦК

Эволюция эффективности противовирусной терапии ХГ-С, генотип 2/3 % 100 УВО 75 DAA – препараты прямого противовирусного действия 70 - 90% 50 25 0 1990 90 - 99% 60 - 65% IFN- + RBV Peg. IFN- + RBV 24 недели 2000 2013 DAA + RBV 12 -24 недели 2014

СХЕМЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХГ-С (ГЕНОТИП 2/3) Схема лечения Режим дозирования ИФН- (Альтевир и др. ) + РИБАВИРИН -ИФН- по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю. - Рибавирин по 15 мг/кг/сут. Пег ИФН- (Пегасис, Пег. Интрон, Альгерон) + РИБАВИРИН - Пегасис 180 мкг/нед - Пег. Интрон 1, 5 мкг/кг/нед - Альгерон 1, 5 мкг/кг/нед - Рибавирин по 15 мг/кг/сут. СОВАЛДИ (Софосбувир) + РИБАВИРИН -Софосбувир 100 мг 1 раз в день. - Рибавирин 1000 мг/сут (<75 кг) - 1200 мг/сут (≥ 75 кг) Длительность Эффективн Стоимость (УВО) 24 недели 60 -65% 50. 000 100. 000 руб. 70 -90 % 200. 000300. 000 руб. > 90% Около 3. 000 руб. 24 недели 12 -24 недели

Эволюция эффективности противовирусной терапии ХГ-С, генотип 1 % 100 УВО 75 > 90 % DAA – препараты прямого противовирусного действия 40 - 52% 50 25 0 1990 17 - 29% IFN- + RBV 2000 Peg. IFN- + RBV 66 - 80% Peg. IFN- + RBV + DAA (телап ревир, боцепр евир, симеп ревир) 2013 DAA + RBV или DAA + DAA 2014

DAA СХЕМЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХГ-С (ГЕНОТИП 1)

СХЕМЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХГ-С (ГЕНОТИП 1) Схема лечения Режим дозирования Пег ИФН- (Пегасис, Пег. Интрон, Альгерон) + РИБАВИРИН - Пегасис 180 мкг/нед. - Пег. Интрон 1, 5 мкг/кг/нед. - Альгерон 1, 5 мкг/кг/нед. - Рибавирин по 15 мг/кг/сут. 48 недель 40 -52 % 400. 000600. 000 руб. - Телапревир (Инсиво) 750 мг × 3 раза в день – 12 недель. - Боцепревир (Виктрелис) 800 мг × 3 раза в день – 24 -32 недели. - Симепревир (Совриад) по 150 мг 1 раз в день – 12 недель 24 - 48 недели 66 -80 % 1. 300. 0001. 800. 000 руб. 12 -24 недели > 90% ? Пег ИФН- + РИБАВИРИН + ТЕЛАПРЕВИР, БОЦЕПРЕВИР, СИМЕПРЕВИР СОФОСБУВИР -Софосбувир 100 мг /сут. + - Симепервир 150 мг/сут. СИМЕПРЕВИР - Ледипасвир по 90 мг/сут. ИЛИ ЛЕДИПАСВИР Длительн Эффективн ость (УВО) Стоимость

Клинический случай (HCV, генотип 1) Анамнестические данные: 1. Пациент: Ш. И. П. 2. Мужчина, 35 лет. 3. Русский. 4. ИМТ= 22, 6 кг/м 2. 5. Основное заболевание: Хронический гепатит С (1 год) 6. Сопутствующие заболевания: - полипоз желчного пузыря. 7. Незначительное снижение печеночных трансаминаз на фоне лечения гептралом, фосфогливом, урсосаном в течение 3 месяцев. 8. Наивный (ранее не получал противовирусную терапию).

Клинический случай (HCV, генотип 1) Результаты обследования: 1. ОАК: эр-4, 9 1012 /л, Hb-164 г/л, Л-7, 5 109/л (нейтрофилы -5, 1 109 /л); тромбоциты-117 109 /л. 2. Биохимия крови: АЛТ-155 ед/л, АСТ-101 ед/л, билирубин – 12, ПТИ-85% мкмоль/л, 3. РНК НCV – 4, 9 × 10 (4) копий/мл = 16. 300 МЕ/мл. 4. Генотип HCV – 1 b. 5. IL 28 B – TT. 6. HBV, ВИЧ: отрицательно. 7. УЗИ: гепатомегалия, признаков портальной гипертензии нет. 8. ТТГ – норма. 9. Эластометрия: F 4 (26, 6 к. Па) по Metavir. 10. Биопсия печени: А 3, F 3 по Metavir.

Клинический случай (HCV, генотип 1) Первая схема противовирусной терапии и динамика вирусной нагрузки: 1. Пегинтерферон α 2 а (ПЕГАСИС) 180 мкг подкожно 1 раз в неделю. 2. Рибавирин (Ребетол) – 1000 мг/сут. Вирусологический прорыв

Клинический случай (HCV, генотип 1) Вторая схема противовирусной терапии и динамика вирусной нагрузки: 1. Пегинтерферон α 2 b (Пег. Интрон) 100 мкг подкожно 1 раз в неделю – 36 недель. 2. Рибавирин (Ребетол) – 1000 мг/сут – 36 недель. 3. Боцепревир – 2400 мг/cут – 32 недели (после вводной фазы). Боцепревир

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ШВсе пациенты с ХГ-С – потенциальные кандидаты на противовирусную терапию. ШМы можем излечивать HCV-инфекцию более чем у половины больных. ШПациенты, у которых не удалось достичь УВО на противовирусной терапии, имеют шанс получать более эффективное противовирусное лечение в ближайшем будущем.

Благодарю за внимание !