Хронические гепатиты Современные аспекты диагностики и лечения Группа

Хронические гепатиты. Современные аспекты диагностики и лечения. Группа Л-611 Б Преподаватель: доцент, к. м. н. Нигматуллина А. Э.

Хронический гепатит полиэтиологический диффузный воспалительный процесс в печени, продолжающийся более 6 месяцев (Рекомендации Европейского (Рим, 1988) и Всемирного (Лос-Анджелес, 1994) конгрессов гастроэнтерологов). В отличие от цирроза печени при хроническом гепатите не нарушается архитектоника печени.

Распространенность гепатитов Ø Распространенность ХГ по данным А. Ф. Блюгера и Н. Новицкого составляет 5060 больных на 100000 населения. Ø По данным С. Н. Соринсона (2000 г. ) ХГ встречается у 5% взрослого населения. Ø Доля алкогольных поражений в общей структуре заболеваний печени в некоторых странах достигает 30 -40% (А. Ф. Блюгер, И. Н. Новицкий). Ø В этиологической структуре ХГ 70 -80% составляют хронические вирусные гепатиты (Ющук Н. Д. , Блохина Н. П. , Москва).

Классификация хронического гепатита (Всемирный конгресс гастроэнтерологов, Лос-Анджелес, 1994) Этиология Серологические маркеры Хронический 1. Фаза репликации (НВе. Аg – гепатит В позитивный хронический гепатит): НВе. Аg, НВс. Аb. Ig. M, антигены pre-S, ДНКполимераза, ДНК-HBV 2. Фаза интеграции (НВе. Аg – негативный хронический гепатит): НВs. Аg, НВс. Аb. Ig. G, НВе. Аb 3. НВе. Аg –негативный хронический гепатит с сохраненной репликацией вируса: НВс. Аb. Ig. M, антигены pre-S, НВе. Аb, ДНКполимераза, ДНК-HBV Степень активности Степень фиброза Хронический Нет фиброза гепатит с Слабо минимальной выраженный активностью Умеренный Слабовырафиброз женный Тяжелый хронический фиброз гепатит Цирроз печени Умеренный хронический гепатит Тяжелый хронический гепатит

Этиология Серологические маркеры >> Хронический Серологические маркеры гепатит Д фазы репликации: HDVРНК, антитела к Дантигену Ig. M и Ig. G Хронический Серологические маркеры гепатит С фазы репликации: HСVРНК, НСVcore. Аb. Ig. M и Ig. G Хронический HGV-РНК гепатит G Степень активности Степень фиброза

Этиология Серологические маркеры Аутоиммунный гепатит тип 1 Антитела к ядерным антигенам или к гладкой мускулатуре тип 2 Антитела к печеночнопочечным микросомам 1 типа, направленные против цитохрома Р-450 11 Д 6 тип 3 Антитела солюбилизированному печеночному антигену Лекарственноиндуцированный В ряде случаев антинуклеарные антитела и антитела к печеночнопочечным микросомам Криптогенный Степень активности к Степень фиброза

Основные клинико-лабораторные синдромы при заболеваниях печени Ø Цитолитический синдром Ø Мезенхимально-воспалительный синдром Ø Холестатический синдром Ø Синдром печеночно-клеточной недостаточности Ø Синдром портальной гипертензии Ø Астеновегетативный синдром Ø Диспепсический синдром

Цитолитический синдром Или синдром нарушения целостности гепатоцитов, обусловлен нарушением проницаемости клеточных мембран, распадом мембранных структур, некрозом гепатоцитов и выходом в плазму ферментов. Синдром цитолиза встречается при вирусных, лекарcтвенных, токсических гепатитах и других острых повреждениях печени, циррозе печени, хроническом активном гепатите, а также при быстро развивающейся или длительно обтурационной желтухе.

Лабораторные признаки Ø Повышение активности ферментов в плазме крови (Ал. АТ, Ас. АТ, ЛДГ, альдолаза), Ø Гипербилирубинемия ( преимущественно прямая реакция), Ø Повышение в сыворотке крови концентрации железа.

Мезенхимально-воспалительный синдром Обусловлен развитием в печени так называемого иммунного воспаления: сенсибилизацией иммунокомпетентной ткани , активацией ретикулогистиоцитарной системы, инфильтрацией портальных протоков и внутридольковой стромы. Данный синдром характерен для аутоиммунных и вирусных гепатитов. Клинические признаки Ø Лихорадка Ø Артралгии Ø Васкулиты (кожа, легкие) Ø Спленомегалия Ø Лимфоаденопатия

Лабораторные признаки ↑ уровня γ-глобулинов, нередко в сочетании с гипопротеинемией, Ø Изменение белково-осадочных проб ( тимоловой, сулемовой), Ø ↑ уровня Ig. G, Ig. M, Ig. A, Ø ↑ в крови неспецифических антител (к ДНК, гладкомышечным волокнам, митохондриям, микросомам). Ø Появление неспецифических маркеров воспаления (лейкоцитоз, ускорение СОЭ, ↑ серомукоида, появление С-реактивного белка), Ø

Холестатический синдром Обусловлен как нарушением желчевыделительной функции гепатоцитов и поражением желчных канальцев (внутрипеченочный холестаз), так и нарушением оттока желчи по печеночным и общему желчному протокам вследствии их обтурации (внепеченочный холестаз). Данный синдром характерен для первичного и вторичного билиарного цирроза печени, для вирусных гепатитов.

Клинические признаки Ø Упорный кожный зуд Ø Желтуха Ø Пигментация кожи Ø Потемнение мочи, кала посветление

Лабораторные признаки ↑ холестерина, нередко в сочетании с повышением содержания фосфолипидов, βлипопротеидов. Ø Гипербилирубинемия (преимущественно за счет повышения концентрации прямого билирубина). Ø ↑ активности щелочной фосфатазы, γ-глутаматтранспептидазы, лецетинаминопептидазы, 5 -нуклеотидазы. Ø

Синдром печеночно-клеточной недостаточности Это комплекс клинико-лабораторных проявлений, обусловленных снижением синтетической и детоксикационной функций клеток печени. Среди основных клинических синдромов, характеризующих тяжесть печеночно-клеточной недостаточности, выделяют: ØЭнцефалопатию ØГеморрагический синдром ØПрогрессирующую желтуху.

Печеночная энцефалопатия Комплекс потенциально обратимых неврологических и психоэмоциональных изменений, обусловленных нарушением детоксикационной функции печени и проникновением токсических метаболитов в систем кровоток и головной мозг.

Клинические признаки Инверсия сна (нарушение ритма сна и бодрствования, сонливость или бессоница) Ø Нарушение речи, почерка, снижение памяти Ø Хлопающий тремор рук Ø Изменение поведения (повышенная раздражительность, эйфория или депрессия). Лабораторные признаки Ø Гипераммониемия Ø Снижение содержания холестерина и глюкозы Ø

Геморрагический синдром Причинами развития являются: Ø Снижение синтеза факторов свертывания крови Ø Повышение потребления факторов свертывания Ø Снижение количества тромбоцитов Клинические проявления Появление кровоизлияний и кровоподтеков на коже и в подкожной клетчатке, кровотечение десен, гематурии, носовые, маточные, геморроидальные кровотечения, варикознорасширенных вен пищевода и желудка.

Геморрагический синдром Лабораторные признаки Ø Снижение протромбинового индекса Ø Гипоальбуминемия Ø Гипохолинэстераземия Ø Постгеморрагическая анемия

Прогрессирующая желтуха Синдром, развивается вследствие накопления в крови избыточного количества билирубина. В клинике он диагностируется по желтушному окрашиванию кожи, слизистых оболочек и склер. Лабораторные признаки Ø Гипербилирубинемия Ø Снижение активности холинэстеразы сыворотки крови

Синдром желтухи

Синдром портальной гипертензии Характеризуется повышением давления в бассейне воротной вены, вызывается нарушением кровотока различного происхождения и локализации в портальных сосудах, печеночных венах и нижней полой вене. Клиническая картина Спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода и кардии желудка, прямой кишки, асцит. Расширение вен передней брюшной стенки приводит к формированию «головы Медузы» .

Лабораторные признаки ØЛейко- и тромбоцитопения (проявление синдрома гиперспленизма) ØПовышение активности аминотрансфераз и билирубина (преимущественно прямой фракции) сыворотки крови ØГипопротеинемия за счет гипоальбуминемии.

Портальная гипертензия

Астеновегетативный синдром Слабость, выраженная утомляемость, снижение работоспособности, нервозность, ипохондрия.

Диспепсический синдром Тошнота, плохой аппетит, тяжесть в эпигастрии, отрыжка, вздутие живота, запоры.

Хронический гепатит В

По оценкам экспертов ВОЗ в настоящее время в мире насчитывают 300 -350 млн. больных хроническим гепатитом В Ежегодно от поражений печени, связанных с инфекцией HBV, погибают не менее 250000 человек (9 место в структуре общей смертности)

Этиология. n n n Возбудитель НВV-инфекции-вирус из семейства Hepadnaviridae Вирус гепатита В содержит ДНК, имеет внешнюю липопротеиновую оболочку и внутреннюю часть нуклеокапсид или сердцевину (соre) вируса. Внутренняя часть вируса гепатита В (нуклеокапсид) проникает в ядро гепатоцита Высокая контагиозность вируса Вирус устойчив во внешней среде Выделяют 9 генотипов вируса

Репликация HВV n n n В В В гепатоцитах моноцитах лимфоцитах

Пути передачи 1. Парентеральный (особенно трансфузионный) n 2. Половой n 3. Вертикальный ( от матери к плоду) n

Патогенез поражения органов и тканей при инфицировании вирусом гепатита В Репликация HBV в печени и вне ее Иммунный ответ на образование циркулирующих и клеточных антигенов Hbs. Ag, Hbс. Ag, Hbе. Ag; нарушение иммунологической функции лимфоцитов и моноцитов, инфицированных HBV Реакции ГЗТ: лимфомакро фагальная инфильтрация, гранулематоз Мутации генома HBV, появление мутантов, избегающих иммунного надзора Иммунокомплексны е реакции: васкулиты, венулиты, капилляриты, артерииты

-Hbs. Ag – поверхностный антиген вируса n -HВcore. Ag - сердцевинный антиген, локализуется исключительно в ядрах гепатоцитов и не обнаруживается в крови; n -Hbe. Ag - локализуется в нуклеокапсиде вируса; n

n В организме больного вирусным гепатитом В ко всем вирусным антигенам вырабатываются антитела: анти-НВс, анти-Нbе, анти-НBS. Данные антигены и антитела к ним представляют собой комплекс специфических маркеров HBV. Определение этих маркеров имеет диагностическое, прогностическое и эпидемиологическое значение.

Основные серологические маркеры вируса гепатита В n НВs. Аg – появляется в инкубационном периоде ОВГ-В, сохраняется 1 -4 месяца, исчезает при выздоровлении. НВs. Аg в крови маркирует инфицированность HBV. Выявление HBs. Ag в стабильном титре на протяжении 6 месяцев и более от начала острого ГВ даже при нормальных клиниколабораторных показателях свидетельствует о хронизации процесса.

n НВе. Аg – выявляется вскоре после появления НВs. Аg и исчезает к периоду развернутой клинической картины. Длительная их персистенция свидетельствует об угрозе хронизации ОВГ -В. При хронизации воспалительного процесса в печени сохраняется в течение длительного срока. Наличие НВе. Аg отражает фазу репликации вируса и коррелирует с высокой активностью воспалительного процесса и контагиозностью больного, высоким риском перинатальной передачи вируса

n n НВс. Аg – в крови не определяется, располагается в ядрах гепатоцитов НВс. Аb. Ig. M – появляются через 2 -4 нед. после появления НВs. Аg при ОВГ-В, могут появляться одновременно с ним, в стадии реконвалесценции исчезают, это рассматривается как признак очищения организма от вируса. Их наличие свидетельствует об остром или хроническом гепатите с репликацией вируса.

n n НВс. Аb. Ig. G – появляются позже, определяются в течение многих лет, иногда пожизненно. Их выявление может указывать на перенесенный и полностью разрешившийся ОВГ-В или на ХВГ-В в фазе интеграции вируса. НВе. Аb – появляются через 2 недели от начала ОВГ-В, остаются в крови от 1 до 5 лет и более. Их появление свидетельствует о начале стадии реконвалесценции при ОГВ, о резком снижении активности инфекционного процесса. При ХВГ-В является маркером интеграции вируса в геном гепатоцита.

НВs. Аb – появляются через 3 -5 месяцев от начала ОВГ-В, определяются в течение 5 -10 лет и более. Их появление говорит об иммунном разрешении инфекции. Появление в первые дни желтухи наблюдается при тяжелых формах ОГВ. n ДНК-НВV определяется методом ПЦР в сыворотке крови. Является маркером репликации вируса n

Серологические маркеры фазы репликации вируса гепатита В n выявление в крови НВs. Аg, НВе. Аg, НВс. Аb. Ig. M (коэффициент Нвс. Аb. Ig. G/ Нвс. Аb. Ig. M<1, 2), вирусной ДНК в концентрации > 200 нг/л, ДНК-полимеразы и антигенов pre-S n выявление в гепатоцитах НВс. Аg и HBV-ДНК

Серологические маркеры фазы интеграции вируса гепатита В n выявление в крови только НВs. Аg или в сочетании с Нвс. Аb. Ig. G n отсутствие в крови вирусной ДНКполимеразы и ДНК-вируса n сероконверсия НВе. Аg в НВе. Аb (исчезновение из крови НВе. Аg и появление НВе. Аb

Особенности НВе. Аg-негативного варианта ХВГ-В отсутствие в крови НВе. Аg при наличии маркеров репликации HBV n более тяжелое клиническое течение n менее выраженный ответ на лечение интерфероном n

Лабораторные синдромы при хроническом гепатите n n цитолитический синдром мезенхимально-воспалительный синдром. холестатический синдром печеночно-клеточной недостаточности

Дифференцированный подходы к лечению хронических гепатитов n n Нве. Аg-позитивный гепатит: α-Интерферон п/к 5 -6 МЕ/сут, 4 -6 мес. или αИнтерферон п/к 10 МЕ/сут 3 р/нед. 4 -6 мес. Антивирусные препараты (аналоги нуклеозидов): ламивудин внутрь 100 мг/сут. , энтекавир, тенофовир В отсутствие Нве. Аg (инфицирование “мутантным” вирусом) α-Интерферон п/к 10 МЕ/сут 3 р/нед, 12 мес. Антивирусные препараты: ламивудин внутрь 100 мг/сут. , не менее 12 мес. , энтекавир, тенофовир

Диспансерное наблюдение n n Больные с ХВГ, носители HBs. Ag и анти-НСV ставятся на Д учет в КИЗ территориальных поликлиник и наблюдаются врачамиинфекционистами. Часть больных может состоять на Д учете в специализированных гепатологических центрах или в КПН инфекционных стационаров, где был установлен ХВГ. Эти диспансерные наблюдения не снимают пациента с Д учета из КИЗ поликлиник.

Контингенты, подлежащие обязательному обследованию на HBs. Ag и анти-НСV n n n n Доноры Беременные Реципиенты крови и компонентов крови Новорожденные у женщин, больных острым и хроническим ГВ и ГС Персонал учреждений службы крови Персонал хирургических отделений Персонал лабораторий Персонал урологических, акушерскогинекологических, анестезиологореаниматологических, стоматологических, гематологических, инфекционных, гастроэнтерологических стационаров, отделений и кабинетов поликлиник, персонал станций скорой помощи

n n n Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой, легочной хирургии, гематологии Больные с любой хронической патологией Больные с хроническим поражением печени Пациенты наркологических и кожно -венерических стационаров Пациенты, поступающие в стационары для плановых операций Дети детских домов,

Вакцинация против гепатита В Дети в группе риска: в первые 24 ч. жизни, в 1 месяц, в 2 месяца, в 12 месяцев. n Здоровые дети: вакцинация проводится в первые 24 ч. жизни, в 3 месяца, в 6 месяцев. n

Хронические вирусные гепатиты С, D

Эпидемиология ВГС n В мире инфицировано 500 млн. чел. n В США инфицированность – 3875000 чел. n В России – 5 млн. человек n Ежегодно от ВГС погибает около полумиллиона человек. n Показатели заболеваемости ВГС в 2000 г. увеличились в 7 раз по сравнению с 1994 г.

Характеристики вируса гепатита С РНК-содержащий вирус сем. Flaviviridae n Внешняя белковолипидная оболочка(содержит гликопротеины), внутренняя часть(нуклеокапсид) n Вирус характеризуется изменчивостью антигенной структуры n Выделяют 7 генетических вариантов вируса n Менее устойчив к физико-химическим воздействиям по сравнению с НВV HCV n

Пути передачи n 1. Парентеральный (особенно трансфузионный) n 2. Половой n 3. Вертикальный ( от матери к плоду)

Репликация HCV n n n В гепатоцитах В моноцитах В лимфоцитах

Механизмы повреждения печени вирусом ГС 1. прямое цитопатическое действие на гепатоциты 2. иммуноопосредованное повреждение печени

клиника Инкубационный период от 2 недель до 3 месяцев (м. б. до 52 недель) n Преобладают безжелтушные формы болезни. n Хорактерная черта ВГС-частое развитие хронических форм после острой инфекции-50 -70% n Осложнения: цирроз печени 20 -25%, гепатоцеллюлярная карцинома n Латентное, малосимптомное, длительное течение n

Клиника ВГС У части больных- тупые, непостоянные боли, тяжесть в правом подреберье, тошнота, кожный зуд, снижение аппетита n В 6% случаев астенический синдром n n

Внепеченочные проявления Мембранозный гломерулонефрит n Криоглобулинемия n Поздняя кожная порфирия n Аутоиммунный тиреоидит n Плоский лишай n Серонегативные артриты n Апластическая анемия n Синдром Шегрена n В-клеточная лимфома n

Маркеры репликации вируса гепатита С n НСV–РНК в ПЦР определяются через 1 -2 нед. после заражения острым вирусным гепатитом С n Анти-НСV Ig. M

Цели терапии ВГС Нормализация активности сывороточных трансаминаз n Элиминация сывороточной HCV РНК n Нормализация или улучшение гистологической картины печени n Предотвращение осложнений n Снижение смертности n

Схемы фармакотерапии Инфицирование HCV с генотипом 1 или 4 n α-Интерферон п/к 3 МЕ 3 р/нед. в сочетании с рибавирином из расчета 15 мг на кг в течении 48 нед. n или Пег (40 к. Да) α 2 а-интерферон (пегасис) п/к 180 мкг 1 р/нед. , в сочетании с рибавирином 48 недель Инфицирование HCV с другим генотипом n α-Интерферон п/к 3 МЕ 3 р/нед. в сочетании с рибавирином из расчета 15 мг на кг в течении 24 нед. n или Пег (40 к. Да) α 2 а-интерферон (пегасис) п/к 180 мкг 1 р/нед. , в сочетании с

Эпидемиология ВГД В европейской части России частота выявления антител к HDV составляет 1, 2 -5, 5%.

HDV – вирус-паразит HDV- сферическая частица, в центре которой находится сферический антиген(HD -Ag) n Содержит РНК n Наружная оболочка образована поверхностным антигеном ВГВ- HBs. Ag n

Источники инфекции n Больные острым и хроническим ВГД n Вирусоносители

Механизмы повреждения печени вирусом ГД n прямое цитопатическое действие на гепатоциты n иммуноопосредованное повреждение печени n активация соединительной ткани в печени n активация ПОЛ

Коинфекция (микст-инфекция) n Одновременное заражение HBV+HDV у лиц, не болевших ранее HBV – инфекцией n Развивается острый ВГВ+ВГД с появлением серологических маркеров сразу двух острых инфекций n Хронизация редко (0, 5 %)

Суперинфекция HDV ВГЖД наслаивается на текущую HBV – инфекцию n Развивается клиника ОВГ Д, сопровождается появлением антител к Д-антигену n Высокая вероятность возникновения фульминантного гепатита с развитием массивного некроза гепатоцитов n Прогркссирование ВГВ с быстрым развитием активного гепатита и цирроза печени (в течение 5 -10 лет) n

Маркеры репликации вируса гепатита Д n 1. HDV-РНК в ПЦР 2. наличие анти-HDV Ig. M, HDAg.

Особенности клиники HDV при коинфекции n Бифазное течение с двумя пиками повышения уровня трансаминаз, билирубина и клинического ухудшения: 1 волна связана с активной репликацией и экспрессией HDV 2 волна – с началом репликации HDV

Единственный эффективный препарат при хроническом вирусном гепатите Д – интерферон альфа высоких дозах длительными курсами. Интерферон альфа назначают подкожно или внутри мышечно – 5 -6 МЕ/сут или 10 МЕ 3 раза в нед. в течение не менее 48 нед.

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит — воспаление печеночной ткани, обусловленное аутоиммунными нарушениями

Предполагают, что аутоиммунный гепатит развивается вследствие первично обусловленного нарушения иммунного ответа

В зависимости от выявления тех или иных аутоантител выделяют три основных типа аутоиммунных гепатитов: n 1 -го типа — при наличии антинуклеарных антител, антител против волокон гладкой мускулатуры и актина; n 2 -го типа — при наличии антител к микросомам клеток печени и почек; n 3 -го типа — при наличии антител к растворимому печеночному антигену.

n Клиническая картина в 50 -65% случаев характеризуется внезапным появлением симптомов, сходных с таковыми при вирусном гепатите. В ряде случаев заболевание начинается незаметно с астеновегетативных расстройств, болей в области правого подреберья, незначительной желтухи. Последняя часто появляется на поздних стадиях болезни, бывает непостоянной и усиливается в период обострений. Характерно появление телеангиэктазий (на лице, шее, руках) и пальмарной эритемы. Печень уплотнена и выступает изпод края рёберной дуги на 3 -5 см, селезёнка почти всегда увеличена. Часто аутоиммунный гепатит сопровождается аменореей, у мальчиков может развиться гинекомастия. Возможно развитие острого рецидивирующего мигрирующего полиартрита с вовлечением крупных суставов без их деформаций. Один из вариантов начала заболевания - лихорадка в сочетании с внепечёночными проявлениями.

Диагностические критерии аутоиммунного гепатита n непрерывное прогрессирующее течение заболевания с высокой активностью гепатита n отсутствие маркеров вирусов гепатитов В, С, Д n хронический активный гепатит с выраженной лимфоцитарной и плазмоклеточной инфильтрацией портальных и перипортальных зон, ступенчатыми и мостовидными некрозами печеночных долек (морфологическое исследование биоптатов)

обнаружение в крови аутоантител к гладкой мускулатуре и антинуклеарных антител при 1 типе аутоиммунного гепатита, антител к печеночно-почечным микросомам при аутоиммунном гепатите 2 типа, антител к растворимому печеночному антигену при аутоиммунном гепатите 3 типа, а также волчаночных клеток n выраженные системные внепеченочные проявления заболевания n эффективность глюкокортикостероидной терапии n

Профилактика n Первичная профилактика не разработана, вторичная заключается в регулярном диспансерном наблюдении за больными, периодическом определении активности ферментов печени, содержания углобулинов и аутоантител для своевременной диагностики рецидива и усиления иммуносупрессивной терапии. Важные моменты - соблюдение режима дня, ограничение физических и эмоциональных нагрузок, диета, отвод от вакцинации, минимальный приём лекарственных средств. Показаны периодические курсы гепатопротекторов и поддерживающая

Прогноз n Заболевание без лечения непрерывно прогрессирует и не имеет самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических показателей не происходит. В исходе аутоиммунного гепатита формируется цирроз печени макронодулярного или микронодулярного типа. Неблагоприятен прогноз у детей с первичной резистентностью к лечению. При неэффективности иммуносупрессивной терапии больным показана трансплантация печени. После трансплантации печени 5 летняя выживаемость у больных аутоиммунным гепатитом составляет более

Схемы лечения аутоиммунного гепатита Преднизолон и азатиоприн, суточная доза Преднизолон: 30 мг - 1 -я неделя 20 мг - 2 -я неделя 15 мг - 3 -я и 4 -я неделя 10 мг - поддерживающая доза Азатиоприн - 100 мг 1 -я неделя, затем 50 мг постоянно При холестазе- урсодеоксихолевая кислота (13 -15 мг/кг) 3 -6 месяцев

Схемы лечения аутоиммунного гепатита Преднизолон, суточная доза Преднизолон: 60 мг - 1 -я неделя 40 мг - 2 -я неделя 30 мг - 3 -я и 4 -я неделя 20 мг - поддерживающая доза

Хронический лекарственный гепатит

Печень играет ведущую роль в метаболизме и биотрансформации большинства веществ, попадающих в организм извне, - лекарственных веществ и загрязняющих окружающую среду. В связи с этим важна оценка физиологической роли печени в метаболизме лекарств.

В настоящее время известно более 600 лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим воздействием. Лекарственные поражения печени являются причиной: 2 -5% всех госпитализаций по поводу желтухи n 10 -20% всех случаев развития молниеносной формы печеночной недостаточности. n Смертность от лекарственных поражений печени до 5 %, парацетамолом – 10% n

В патогенезе поражения печени выделяют 3 механизма: n Прямое токсическое n Токсическое действие метаболитов n Иммуноаллергическое действие

Гепатотропные препараты: n Истинные гепатотоксины n Гепатотоксины идиосинкразии с факультативными реакциями

Гепатотропные препараты: истинные Прямого действия: -парацетамол -салицилаты -метотрексат -амиодарон Опосредованного действия: -цитотоксические (пуромицин, тетрациклин) -холестатические (анаболики, аминазин, хлорпропамид)

Гепатотропные препараты: С факультативными реакциями За счет аллергических Реакций по типу ГЗТ: -фторотан -транквилизаторы -противосудорожные -антибиотики За счет токсических метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации ЛС в печени: -ацетамифен -изониазид

Цитостатики n Противогрибковые препараты n Антибиотики n Гормоны n Пероральные контрацептивы n Противосудорожные препараты n Барбитураты n Статины n Антигистаминные препараты n Противотуберкулезные препараты n Витамины n

Факторы, способствующие лекарственному поражению печени n Полипрогмазия (6 и более препаратов) n Безбелковая диета n Стрессы n Беременность n Сочетание 2 и более гепатотосксичных препаратов одновременно n Безрецептурный отпуск лекарственных препаратов n Агрессивная реклама n

Клинико-лабораторные проявления Желтуха n Повышение ферментов цитолиза (Ас. АТ, Ал. АТ) n

Острый цитолитический (вирусоподобный) гепатит. В основе: ) n Некроз (иногда диффузный n Стеатоз

Возникает приеме: n Противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, ПАСК) n Антидепрессантов n Фторотан

Гранулезный гепатит. n Происходит образование гранулем, состоящие из эпителиоидных клеток, лимфоцитов и многоядерных гигантских клеток.

Возникают приеме: n Сульфаниламиды n Метотрексата n Аллопуринола

Простой (каналикулярный) холестаз. n Происходит торможение Na- и KАТФазы в мембране гепатоцитов, способствующих секреции и активному транспорту желчных кислот гепатоцитами.

Это вызывает: n Андрогенные гормоны (метилтестостерон); n Анаболические стероиды (метандростенолон); n Оральные контрацептивы.

Холангиолитический (гепатоканаликулярный) гепатит. n Обнаруживается холестаз, возможен очаговый некроз печени, а в портальных трактах заметна клеточная реакция с участием мононуклеаров и эозинофилов.

Вызывают: n Аминазин; n Хлорпропамид; n ПАСК; n Клофибрат; n Амитриптилин; n Сульфаниламиды;

Фосфолипидоз. n Накопление ФЛ в лизосомах гепатоцитов, клетках селезенки, миокарда, легких. Фосфолипидная жировая печень сопровождается повышением активности ферментов цитолиза, который может прогрессировать в цирроз печени.

Вызывает: n Анорексогенные препараты; n Гипохолестеринемические; n Психофармакологические;

Хронический гепатит. n Встречается наиболее часто. n Сопровождается гиперглобулинемией, появлением специфических аутоантител.

Вызывает: n Метилдофа n Фурадонин n Изониазид n Парацетамол

Фиброз печени. n Нарушается архитектоника печени, что в свою очередь приводит к портальной гипертензии.

Вызывает: n Метотрексат n Соединения мышьяка n Большие дозы витамина А

Цирроз печени. Наиболее часто вызывают метотрексат, изониазид, метилдофа.

Гепатоваскулярные поражения печени. Венно-окклюзионная болезнь (синдром Бадда-Киари): Характеризуется эндофлебитом мелких вен и венул печени и их обструкцией. Способствуют: - Оральные контрацептивы - Тиогуанин n

Пелиоз. n Появление в печени наполненных кровью кист, размером от 1 мм до 4 см в диаметре, которые сообщаются с синусоидами печени. Возникают при длительном приеме: -анаболиков; -оральных контрацептивов.

Критерии диагностики Время появления от нескольких дней до нескольких недель после приема препарата n Рецидив на повторное введение препарата n Отсутствие других причин поражения печени n Регресс симптоматики после отмены лекарственного препарата n

Лечение n Отмена препарата n Назначение средств, улучшающих обмен в печеночных клетках (гептрал, гепа-мерц, эссенциале, фосфоглив, урсдеоксихолевая кислота) n При тяжелом течении глюкокортикоиды

Профилактика Рациональная лекарственная терапия с учетом аллергического и лекарственного анализа, ограничение симптоматической терапии n Перед назначением сильнодействующих гепатотоксических препаратов необходимо проверить функцию печени. n

Алкогольная болезнь печени

n Алкогольная болезнь печени различные нарушения структуры и функциональной способности печени, вызванные длительным систематическим употреблением спиртных напитков

Каждый год от алкогольной болезни печени умирают до 20 тыс. человек. В нашей стране, по официальным данным, насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом.

Границы безопасного употребления алкоголя мужчины женщины Экспертная группа 38 -60 г/сут 16 -38 г/сут до 24 г/сут до 16 г/сут Национальная академия медицины Франции (1995) Американский Совет по науке и здравоохранению (1995) 20 -40 г/сут до 20 г/сут ВОЗ (Копенгаген, 1995)

Метаболизм этанола в печени Окисление алкоголя в печени осуществляется в 2 этапа: n Окисление до ацетальдегида с высвобождением водорода; n Окисление ацетальдегида до уксусной кислоты, которая затем превращается в ацетилкоэнзим А.

Метаболизм печени осуществляется в гепатоцитах тремя энзимными n n n системами. Система алкогольдегидрогеназы; Цитохром Р-450 -зависимая микросомальная система; Каталазная система.

Формы алкогольной болезни печени Алкогольный стеатоз (жировой гепатоз). n Острый алкогольный гепатит. n Хронический алкогольный гепатит (стеатогепатит). n Алкогольный цирроз печени. n

Механизм-непосредственное повреждающее влияние алкоголя на печень ФИБРОЗ ЦИРРОЗ. 2. Механизм- поступления алкоголя активности синтеза жирных кислот алкогольдегидрогеназы В-окисление жирных кислот накопление жировых включений в гепатоцитах Стеатоз 3. Механизм – аутоиммунный алкогольный гиалин в печени (аутоантиген) Аутоантитела к алкогольному гиалину повреждение гепатоцитов СТЕАТОГЕПАТИТ ФИБРОЗ ЦИРРОЗ. 1.

Общие принципы доказательства алкогольной этиологии поражения печени n • Анализ данных анамнеза в отношении количества, вида и длительности употребления алкогольных напитков. • Выявление при осмотре маркеров хронического алкоголизма Характерный внешний облик: «помятый вид» , одутловатое багрово-синюшное лицо с сетью расширенных кожных капилляров, отечность век, венозное полнокровие глазных яблок, выраженная потливость

n n n Тремор пальцев рук, век Дефицит массы тела Изменения поведения и эмоционального статуса Контрактура Дюпюитрена, гипертрофия околоушных желез Мышечные атрофии Признаки гипогонадизма

Контрактура Дюпюитрена

Увеличение околоушных желез у больного хроническим алкоголизмом

n Выявление сопутствующих заболеваний внутренних органов и нервной системы – спутников хронического алкоголизма: хронического эрозивного и хронического атрофического гастрита, хронического кальцифицирующегопанкреатита, кардиопатии, полинейропатии, энцефалопатии

Язык при алкогольном поражении печени

Характерные лабораторные данные n n анемия, лейкопения, тромбоцитопения нарастание активности аминотрансфераз (характерно более значительное повышение АСТ) повышение содержания в крови гаммаглутамилтранспептидазы (даже в отсутствие повышения уровня аминотрансфераз) повышение содержания в

n n n Гиперурикемия Гиперлипидемия повышение содержания иммуноглобулина А наличие в сыворотке крови углеводнодефицитного трансферрина изменение среднего корпускулярного объема эритроцитов

• Характерные гистологические данные при исследовании биоптатов печени n n Обнаружение в гепатоцитах алкогольного гиалина (телец Мэллори) Жировая дистрофия Перивенулярное поражение гепатоцитов Перицеллюлярный фиброз

n Морфологическая картина алкогольного стеатоза печени n Морфологическая картина алкогольного гепатита

Асцит у больного алкогольным циррозом печени

Лечение n n n n Отказ от употребления алкоголя Полноценное питание S-аденозилметионин (гептрал) Эссенциальные фосфолипиды Урсодеоксихолевая кислота Гепа-мерц Силимарин Глюкокортикоиды при остром алкогольном гепатите

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ РЕАКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ

Неспецифический реактивный гепатит – это вторичный гепатит, при большом числе заболеваний, имеющий синдромное значение, которое отражает реакцию печеночной ткани на внепеченочное заболевание (или очаговое заболевание печени).

Этиология n n n Заболевания ЖКТ: ЯБЖ и ЯБДПК, рак желудка, НЯК, заболевания желчного пузыря, панкреатит и др; Системные заболевания соединительной ткани: СКВ, ревматизм, склеродермия и др. ; Гемолитические анемии; Эндокринные заболевания: тиреотоксикоз, СД и др. ; Острые и хронические инфекционные заболевания.

Патогенез Связан с нарушением обезврежи вающей функции печени по отношению к разнообразным антигенам и токсинам, поступающих с током крови через воротную вену или печеночную артерию.

Морфология НРГ характеризуется полиморфизмом гепатоцитов, белковой и жировой дистрофией, которая имеет очаговый характер, встречаются мелкие очаговые некрозы, окруженные инфильтратами из макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов.

n В зависимости от локализации воспалительных изменений в различных структурах печени различают лобулярный, портальный и перипортальный НРГ

Клиника Чаще бессимптомное течение, иногда отмечается слабость, тяжесть и нерезкая боль в правом подреберье, умеренное увеличение печени. Функциональные пробы чаще не изменены; возможна незначительная гипербилирубинемия, повышение активности аминотрансфераз, ЩФ, нерезкая диспротеинемия.

Диагностика Основывается на клинико морфологических данных. Большое значение имеет не только диагностика основного заболевния, но и исключение маркеров первичного гепатита. Дифференцировать надо от гепатита вирусной, алкогольной и лекарственной этиологии.

Лечение 1. терапия основного заболевания. 2. Мембранстабилизирующие препарты -Урсодеоксихолевая кислота (урсосан, урсофальк) -Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале Н, фосфоглив) -Гептрал

Прогноз Благоприятный, изменения в печени не обнаруживают тенденции к прогрессированию, но НРГ подготавливает фон для неблагоприятного течения ОВГ, может иметь значение при формировании цирроза печени смешанной этиологии. n

Неалкогольный стеатогепатит

Определение Стеатоз печени – накопление капель жира, жировых включений в гепатоцитах. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – одна из форм стеатоза печени, которая характеризуется воспалительно-некротическими процессами в ткани печени. Неалкогольное поражение печени проходит ряд стадий – от простого стеатоза до статогепатита, фиброза и исхода в цирроз.

Эпидемиология n n Частота выявления НАСГ 7 -9% в Западной Европе, 1, 2% в Японии До 10% от общего числа больных с ХГ в США – НАСГ

Факторы риска развития неалкогольного стеатогепатита Метаболические факторы n Ожирение n Сахарный диабет n Гиперлипидемия n Быстрое снижение массы тела n Острое голодание n Полное парентеральное питание

Хирургические вмешательства n Наложение еюноилеального анастамоза n Гастропластика по поводу патологического ожирения n Наложение билиарнопанкреатической стомы n Обширная резекция тощей кишки

Лекарственные средства n Амиодарон, пергексилена малеат, глюкокортикоиды, синтетические эстрогены, тамоксифен Другие факторы n Дивертикулез тощей кишки с избыточным бактериальным ростом n Региональная липодистрофия n Абеталипопротеинемия n Болезнь Вебера-Крисчена

Патогенез Ожирение и др. факторы риска увеличение поступления жирных кислот в клетку стеатоз печени (теория первичного толчка) окисление свободных жирных кислот (ПОЛ) продукты ПОЛ и реактивные формы кислорода оксидативный стресс (теория второго толчка) нарушение функции митохондрий статогепатит ПОЛ и секреция цитокинов фиброз цирроз

Клиника Симптоматика бедна и неспецифична n Боль постоянная, тупая, ноющая; n Диспепсический синдром (тяжесть в эпигастрии, тошнота, рвота, неустойчивый стул); n Астеновегетативные расстройства; n Небольшое увеличение печени.

Диагностические критерии НАСГ (Powell и соавт. , 1990) n 1. Умеренная или выраженная крупнокапельная жировая дистрофия и воспаление (лобулярное или портальное) при наличии или отсутствии гиалиновых телец Маллори, признаков фиброза или цирроза

n n 2. Отсутствие злоупотребления алкоголем (потребление< 40 г этанола в неделю). Отрицательные результаты нескольких рандомизированных анализов крови на определение алкоголя в крови и наличия в сыворотке крови маркера употребления алкоголя – трансферрина, не содержащего сиаловых кислот. 3. Отсутствие признаков инфицирования вирусом гепатита В и С.

В диагностике наиболее информативны: n Ультразвуковое исследование печени; n Компьютерная томография; n Радионуклеидное сканирование с коллоидом серы, меченным 99 m. Tc; n Морфологическое исследование печени.

Лабораторная диагностика n n n Повышение Ас. АТ, Ал. АТ в 2 -3 раза Повышение ЩФ, ГГТП, БР, ПТИ, гипоальбуминемия редко Изменение липидного спектра крови и/ или повышение содержания глюкозы (у 25 -75%)

Лечение Цель: остановить прогрессирование болезни и предотвратить развитие цирроза. n Режим с умеренной физической нагрузкой; n Диета с ограничением животных белков и обогащением липотропными факторами;

Фармакотерапия: -препараты урсодеоксихолевой кислоты (урсосан, урсофальк); - препараты флавоноидной структуры - эссенциальные фосфолипиды (эссенциале Н, фосфоглив); -цитраргин -бигуаниды (метформин) -лактулоза n

Прогноз При неосложненном НАСГ благприятный, возможно обратное развитие. При продолжении воздействия гепатотоксических факторов исход в гепатит и микронодулярный цирроз.

Спасибо за внимание!