ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ лектор проф кафедры профессор Г Д

Скачать презентацию ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ лектор проф кафедры профессор Г Д

Хронические гепатиты.ppt

Количество слайдов: 73

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ лектор проф. кафедры профессор Г. Д. Фадеенко

Функции печени • Процессы метаболического расщепления жиров, белков, углеводов, алкоголя • Синтез витаминов, белков, метаболизм железа • Синтез и экскреция желчи • Детоксикация крови • Продукция белков плазмы и факторов свертывания крови

Хронический гепатит (определение) полиэтиологическое хроническое воспалительное заболевание печени, продолжающееся более 6 месяцев, с наличием различной степени выраженности фиброза и преимущественно сохраненной дольковой структурой печени

Проблемы хронических гепатитов Какова причина Как правильно болезни? оценить тяжесть состояния и трудоспособность? Есть ли сопутствующие заболевания? Характер изменений и их степень в ткани печени? Какова вероятность осложнений? Как лечить? Как и чем лечить?

Основные этиологические факторы развития хронических гепатитов Инфеционные: вирусные, паразитарные Токсические: алкогольные, медикаментозные, воздействие ядов и химикатов Аутоиммунные Холестатические Радиационные Реактивные В результате нарушения обмена веществ (метаболические)

ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

Модель вируса гепатита В

Распространенность вирусного гепатита В в мире Менее 2% 2 -7% Более 8%

Особенности патогенеза ХВГ В § Вирус гепатита В не оказывает прямого цитопатогенного эффекта на гепатоциты § Основной мишенью иммунной агрессии являются Hbc. Ag, Hbe. Ag, печеночные аутоантигены, против которых направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов и антителозависимая клеточная цитотоксичность больного § Мутантные вирусы изменяют состав сывороточных антигенов, что поддерживает репликацию и деструкцию гепатоцитов продолжительное время § Репликация вируса может происходить не только в печени, но и в мононуклеарных клетках, половых и слюнных железах, щитовидной железе, которые также становятся мишенями иммунологической агрессии

Распространенность вирусного гепатита С в мире Преобладание вирусного гепатита С Нет данных

Модель вируса гепатита С

Особенности патогенеза ХВГ С НCV обладает прямым цитопатическим действием, вызывающим цитолиз и клиренс инфицированных гепатоцитов Антигены НСV обладают слабой иммуногенностью и не индуцируют выраженных иммунопатологических реакций Гуморальный иммунный ответ при гепатите С выражен слабо

Особенности патогенеза хронических токсических гепатитов прямое токсическое действие

Особенности патогенеза хронического аутоиммунного гепатита Стимуляция цитолиза лимфоцитамикиллерами печени гепатит Появление антител к ядрам, митохондриям, гладким мышцам, специфическому липопротеиду гепатоцитов Угнетение Т-супрессорной популяции лимфоцитов

Формы хронических гепатитов (по МКБ – 10) хронический активный гепатит (люпоидный гепатит), хронический вирусный гепатит В с дельта – антигеном (вирусом) хронический вирусный гепатит В без дельта – антигена (вируса) хронический вирусный гепатит С алкогольная жировая дистрофия печени (жировая печень) алкогольный гепатит (острый, хронический) алкогольный фиброз и склероз печени (исход предшествующих жировой дистрофии и гепатита

Классификация хронических гепатитов (Лос-Анжелес, 1994; Европейский Консенсус, Париж 1999) 1. Этиологические формы хронического гепатита (ХГ): хронический вирусный гепатит В хронический вирусный гепатит D хронический вирусный гепатит С хронический гепатит, обусловленный неиндентифицированным типом вируса аутоиммунный гепатит (тип 1, тип 2, тип 3) алкогольный гепатит токсический (в т. ч. лекарственный) гепатит холеститический гепатит реактивный гепатит неизвестной этиологии (криптогенный) гепатит 2. Степени активности печеночного процесса (по данным клиниколабораторного и морфологического обследования): - минимальная - мягкая - умеренная - выраженная 3. Стадии ХГ (на основании степени выраженности фиброза): 0 – фиброз отсутствует 1 – слабо выраженный перипортальный фиброз 2 – умеренный фиброз с порто-портальными септами 3 – выраженный фиброз с порто-центральными септами

Новые рекомендации по классификации ХГ Отказ от традиционных, чисто морфологических формулировок диагноза: ХАГ, ХПГ как не характеризующих и не обосновывающих терапевтическую тактику врача Приоритеты: Цель морфологического контроля: Этиология гепатита Оценка активности процесса Оценка степени фиброзирования Формирование или уже наличие цирроза Угроза малигнезации

Структура диагноза хронических гепатитов 1. Наименование заболевания с использованием терминов Международной классификации болезней 2. Этиология 2. 1. вирусный ( В, С, D, микст-инфекция, неидентифицированный тип вируса) 2. 2. аутоиммунный гепатит (тип 1, 2, 3) 2. 3 алкогольный гепатит 2. 4 лекарственный гепатит 2. 5. криптогенный (неизвестной этиологии) гепатит 3. Эпидемиология (в случае вирусной этиологии) 3. 1 HBs. Ag, HBe. Ag положительный 3. 2 HBs. Ag, HBe. Ag отрицательный 3. 3. Анти- HCV, HCV-РНК

продолжение 4. Клинические синдромы (по преобладанию): 4. 1 астено-вегетативный 4. 2 диспепсический 4. 3 абдоминально-болевой 4. 4 лихорадочный 4. 5 геморрагический 4. 6 желтушный 4. 7 отечно-асцитический 5. Функциональное состояние печени (основные биохимические синдромы): 5. 1 цитолиз 5. 2 холестаз 5. 3 поликлональная гаммапатия 5. 4 недостаточность синтетической функции печени 5. 5 печеночная гиперазотемия

Продолжение 6. Степень выраженности фиброза 6. 1 0 – фиброз отсутствует 6. 2 1 – слабо выраженный перипортальный фиброз 6. 3 2 – умеренный фиброз с портопортальными септами 6. 4 3 – выраженный фиброз с портоцентральными септами, развитие цирроза печени 7. Степени активности печеночного процесса (по данным клинико-лабораторного и морфологического обследования): - минимальная - умеренная - выраженная

Продолжение 8. Фаза течения 8. 1 обострения 8. 2 неполной ремиссии 8. 3 полной ремиссии 8. 4 непрерывно рецидивирующее течение 9. Стадия заболевания 9. 1 компенсации 9. 2 субкомпенсации 9. 3 декомпенсации 10. Наличие и характер осложнений

Примеры формулировки диагнозов ХГ “Хронический вирусный гепатит В, Hbs. Ag+ и НВе. Аg+, с астеническим, абдоминально-болевым, лихорадочным синдромами, цитолизом, слабо выраженным перипортальным фиброзом, умеренной степенью активности, непрерывно рецидивирующим течением, стадия субкомпенсации” “Хронический аутоиммунный гепатит с астеновегетативным, абдоминально-болевым синдромами, спленомегалией с гиперспленизмом, цитолизом, поликлональной гаммапатией, умеренным фиброзом с порто-портальными септами, выраженной степенью активности, фаза обострения, стадия субкомпенсации”

Клинические синдромы: ü Астено-вегетативный (ведущий) – общая слабость, повышенная утомляемость, апатия, головные боли, эмоциональная лабильность ü Диспепсический – снижение аппетита, горечь во рту, тошнота, неустойчивый стул ü Абдоминально-болевой – боли в правом подреберье, неинтенсивные, тупые, постоянные ü Лихорадочный ü Геморрагический ü Желтушный ü Отечно-асцитический ü Суставной ü Лимфаденопатический ü Эндокринных расстройств

Клинические синдромы: Астено-вегатативный синдром Желтушный синдром Иктеричность склер

ГЕПАТИТ В Отечно-асцитический синдром Желтушный синдром Выраженная портальная гипертензия у женщины с опухолью печени, развившейся в результате хронического вирусного гепатита В

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С Иктеричность склер Желтушность кожи, зуд, расчесы Немотивированная слабость, астения, телеангиоэктазии

Объективное обследование • Иктеричность видимых слизистых и кожных покровов • Сосудистые звездочки (телеангиоэктазии) на коже шеи, плеч, груди, спины • «Печеночные» ладони (эритема тенара и антитенара на фоне бледной ладони) • «Малиновый» язык • Гепатомегалия, уплотнение и чувствительность печени при пальпации • Возможно развитие (при тяжелом течении) кожного зуда, портальной гипертензии (спленомегалия, асцит, коллатеральное кровообращение), «печеночного» запаха изо рта, энцефалопатии

Диагностика ХГ • Опрос, объективное обследование пациента • Биохимическое исследование крови: – – – – – • • • Трансаминазы (АСТ, АЛТ, ЛДГ-5, ГГТ) Билирубин и его фракции, щелочная фосфатаза, холестерин, В-липопротеиды, желчные кислоты Тимоловая проба Белок и белковые фракции, Коагулограмма Остаточный азот крови Ферритин и сывороточное железо Антинуклеарные антитела Исследования методами ИФА и ПЦР УЗИ печени, селезенки Сцинтиграфия печени Пункционная биопсия печени

Диагностика ХГ Ø Синдром цитолиза – некроз гепатоцитов с повреждением их мембран повышение трансаминаз: АСТ – как правило при токсическом поражении, АЛТ – как правило при вирусном поражении Ø Синдром холестаза – повышение конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ, холестерина, В-липопротеидов, желчных кислот Ø Синдром мезенхимального воспаления – повышение показателей тимоловой пробы, гипергаммаглобулинемия, дисиммуноглобулинемия Ø Синдром печеночно-клеточной недостаточности – нарушение синтетической функции печени (гипоальбуминемия, гопопротромбинемия, гипотрансферринемия и т. д. ) Ø Синдром гиперазотемии – увеличение азота крови

Маркеры ХВГ В, ХВГ Д, ХВГ С Антигенные маркеры гепатита В в крови: HBs. Ag, HBe. Ag, анти-HВe, анти-HВc в ткани печени: HBc. Ag Для стадии репликации HBV характерно обнаружение в крови НBe. Ag и/или анти-НВс Ig. М, HBVДНК, HBs. Ag Для стадии интеграции HBV характерно обнаружение в крови HBs. Ag, анти-НВс Ig. G, анти-НВе О прекращении репликации вируса свидетельствует сероконверсия НВе. Ag в анти-Hbe О наличии ХВГ D свидетельствует обнаружение анти-HDV Ig. G/Ig. M в высокой концентрации О наличии ХВГ С свидетельствует обнаружение анти-HСV Ig. G/Ig. M, HCV-РНК

Заболевания печени на клеточном уровне Нормальная структура печени Умеренно выраженный фиброз Гепатит с переходом в цирроз печени Цирроз печени У 10% больных с хроническим гепатитом С на протяжении 20 лет, и у 20% больных на протяжении 30 лет, несмотря на проводимую терапию происходит трансформация гепатита в цирроз печени

Диагностика аутоиммунного гепатита • женский пол Высокая • изменение печеночных проб, свойственных ХГ вероятность аутоиммунного • гипергаммаглобулинемия • отрицательные серологические гепатита маркеры гепатита А и В • отрицательный или низкий титр антител к митохондриям • повышение титров антител в сыворотке антинуклеарных антител к гладкой Диагноз мускулатуре, микросомальному антигену аутоиммунного печени и почек в разведении >1: 80 гепатита можно • повышение концентрации Ig. G в крови выше нормы в 1, 5 раза считать точно • отсутствие в крови НСV-РНК установленным • осутствие указаний на прием гепатотоксичных медикаментов и злоупотребление алкоголем

Морфологические изменения в печени у больного с хроническим гепатитом В Нормальная структура печени Некроз гепатоцитов

Токсический гепатит • Повышение уровня Ас. АТ, ГГТП ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ • Повышение конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ, холестерина, В-липопротеидов, желчных кислот

Дифференциальный диагноз ХГ с затянувшимся острым гепатитом Для острого гепатита не свойственны следующие проявления: • печеночные знаки • стойкая спленомегалия • системность поражения • гипоальбуминемия • гипергаммаглобулинемия • высокие показатели тимоловой пробы • положительные аутоиммунные пробы

Лечение хронических гепатитов

Цель лечения хронических вирусных гепатитов уничтожение на ранних стадиях заболевания вируса-возбудителя гепатита предотвращение прогрессирования поражения печени

Лечение хронического вирусного гепатита Основные ориентиры: тип вируса стадия его развития степень активности воспалительного процесса Морфологические изменения в ткани печени степень нарушения функции печени

Этиопатогенетическая терапия хронических вирусных гепатитов: противовирусные средства, нарушающие репликацию вируса иммуномодулирующие препараты, изменяющие иммунный ответ гепатопротекторы препараты, улучшающие метаболические процессы в печени дезинтоксикационные средства

Для лечении ХВГ В используются три группы препаратов • Интерфероны – интерферон-альфа 2 а и 2 в, пегилированный интерферон • Аналоги нуклеозидов – ламивудин (зеффекс), адефовир, фамцикловир и др. • Иммуностимуляторы – тимозин-альфа, вакцины НBV, интерлейкин- 12

Механизм действия интерферона ингибируют синтез макромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса повышает активность клеточного и гуморального звеньев иммунитета, направленных на нейтрализацию вируса или на уничтожение пораженных им клеток печени

Основные противопоказания к назначению интерферонов гиперчувствительности к препарату злокачественных опухолях тяжелой печеночноклеточной недостаточности наркомании беременности лейко- и тромбоцито пении сопутствующих аутоиммунных заболеваниях СПИДе

NB! При более раннем прекращении лечения быстро наступает рецидив Оптимильные дозы ИНФ-а в лечении HBe. Ag-позитивных больных составляют 9 -10 млн. МЕ 3 раза в неделю 6 -12 месяцев Прогноз лечения HBe. Ag- негативных пациентов зависит от длительности лечении ИНФ

Критерии эффективности противовирусной терапии ХВГ В сероконверсия НВе. Аg на анти-НВе исчезновение ДНК HBV снижение или нормализация АЛТ и АСТ морфологическое улучшение паренхимы печени

Критерии эффективности противовирусной терапии ХВГ С Значительное снижение или нормализация уровня трансаминаз Отсутствие клинических признаков болезни Отсутствие HCV-РНК

Прогностические критерии эффективности лечения интерфероном ХВГ С возраст< 45 лет ярко выраженная клиническая картина давность заболевания< 5 лет активность сывороточных трансаминаз более чем в 1, 5 раза выше нормы умеренно выраженные морфологические изменения в печени (воспаление, ограниченное портальными трактами и отсутствие признаков ЦП) отсутствие ВИЧ-инфекции преимущественно II-й и III-й генотип HCV слабо выраженная виремия низкое содержание железа в ткани печени (< 650 /г нативной массы)

Причины недостаточного ответа на противовирусную терапию при ХВГ С пожилой возраст длительное течение болезни признаки ЦП выраженная виремия генотип HCV Ib

Рекомендации по лечению ХВГ С Париж, 2002 Пегилированный – интерферон 2 В по 1, 5 мкг/кг в неделю + рибавирин 800 -1200 мг в сутки в зависимости от массы тела больного) не менее 6 -12 месяцев (при 2 -3 и 1 генотипах соответственно) Пегилированный – интерферон 2 А по 180 мкг/кг в неделю + рибавирин 800 -1200 мг в сутки в зависимости от массы тела больного) не менее 6 -12 месяцев (при 2 -3 и 1 генотипах соответственно) Через 3 мес по динамике уровня трансаминаз уже можно сделать предположительные выводы о возможности достижения долговременного эффекта

Схема лечения аутоиммунного гепатита 1 неделя 60 мг преднизолона (П) или 30 мг П + 50 мг азатиоприна (А) 2 неделя 40 мг П или 30 мг П + 50 мг А 3 -4 недели 30 мг П или 20 мг П + 50 мг А 5 -6 недели 25 мг П или 15 мг П + 50 мг А 7 неделя 20 мг П или 12, 5 мг П + 50 мг А Поддерживающая оптимальная доза 15 -20 мг П или 10 мг П + 50 мг А При рецидиве - первоначальная терапия Минимальный срок лечения – 1 год

з оз ро ор по оп ео ст е ст йо йо лы лы же же Тя Тя Са хар ны йд иаб ет Основные противопоказания для назначения глюкокортикостероидов при аутоиммунном гепатите ок ы ти ид ор ро К е ст Обострение язв желудка и двенадцатиперстной кишки

Наиболее часто встречающиеся ошибки при лечении больных аутоиммунным гепатитом Позднее начало терапии Слишком высокие поддерживающие дозы ГКС после достижения ремиссии Слишком быстрая отмена стероидов

Лечение хронического холестатического гепатита • Урсофальк (доза в зависимости от массы тела) • Гептрал по 60 -80 мг в сутки • Гепатофальк-планта по 1 капсуле 3 раза в сутки, гепабене по 1 капсуле 3 раза в сутки, легалон по 1 -2 капсуле 3 раза в сутки Дезинтоксикационная терапия • В/в капельно неогемодез, реополиглюкин 200 -400 мл

Лекарственные поражения печени (ЛПП) • Острые ЛПП способны вызвать около 1000 препаратов, 200 из которых потенциально гепатотоксичны • Частота ЛПП составляет 0, 3 -13, 9 на 100 000 лиц, принимающих лекарственные средства • 40% всех гепатитов и 25% - фульминантной печеночной недостаточности связаны с ЛПП • Госпитализации, вызванные ЛПП – 2 -3% от всех госпитализаций, обусловленных осложнениями фармакотерапии • Хронические ЛПП поражения развиваются реже

Метаболизм лекарств в печени коньюгация 0 • Прямое токсическое 20 > са действие препарата мас л Мо на клетки печени • Токсическое действие метаболитов лекарственных средств • Иммуноаллергические поражения печени а к. Д Р 450 цитохром Средуктаза Мо лм ас са < 20 0 к Да

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ • чаще всего поражение печени вызывается токсичными метаболитами препаратов • лекарственное повреждение печени может проявиться через 5 -90 дней после начала приема препарата

Классы лекарственных средств, наиболее часто поражающие печень (Sgro C. et al. , 2002) • • • антимикробные НПВС гиполипидемические нейролептики противотуберкулезные

Характер лекарственного поражения печени различными ЛС Митохондреальные цитопатии тетрациклины, вальпроат натрия, аналоги нуклеозидов Жировая инфильтрация печени амиодарон, эстрогены, антрагонисты кальция Фиброз метотрексат, соединения мышьяка, витамин А Зональный некроз гепатоцитов парацетамол, алкоголь Гранулемы, аденомы эстрогены, анаболические стероиды, андрогены Поражение сосудов: расширение синусоидов, пелиоз, окклюзия печеночных (контрацептивы, азатиоприн, цитостатики)

Характер лекарственного поражения печени разчными ЛС Сладж желчи цефтриаксон Реакции гиперчувствительности с вовлечением печени сульфаниламиды, НПВП, дилтиазем, карбамазепин Острый и хронический лекарственный гепатиты нитрофурантоин, фенофибрат, изониазид, папаверин, китайские лекарственные травы Канальцевый холестаз андрогены, эстрогены Паренхиматозноканальцевый холестаз хлорпромазин и другие производные фенотиазина, амоксиклав, триметоприм, эритромицины, нитро-фунантоин, ранитидин

Это следует помнить!!! • Установлено, что если больной принимает одновременно шесть и более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80% • Большинство клинически выраженных гепатотоксических реакций при ЛПП являются непредсказуемыми и чаще развиваются после достаточно длительного латентного периода – от 1 недели до 1 года, однако могут развиваться и непосредственно после приема препарата

Задачи лечения токсических поражений печени • Прекращение воздействия токсинов • Защита гепатоцитов от разрушения • Восстановление мембранных структур гепатоцитов • Устранение (сдерживание) развития жировой дистрофии печени • Сдерживание развития фиброза • Уменьшение вероятности трансформации в цирроз и рак печени

Препараты с доказанной эффективностью для лечения алкогольной болезни печени • • Кортикостероиды S-аденозилметионин Препараты желчных кислот Препараты, содержащие аминокислоты • Препараты растительного происхождения

Кортикостероиды • Применяются при состояниях, сопровождающихся выраженной активностью аутоиммунных реакций (с высоким уровнем провоспалительных цитокинов): тяжелые формы острых токсических гепатитов и атак хронических гепатитов • Острая печеночная недостаточность или угроза ее развития Режим дозирования 6 -8 таблеток метипреда (в среднем 32 мг) или преднизолона в сутки Длительность лечения: 4 -7 недель

Лечение хронического токсического гепатита Гепатопротекторы • Цитраргинин по 1 ампуле 3 раза в в сутки 3 недели, глутаргин по 1 -2 таблетки 3 -4 раза в сутки • Урсофальк (доза в зависимости от массы тела) • Эссенциале-Н по 2 капсулы 3 раза в сутки минимум 6 месяцев Дезинтоксикационная терапия • В/в капельно неогемодез, реопполиглюкин 200 -400 мл • Лактулоза 2 раза в сутки 30 -40 мл (для предупреждения развития печеночной энцефалопатии)

ГЕПТРАЛ с позиции доказательной медецины при алкогольных повреждениях печени üFeo F, et al. 1986 год- показали, что Гептрал может предотвратить развитие алкогольного цирроза печени, полностью восстанавливая структуру гепатоцитов ü Kakimoto H, et al. (1995 г) на модели грызунов, получавших высокие дозы алкоголя, доказали - что дополнительное введение Гептрала полностью предотвращает развитие жировой дистрофии печени. При этом препарат не только препятствует накоплению жира в клетках печени, но и предотвращает связанное с циррозом повышение уровня внепеченочных липидов üГруппа английских исследователей, возглавляемая Rafique S. , (1992 г) доказала: üГептрал резко уменьшает уровень холестерина, восстанавливая его нормальный уровень üПрием Гептрала приводит к коррекции дислипопротеидемий у пациентов с алкогольными повреждениями печени уже спустя две недели после того, как они перорально получали 1600 мг препарата в сутки

АНТИНЕЙРОТОКСИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ГЕПТРАЛА при алкогольных повреждениях печени üГЕПТРАЛ помогает больным легче переносить полный отказ от употребления спиртного üНазначение ГЕПТРАЛА при синдроме алкогольной абстиненции приводит к положительному клиническому эффекту на 2 -4 -й день после начала лечения Благоприятное воздействие Гептрала у таких больных обусловлено его антитоксической активностью в печени и антидепрессивной активностью в мозге

Рекомендуемые дозы ГЕПТРАЛА при заболеваниях печени, : üСхема назначения ГЕПТРАЛА состоит из двух этапов: ü 1 -й этап - препарат вводят внутривенно (внутримышечно) по 800 мг в день в течение 2 -х недель ü 2 -й этап - пероральный прием от 800 до 1600 мг в сутки длительностью до 2 -х месяцев

ЦИТРАРГИНИН® Цитрат аргинина + бетаин Натуральный аминокислотный препарат с доказанным гепатопротекторным действием

Цитраргинин • В последние годы проведено ряд экспериментальных и клинических работ, которые помогли уточнить механизмы реализации протективных и антифибротических эффектов цитраргинина при токсических (алкогольных) поражениях печени • Стандартный режим приема: внутрь по 2 ампулы 3 раза в день • Длительность лечения: повторяющиеся курсы по 1 -3 месяца

Осложнения хронических гепатитов: qпеченочная энцефалопатия qасцит qперикардит qплеврит qгломерулонефрит

ЦИРРОЗ И СПЛЕНОМЕГАЛИЯ ПРИВОДЯТ К ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Клинические проявления ЦП Асцит и гепатомегалия «голова медузы» на коже живота - признак портальной гипертензии