ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ХПН СИНДРОМ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО МЕСЯЦЫ НАРАСТАНИЯ

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ХПН) СИНДРОМ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО (МЕСЯЦЫ) НАРАСТАНИЯ АЗОТЕМИИ И РАЗВИТИЯ УРЕМИИ ПРИ СНИЖЕНИИ МАССЫ ДЕЙСТВУЮЩИХ НЕФРОНОВ (симптомокомплекс, обусловленный прогрессирующей утратой массы действующей паренхимы почек. Термин ХПН охватывает весь диапазон необратимого снижения функции почек) КОГДА ГОВОРЯТ О ХПН, ТО ПОДРОЗУМЕВАЮТ ХБП 3 – 5 СТ. ПРИ НАЛИЧИИ ЗПТ ИЛИ БЕЗ НЕЁ 1. 2. ХПН ВКЛЮЧАЕТ ПОНЯТИЯ: АЗОТЕМИЯ – Cr УРЕМИЯ – КЛИНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, РАЗВИВАЮЩИЙСЯ ПРИ Ur 30 - 35 МКМОЛЬ, ВСРЕЧАЕТСЯ ПРИ ОПП (OПН) И ХБП 5 (т. ХПН)

Эпидемиология Хроническая почечная недостаточность возникает у 200 -500 из одного миллиона человек. В настоящее время количество больных хронической почечной недостаточностью увеличивается ежегодно на 10 -12%. Этот факт связывают с заметным постарением населения этих стран - именно пожилые и старые люди, как в силу инволютивных изменений почек, значительно сокращающих их функциональный резерв, так и в силу мультиморбидности старческой патологии, среди которой поражение почек оказывается достаточно частым, и составляют основной массив среди больных как ХПН, так и ТПН. В 2010 г. 2 млн человек в мире имели последнюю (терминальную) стадию ХПН. За последние 20 лет это число увеличилось в 4 раза. Количество больных с начальными стадией ХПН превышает число больных с последней стадией ХПН более чем в 50 раз.

Распространённость Распространенность ХБП в мире – 10 -12%. Данные США (NHANES). ХБП 1 -5 ст. у лица старше 20 лет 11, 5 -14, 5% Потребляют 27 % бюджета здравоохранения 11, 1% (22, 4 млн. ) - ХБП 3 ст. 0, 8 млн. –ХБП 4 ст. 0, 3 млн. – ХБП 5 д ст. 2007 год – лечение ЗПТ – 500 тыс. человек 2015 год – планируется - 700 тыс. человек 2030 год – более двух миллионов Тайвань – т. ХБП – 0, 23% взрослого населения – 7, 2 % ресурсов здравоохранения Испания –ХБП 3 -5 ст – 6, 83% взр. населения (20, 6 % старше 60 лет), ежегодный расход 2, 5% бюджета национальной системы здравоохранения

Рост числа больных на диализе в мире с 1990 г. по 2013 г (эпидемический рост заболеваемости т. ХПН) 2. 522. 000 1. 065. 000 426. 000 1990 Адаптировано из лекции G. Remuzzi (Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002 MEDIOCAL CARE 2013) 2000 2013 ≈ 4 -кратное увеличение числа больных с т. ХПН, получающих ЗПТ, в Росссии за период 1998 -2012 гг.

Частота различных заболеваний в структуре т. ХПН Группа заболеваний Этиопатогенез (примеры) Частота в структуре т. ХПН (%) Сахарный диабет Диабетический гломерулосклероз 33 Сосудистые заболевания Стеноз (окклюзия) почечных артерий; гипертонический нефроангиосклероз; тромботическая микроангиопатия 21 Гломерулярные заболевания Первичные гломерулонефриты; гломерулонефриты при системной красной волчанке, системных васкулитах, ассоциированные с ВИЧ, вирусными гепатитами, инфекционным эндокардитом; вторичные гломерулопатии, ассоциированные с лимфоплазмоцитарными заболеваниями, солидными опухолями, лекарственными повреждениями 19 Кистозные заболевания Поликистозная болезнь; медуллярная кистозная болезнь; туберозный склероз 6 Тубулоинтерстициальные заболевания Мочекаменная болезнь; заболевания предстательной железы; аномалии развития мочевых путей; врожденные и приобретенные тубулопатии; лекарственные интерстициальные нефриты; интерстициальные нефриты при системных заболеваниях; инфекция мочевых путей 4

Болезни, ведущие к т. ХПН (%) Нозология СПб 2012 г. 11 30 США 2009 г. 36 14 Болезни сосудов почек (АГ; стеноз, атеросклероз, васкулит) 18 30 Урология (Хр. ПН, МКБ, ТИН, рефрюкс-нефропатии и др. ) 36 7 Другие и не уточнённые 5 13 Диабетическая нефропатия Гломерулярные болезни (в т. ч. СКВ)

Вклад событий в потерю функции почек Weir MR, Fink JC, 2014.

Стадии ХБП

ПАТОГЕНЕЗ ХПН 1. ГИПЕРТРОФИЯ И ПЕРЕСТРОЙКА ОСТАВШИХСЯ НЕФРОНОВ: полиурия, активное удаление Na 2. ЗАДЕРЖКА “УРЕМИЧЕСКИХ” ТОКСИНОВ: (Cr, Ur, ПТГ, Al, др) 3. НАРУШЕНИЕ (ПЕРЕСТРОЙКА) ТРАНСПОРТА ИОНОВ В КЛЕТКАХ (Na, K, Ca, P) - развитие АГ, остеопатии - активности Na+, K+- АТФазы Na и K в клетках - Ca++ и P активности ПТГ 4. НАРУШЕНИЕ (ПЕРЕСТРОЙКА) БЕЛКОВОГО, ЖИРОВОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И ДРУГИХ ВИДОВ (вит. , Fe) ОБМЕНА - кахексия, -холестерина, триглицеридов, псевдодиабет, кровоточивость, анемия, полинейропатия, кардиомиопатия

ПАТОГЕНЕЗ ХПН --- ТЕНДЕНЦИЯ К СРЫВУ БАЛАНСА РАВНОВЕСИЯ НА ЛЮБОЙ СТАДИИ ХПН И ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ТЕРМИНАЛЬНОЙ УРЕМИИ, ИЗ-ЗА АКТИВАЦИИ СИНТЕЗА ТЕПЛОВЫХ ШОКОВЫХ ПРОТЕИНОВ И УСКОРЕНИЯ ПРОЦЕССОВ ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗА --- ПЕРЕСТРОЙКА ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ВСЕХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ С ЦЕЛЬЮ ПОДДЕРЖАНИЯ РАВНОВЕСИЯ В ПАТОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ СУЩЕСТВОВАНИЯ

Патогенез ХПН в первую очередь приводит к почечной задержке воды и низкомолекулярных веществ. Одновременно ХПН приводит к накоплению уремических токсинов из фракции «средних молекул» , вызывающих уремическую энцефалопатию и полинейропатию а также β 2 -микроглобулина, гликозилированных белков, многих цитокинов. Сморщивание почки ведет к снижению выработки эритропоэтина, метаболитов витамина D-3, сосудорасширяющих простагландинов, и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (PAAC), вследствие чего развивается анемия, артериальная гипертензия, уремический гиперпаратиреоз. С уремической полинейропатией связывают отсутствие снижения АД ночью при почечной гипертензии.

В основе склерозирования почек лежат следующие факторы (1) I. II. 1. § § § 2. § § § Активность основного процесса Неспецифические факторы: Гемодинамические: Гиперфильтрация Внутриклубочковая гипертензия Системная гипертензия Метаболические факторы: Гиперурикемия Гиперлипидемия Протеинурия Гиперкальциемия Гипергликемия

3. Факторы, прогрессирования ХПН: (1) § Не сбалансированное по белку питание (в т. ч. голодание и избыточное потребление) § Водно–электролитные нарушения (недостаток и избыток воды и соли) § Ситуации, сопровождающиеся гиперкатаболизмом § Физические и эмоциональные перегрузки § Травмы, операции

Факторы прогрессирования ХПН (2) § Перепады температуры (в т. ч. бальнеотерапия, активная инсоляция) § Работа в условиях вредных производств § Прием лекарственных препаратов, не разрешенных к употреблению фармакопеей § Течение основного заболевания почек § Инструментальные исследования мочевыделительной системы (урография, цистоскопия, восходящая пиелография) § Ухудшение течения сопутствующих болезней (болезни сердечно-сосудистой и пищеварительной системы, диабет, инфекции)

Адаптивный ответ почечной гемодинамики на уменьшение МДН Дилатация артериол (больше аферентных) Гидравлическое давление в клубочке Скорость кровотока в клубочке (гиперперфузия) КФ в нефроне (гиперфильтрация)

Внутриклубочковая гипертензия А Нарушение ауторегуляции Э Активация почечной РАС, дисфункция эндотелия Ангиотензин II Эндотелин -1 Простагландины Оксид азота (NO) Изменение соотношения просветов приносящей (А) и выносящей (Э) артериол

Механизмы повреждающего действия внутриклубочковой гипертензии Внутриклубочковая гипертензия гиперфильтрация Поражение сосудистой стенки клубочка Увеличение прохождения макромолекул через мезангий Пролиферация мезангиальных клеток Накопление матрикса Протеинурия Гломерулосклероз

Протеинурия может быть следствием основного гломерулярного заболевания или результатом повышения внутриклубочкового давления по мере уменьшения МДН на фоне ХБП. Помимо прямого повреждающего действия альбумина и связанных с ним факторов на клетки эпителия проксимальных канальцев значение имеют также возникающие в ответ на протеинурию изменения: локальный синтез провоспалительных цитокинов и рекрутирование воспалительных клеток в интерстиций; образование профибротических факторов, ведущих к фиброзу интерстиция; трансдифференциация клеток канальцевого эпителия в фибробласты. Протеинурия - независимый фактор риска развития сердечнососудистых осложнений. Воздействие на протеинурию является основным компонентом нефропротективной стратегии. Целевым является снижение протеинурии до 0, 3 г/сут и менее - назначение (и. АПФ) и/или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) в максимально переносимой дозе

Значение протеинурии в механизме нефросклероза (упрощенная гипотетическая схема) проницаемость клубочкового фильтра для белка: суб- и эндотелиальное пространство гломерулогиалиноз Эп. прокс. кан. МДН мезангий Мез. дисфункция ET-1, мол. адгезии, пролиферация х е м о а т т р а к т. , дисфункция TGF b, EGF, AII расширение и склероз мезангия Гломерулосклероз и н ф и л ь т р. и н т е р с т и ц. тубулоинтерстициальный фиброз реабс. белка фибробласт пролиферация синтез в н е к л е т. м атрикса

Общие эффекты при ХПН - Стимуляция секреции НУП и подавление реабсорбции Na - Снижение чувствительности канальцев к АДГ, развитие жажды и полиурии при низкой относительной плотности (1, 010) и осмоляльности (↓ 350 м. Осм/л) мочи в дистальном нефроне - ↑ секреции К кишечником с 10% (N) до 30% за счёт активации секреции альдостерона - Утрата проксимальными канальцами функции экскретировать ионы Н+ и реабсорбировать НСО 3 - Угнетение Na/K – АТФазы - Дисфункция тромбоцитов - Инсулинорезистентность - Частичная утрата липидов мембраной эритроцита Эффекты вызваны форпостной регуляторной перестройкой генома, протеома, метаболома

Уремические токсины 1. Ферментный путь накопления продуктов белкового обмена а) мочевина (80% экскретируемого азота) 20 м. М/л – уринозный запах; 40 м. М/л – слабость, сонливость б) гуанидиновые производные креатинин (не токсичен при 1000 мк. М/л) гуанидины метил(диметил)гуанидинянтарная к-та (в/кл оксидант) в) ураты и гиппураты конечные продукты метаболизма нуклеиновых кислот конечные продукты метаболизма ароматических и алифатических аминокислот

Уремические токсины -II г) другие азотистые вещества полиамины фенолы индолы миоинозитол д) ингибиторы белков, инсулина, соматомедина е) «средние молекулы» -

Уремические токсины -III 2. Не ферментный путь накопления продуктов белкового обмена - конечные продукты гликирования белков - конечные продукты липоксилирования белков 3. Накопление металлов (металлопротеинов) - Алюминий - Хром - Fe (III) - ферропротеины

Основные клинические синдромы ХПН Астенический синдром: слабость, утомляемость, сонливость, снижение слуха, вкуса. Дистрофический синдром: сухость и мучительный зуд кожи, следы расчесов на коже, похудание, возможна настоящая кахексия, атрофия мышц. Желудочно-кишечный синдром: сухость, горечь и неприятный металлический вкус во рту, отсутствие аппетита, тяжесть и боли в подложечной области после еды, нередко поносы, возможно повышение кислотности желудочного сока (за счет разрушения гастрина в почках), в поздних стадиях могут быть желудочнокишечные кровотечения, стоматит, паротит, энтероколит, панкреатит, нарушение функции печени. Сердечно-сосудистый синдром: одышка, боли в области сердца, артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка, в тяжелых случаях – приступы сердечной астмы, отека легких; при далеко зашедшей ХПН – сухой или экссудативный перикардит, отек легких.

Основные клинические синдромы ХПН (продолжение) Анемически-геморрагический синдром: бледность кожи носовые, кишечные, желудочные кровотечения, кожные геморрагии, анемия. Костно-суставной синдром: боли в костях, суставах, позвоночнике (вследствие остеопороза и гиперурикемии). Мочевой синдром: изогипостенурия, протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия. Поражение нервной системы: уремическая энцефалопатия (головная боль, снижение памяти, психозы с навязчивыми страхами, галлюцинациями, судорожными приступами), полинейропатия (парестезии, зуд, чувство жжения и слабость в руках и ногах, снижение рефлексов). При тяжелой уремии наступает уремическая кома. Другие варианты поражения ЦНС: отек мозга (при тяжелом гипертоническом кризе, гипергидратации, гипонатриемии), а также диализные энцефалопатии

Клиническая картина ХПН (1) II. ССС Артериальная гипертензия Кардиомиопатия Перикардит Инфекционный эндокардит Аритмии Сердечная недостаточность Кальцификация сосудов Ø Ø Ø Дыхательная система Бронхиты невмония Гидроторакс Туберкулез легких «Уремическое легкое»

Клиническая картина ХПН (2) IV. III. Гематологические нарушения Ø Анемия Лимфопения Нарушение функции тромбоцитов Геморрагический диатез Нарушение системы фибринолиза (д) Гемосидероз (д) ЖКТ Нарушение аппетита, тошнота, рвота Стоматит, гингивит, паротит Гастроэнтерит Пептические язвы ЖКТ кровотечение Панкреатит Ø Ø

Клиническая картина ХПН (3) V. Нервная система Ø Утомляемость (и, д) Судороги (п, д) Астериксис (и) Миопатия (п, д) Кома (и) Периферическая нейропатия (и, п) Беспокойн. ноги (и, п) Дисэквилибриум (д) Ø Ø Ø Ø VI. Дерматологические нарушения Ø Гиперпигментации (и, п, д) Зуд, почесуха (п) «Уреический иней» (и) Ø Ø «Бледно-землистый» цвет (и) Фидрозирующая дерматопатия (д)

Клиническая картина ХПН (4) VIII. Костно-мышечная система: Остеодистрофии с высоким обменом в костной ткани или гиперпаратиреоидная болезнь костей (ГПТ) Остеодистрофия с низким уровнем обмена костной ткани (остеомаляция, алюминиевая болезнь, адинамическая болезнь) IX. Ø Ø Ø Эндокринные нарушения Импотенция Бесплодие Гинекомастия Замедление роста (у детей) Снижение чувствительности к инсулину ГПТ

Остеомаляция при ХПН снижение образования активной формы витамина D и задержка фосфатов почками. частичная резорбция минеральных веществ Основная причина развития этой патологии заключается в следующем: для образования активной формы витамина D (1, 25 -дигидроксикальциферола), необходимого для реабсорбции кальция из кишечника, его предшественник с помощью двухэтапного процесса должен преобразоваться сначала в печени, а затем в почках. Поэтому значительное поражение почек существенно уменьшает концентрацию в крови активной формы витамина D, что, в свою очередь, уменьшает реабсорбцию кальция в кишечнике и его доставку кости. Другой причиной является повышение содержания фосфатов в сыворотке, которая происходит в результате снижения СКФ. Избыток фосфатов связывает ионы кальция, при этом содержание ионизированного кальция в плазме снижается, что, в свою очередь, стимулирует секрецию гормона паращитовидных желез. Вторичный гиперпаратиреоидизм затем усиливает вымывание кальция из костей, способствуя их дальнейшей деминерализации.

Лечение ХПН в консервативной стадии. 1 Лечение основного заболевания, приведшего к уремии. 2 Режим. 3 Лечебное питание. 4 Коррекция нарушений водного баланса. 5 Коррекция нарушений электролитного обмена. 6 Уменьшение задержки конечных продуктов белкового обмена(борьба с азотемией 7. Коррекция ацидоза. 8. Лечение артериальной гипертензии. 9. Лечение анемии ◦ 10. Лечение уремической остеодистрофии ◦ 10. 1. Поддержание близкого к нормальному уровня кальция и фосфора в крови. ◦ 10. 2. Подавление гиперактивности паращитовидных желез. 11. Лечение инфекционных осложнений

лечение Осложнение Целевой уровень Методы воздействия Анемия Hb 110 -120 г/л, ферритин 100 -500 мкг/л, насыщение трансферрина 20 -50% 25(OH)D >75 нмоль/л Эпоэтины и аналоги, препараты железа Гиперфосфатемия Кальций 2, 1 -2, 4 ммоль/л Фосфор < 1, 2 ммоль/л Гиперпаратиреоз ПТГ 7 -12 пмоль/л Метабоический ацидоз Гиперкалиемия Бикарбонаты > 22 ммоль/л Калий 3, 5 -5, 5 ммоль/л Карбонат кальция, альфакальцидол, ограничение фосфатов Ограничение поступления, фосфатбиндеры ограничение фосфатов, холекальциферол, альфакальцидол Ограничение белка, сода Гиперурикемия Мочевая к-та < 0, 35 ммоль/л Снижение вит. Д Гипокальциемия Альфакальцидол, Ограничение калия, диуретики Ограничение поступления пуринов и фруктозы, аллопуринол

лечение Фактор риска Целевой уровень Методы воздействия Артериальная гипертензия АД ст <130 мм рт ст Протеинурия < 1 г/сут ЛПНП < 2, 5 ммоль/л Ограничение соли, физ. активность, диуретики, и. АПФ, БАТР, антагонисты кальция Ограничение соли, диуретики, и. АПФ, БАТР, нормализация веса Диета, статины Ожирение Диета, физическая активность Курение Окружность живота < 94 –жен и <80 -муж 0 сигарет Гипергликемия Hb. A 1 c <7% Гиперфосфатемия Фосфор < 1, 2 ммоль/л Мочевая к-та < 0, 35 ммоль/л Снижение веса, гипогликемические препараты Ограничение поступления, фосфатбиндеры Гиперурикемия Убеждение, психотерапевтическая помощь Ограничение поступления пуринов и фруктозы, аллопуринол

Роль нефролога 1. Определяет общую медицинскую стратегию обследования и лечения. 2. Координирует лечение и работу всех специалистов. Возрастает эффективность работы, улучшается качество лечения больного.

ДИЕТА ► Малобелковая диета (0, 8 - 0, 6 г/кг/сут) не должна вести к снижению Cr сыворотки ► Используют яично-картофельную диету (калорийность 30 -35 ккал/кг/сут), соевые добавки ► Исключают: мясные, овощные, фруктовые, растительные отвары, грибы, сухари, ржаной хлеб, шоколад, маринады, копчености, консервы ► Приготовление пищи: все овощи, по возможности, вымачивают и отваривают

Вода и соль Поддерживать диурез на уровне ~ 2 л/сут ► Потребление воды = диурез + 0, 5 л/сут ► Na. Cl: 5 - 12 г/сут (1 - 2 ч. л. ) ► Контроль диуреза и АД ► При гипергидратации, повышении АД: фуросемид (лазикс) 80 - 240 мг/сут. , (исключить верошпирон) ► Сорбит (ксилит) 70% - 2 мл/кг перорально ►

Тактика врача при АГ 1 Целевое АД - (СПБ < 1 г) < 130/85 мм рт. ст. , ( СПБ > 1 г) < 125/75 мм рт. ст. 1 Использовать ингибиторы АПФ (антагонисты A 2) при гипертензии или протеинурии 1 Исключить перегрузку жидкостью и ограничить потребление соли 1 При необходимости допустимо использование 3 - 4 -х препаратов

Артериальная гипертензия 1. У 70 - 100% больных «объемзависимая» АГ Медикаментозные препараты ( мг/сут) пропранолол - 120 -240 атенолол - 25 - 50 лабеталол - 300 -600 ά -метилдопа - 350 -750 клонидин - 0, 15 -0, 45 празозин - 20 миноксидил - 2, 5 - 15 каптоприл - 50 - 100 эналаприл - 5 - 20 нифедипин - 20 - 60 дилтиазем - 120 -240

Тактика врача при анемии 1 Обследование всех больных с анемией (Hb < 110 г/л) на наличие дефицита железа, его коррекция per os или в/в (достижение уровня ферритина сыв-ки > 100 мкг/л) 1 Применение эритроэтина п/к, при Hb < 90 г/л до достижения целевого значения = 100 -115 г/л 1 Поиск у больных с резистентной анемией воспаления, гиперпаратиреоидизма, других заболеваний

АНЕМИЯ -метаболическая теория развития (дефицит ЭПО, БЭН, уремические токсины, кровопотери, нарушения обмена Fe) ► Препараты Fe, витамины B, фолиевая кислота ► Рекомбинантный ЭПО (50 -150 ме/кг х 3 р) ► Гемотрансфузии при Hb < 60 г/л

Тактика врача при нарушении Са-Р обмена 1 Для поддержания фосфатов сывороткии < 2 ммоль/л ограничить их потребление и применять связывающие фосфаты препараты 1 Поддерживать Ca сыворотки 2, 4 -2, 5 ммоль/л, назначая Ca per os вместе с или без 1, 25 -vit. D 3 1 Мониториинг гиперпаратиреоза - контроль щелочной фосфатазы и паратгормона сыворотки, лечение 1, 25 -vit. D 3

Са , Р 1. Са - в рационе 1000 - 2000 мг/сут При гипокальциемии: глюконат Са 10% - 20 - 100 мл в/в карбонат Са 3 - 12 г/сут 2. Р - в рационе 600 - 1200 мг/сут При тяжелой гиперфосфатемии - альмагель 15 мл х 3 -4 р/сут, реногель (севеламер) Избегать Ca Х Р > 4, 5 (ммоль/л) [ > 4, 0 ]

ГПТ 1. Высокий показатель Са х Р 2. МКБ 3. Зуд кожи 4. Метастатические кальцификаты (сосуды, мягкие ткани, легкие) 5. Высокий уровень ПТГ 6. Rn-логическая картина фиброзного остеита 7. Патологические переломы костей - 1, 25 (OH)2 витамин D 3 - в/в или перорально 1 - 4 мкг х 3 р/нед - паратиреоидэктомия

Тактика врача при БЭН 1 Мониторинг веса тела и мышечной массы 1 Мониторинг потребления белка (более 0, 8 г/кг/сут) и калорий (более 35 ккал/кг/сут) 1 При ограничении потребления белка с целью замедления прогрессирования ХПН убедиться , что оно не чрезмерно

Тактика врача при гиперлипидемии 1 При уровне ЛПНП выше 2, 5 ммоль/л, несмотря на ограничения диеты, показано назначение гиполипидемических препаратов 1 У больных с ХПН эффективны и безопасны ингибиторы ГМГ Кo. A редуктазы (статины) 1 Массовые исследования по коррекции липидемии у больных с ХПН отсутствуют