Хроничен хепатит С Честота и значение Проф Л

Хроничен хепатит С Честота и значение Проф. Л. Maтева Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ София Page 1

Какво трябва да знаем за хроничния хепатит С? Хронична инфекция Хронично прогресиращо чернодробно заболяване Page 2

Епидемиология на хроничния хепатит С • Предполага се, че между 140 и 170 милиона души са заразени с вируса на хепатит С (HCV) в световен мащаб – 3 -4 милиона нови пациенти се заразяват всяка година • Европа ~ 7. 3 -8. 8 милиона души - от 22 изследвани държави – 86, 000 смъртни случаи, свързани с HCV в Европа през 2002 WHO. 2. NIH Consens State Sci Statements. 2002; 19: 1 -46. 3. Mühlberger N, et al. BMC Public Health. 2009; 9: 34. Page 3

Честота на инфекцията с HCV в Европа < 0. 5% < 0. 5– 1% 1. 1– 1. 5% 1. 6– 2. 5% 2. 6– 3. 5% > 3. 6% Page 4 Reproduced from: Esteban J, et al. J Hepatol 2008; 48: 148– 62, with permission from Elsevier

Разпределение на генотиповете на HCV сред заразените пациенти в Европа Генотип 1 - По-бърза еволюция - По-продължително и трудно лечение Genotype 1 a 1 b 2 3 a 4 5 other Page 5 Adapted from Esteban J, et al. J Hepatol 2008; 48: 148– 62, with permission from Elsevier.

Клиничен ход на инфекцията с вируса на хепатит С Остър хепатит С Излекуване ≈15% Лек 1 -5% от пациентите с HCVсвързана цироза ще развият първичен рак на черния дроб (хепатоцелуларен карцином) Хроничен хепатит С ≈85% Умерен Тежък 10 -20% цироза за 10 -20 години Декомпенсация 4%/ годишно Adapted from: NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology 2002; 123: 2082− 99; Serfaty L et al. Hepatology 1998; 27: 1435− 40; EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. J Hepatol 1999; 30: 956− 61; Fattovich G et al. Gastroenterology 1997; 112: 463− 72 Хепатоцелуларен карцином 1– 4% / годишно Смърт 5% Page 6

Последствия на хроничния хепатит С • Хроничната инфекция с HCV е сред водещите чернодробни заболявания • 25% от ~ 500, 000 нови случаи с хепатоцелуларен карцином годишно се дължат на хроничен хепатит С • Честотата на HCV-свързаните усложнения се очаква да се увеличи около 2 пъти през следващите 10 години • Други заболявания/прояви, свързани с HCV инфекцията – Васкулит, лимфопролиферативни заболявания, диабет, бъбречни заболявания, ревматоиден артрит – полиартрит, sicca синдром, депресия, нарушение на когнитивните функции 1. Lavanchy D. Clin Microbiol Infect. 2011; 17: 107 -115. 2. Montalto G, et al. Ann N Y Acad Sci. 2002; 963: 13 -20. 3. Milliman, Inc. Consequences of HCV: costs of a baby boomer epidemic, 2009. 4. Jacobson IM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 8: 1017 -1029. Page 7

Честота на HCV-свързаната смъртност в държавите от европейския регион на СЗО през 2002 Смъртни случаи (на 100, 000): ≤ 6 6– 9 9– 12 >12 Page 8 Mühlberger N, et al. BMC Public Health 2009; 9: 34

Ниска честота на диагностициране на хроничния хепатит С • Голяма част от пациентите с хронична НСV инфекция остават недиагностицирани – Педполага се, че поне 50% от инфектираните в САЩ не знаят, че са HCV-позитивни – Предполагаемият процент в Европа, варира в различните държави – Франция: 44% – Великобритания: 69% – Северна Испания: 84% – Германия: 90% – Полша: 98% Gordon FD. Am J Med. 1999; 107: 36 S-40 S. , Culver DH, et al. Transfusion. 2000; 40: 1176 -1181. , Eurasian Harm Reduction Network. Comparative analysis of HCV prevalence across selected countries of Europe and the Mediterranean area. October 2007. Page 9

Симптоми на остър вирусен хепатит С • Жълтеница • Болка в корема • Загуба на апетит • Отпадналост • Гадене • Субфебрилна температура • Повръщане • Главоболие • Диария • Острата инфекция с вируса на хепатит С често протича безсимптомно Page 10

Как се изявявя клинично хроничния хепатит С? Безсимптомно Неспецифични с-ми • Умора • Недостатъчен сън • Тежест или тъпа болка в дясното подребрие, гадене, коремен дискомфорт Увеличен черен дроб /слезка ± Page 11

Напреднало чернодробно заболяване – първа изява Ø Компенсирана чернодробна цироза • протекла „глухо“ – без симптоми и белези Увеличени черен дроб и слезка Ø Декомпенсирана чернодробна цироза • Жълтеница, вода в корема (“асцит“), обърканост („енцефалопатия“), кръвоизлив от стомашночревния тракт (разширени вени на хранопровода) • Първичен чернодробен рак Page 12

Кога подозираме хроничен хепатит С? Лабораторни промени • Повишени „чернодробни“ ензими (АСТ/АЛТ, ГГТ/АФ) – АЛТ • Намален брой на тромбоцитите • Промени в „чернодробните“ показатели Ехография на коремни органи с оценка на кръвотока (Доплер) • Увеличени черен дроб и слезка • Не може да разграничи нормален черен дроб от хепатит с или без напреднала фиброза (начална цироза) Открива • Огнищтни промени - тумор • Стеатоза • Напреднало заболяване – цироза /портална хипертония Page 13 • Асцит

Как се поставя диагнозата хроничен хепатит С • Клинични симптоми и белези • Лабораторни отклонения - АЛТ • Ехографски промени Анти- НСV първа стъпка – първа диагноза Page 14

• Защо заболяването остава неразпознато? недиагностицирани? Повечето пациенти са без симптоми до появата на невъзвратимо заболяване • Придобиват инфекцията в млада възраст – Най-често без симптоми на остър вирусен хепатит • “Чернодробните тестове” – нормални или леко отклонени – 35% от анти-HCV(+ ) имат нормален AЛТ – AЛТ може да бъде периодично нормален в голяма част от инфектираните • Ехографията - неспецифична Page 15

Как да диагностицираме рано хроничния хепатит С? • Трябва да се диагностицира заболяването при липса на симптоми и промени • Диагнозата зависи от активното провеждане на скрининг Page 16

Много от инфектираните лица не знаят рисковите фактори! Page 17

Рискови фактори /групи за инфекция с вируса на хепатит С • Настоящи или бивши венозни наркомани, включително хора, които са инжектирали само веднъж преди много години; невенозни наркомани • Получили концентрирани фактори на кръвосъсирването преди 1987 г. • Преживели кръвопреливане или транслпантация на цели органи преди средата на 1992 г. • Пациенти на хемодиализа • Лица с пиърсинг или татуировки, при използване на нестерилни инструменти, вкл. за маникюр • Лица с известна експозиция на вируса на хепатит С (убождане с игла от спринцовка), като например медицински персонал • Лица с HIV инфекция • Деца, родени от майки, позитивни за вируса на хепатит С, инфекция в семейството Adapted from Centers for Disease Control and Prevention. • Множество сексуални партньори Page 18 Available at: http: //www. cdc. gov/hepatitis/C/c. FAQ. htm#c. FAQ 13 Last accessed 14 July 2011

Рискови фактори за заразяване сред пациентите, диагностицирани с хроничен хепатит С Употреба на венозни наркотици Франция, N=1769 2000– 2001 Белгия, N=1726 1992– 2002 Кръвопреливане Вътреболни чно Неизвестно Други Германия, N=747 2000– 2001 Гърция, N=1229 1987– 2002 19 Page 19 Reproduced from: Esteban J, et al. J Hepatol 2008; 48: 148– 62, with permission from Elsevier

При анти –НСV положителен резултат • Количествено измерване на HCV RNA • Определяне на генотипа на НСV • Оценка на чернодробната болест и нейната тежест • Изключване на други причини за чернодробно увреждане, коинфекция с HIV и/или HBV, други сериозни, ограничаващи лечението заболявания Page 20

Чернодробна биопсия - задължителна при пациенти, подлежащи на антивирусно лечение Най-точният метод за оценка на тежеста и активността на заболяването Page 21 Хистологичният резултат подпомага лечението

Цели на лечението на хроничния хепатит С • Траен вирусологичен отговор • Благоприятен ефект върху: – Смъртност – Усложнения на чернодробното заболяване – Степен на активност и стадий на фиброза – Качество на живот 1. Strader et al. Hepatology. 2004; 39: 1147– 71 2. Dienstag JL, Mc. Hutchison JG. Gastroenterology 2006; 130: 231– 64 Page 22

Трайният вирусологичен отговор • Трайният вирусологичен отговор се използва като краен показател за успешно лечение на хроничния хепатит С – Определя се като недоловими серумни HCV РНК нива 24 седмици след края на лечението • Постигането на траен вирусологичен отговор води до значимо намаление на честотата на HCV-свързаните усложнения и смъртност1, 2 В полза на ТВО В полза на пац. без ТВО Генотип 1 P <. 0001 Генотип 2 P =. 004 Генотип 3 P <. 0001 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 1. 2 1. 4 1. 6 1. 8 2. 0 Смъртност (95% CI) 1. Morgan TR, et al. Hepatology. 2010; 52: 833 -844. 2. Backus L, et al. 2010 AASLD. Abstract 213. Page 23

Защо започва нова ера в лечението на хроничния хепатит С? • Протеазни инхибитори към стандартната терапия • Повишава ефективността на лечението и изчистване на вируса – Неблагоприятни фактори – Рецидив – Частичен или нулев отговор – Чернодробна цироза Page 24

Какво знаем за хроничния хепатит С в България? Честота? Възможности? Значение? Page 25

Носителство на anti-HCV(+) Носителство на • Кръводарители – 1, 4 % (Н. Наумов и сътр. 1999) – Кръводарители в София (n=92) - 1, 1% (В. Йорданова и сътр. 2007) • Медицински персонал в хемодиализните центрове – 1. 2 % (n=114, П. Драганов и сътр. 1994) • Скрининг на 10 000 българи - 1. 4% (П. Teoхаров и сътр. ) • Гнездови скрининг - 1, 5 % (Д. Желев и сътр. Page 26 2011)

Национално сдружение за борба с хепатита “Хепасист” Скрининг за вирусни хепатити в България Д-р Станимир Хасърджиев, 2007 Град Население Брой изследвани Брой анти-НСV положителни София 1 200 000 463 25 (5. 39%) Варна 312 000 166 9 (5. 42%) Пловдив 344 000 100 0 (0%) Русе 158 000 104 0 (0%) Девня 8 200 292 0 (0%) Общо 2 022 200 1 125 34 (3, 02%) Page 27

Териториални различия 4 различни групи от 4 региона на страната • 92 кръводарители в София • 171 лица от Разград насочени за скрининг за НВV и НСV от личния си лекар или районен ГЕ • 98 лица болничен персонал от Смолян • 678 жители на Абланица – Гоце Делчевско (Д. Желев и сътр. 2011) Page 28

Изследвания на различни популации от различни региони на страната Средно 1, 5% anti-HCV (+) Разград 2, 4 % HBs. Ag (+) 2, 4 % HCV (+) София 2, 2 % HBs. Ag (+) 1. 1 % HCV (+) Смолян с. Абланица 4, 0 % HBs. Ag(+) 7, 5 % HBs. Ag (+) 1. 1 % HCV (+) 0% HCV (+) (Д. Желев и сътр. 2011) Page 29

Висока честота на анти-HCV при специфични групи с висок риск Bulgaria • Пациенти с хемофилия – 75% (1991) 75% • Пациенти на хемодиализа – 42% (n=231, 1994) 42% • Пациенти с porphyria cutanea tarda – 52% (n=77, 1996) (n= – фамилна– 20%, нефамилна- 63% Page 30 N Naumov at all, L. Mateva, T. LIssichkov, 1991, P. Draganov et all. , 1994, K. Antonov et all. , 1996

HCV генотип 1 – най-чест сред българските пациенти • HCV генотип 1 – 79% -88% – Основно 1 b • HCV генотип 3 – 2 -12% • Смесена инфекция (1 + 2 или 3) – 4 -12% Н. Наумов, 1999, И. Иванова и сътр. , 2005. K. Aнтонов и сътр. , 2010 Page 31

IL 28 B полиморфизъм (rs 12979860) при българските пациенти с хроничен хепатит С (HCV генотип 1 инфекция) 18% 16, 4% 65, 6% Честота на IL 28 B генен полиморфизъм Ivanova A et al. 2010 Page 32

IL 28 B генен полиморфизъм и траен вирусологичен отговор при български пациенти инфектирани с HCV генотип 1 ТВО % 57% 32% 13% Ivanova A et al. 2010 Page 33

Национална програма за антивирусно лечение на хроничните вирусни хепатити (от 2002) БДГЕ: Стандартизирани препоръки (консенсус) за диагноза, лечение и проследяване на болни с хронични вирусни хепатити (версия 2001, 2002, 2005. . , и 2012 г. ) Page 34

Кои болни лекуваме? HCV RNA + Активност и/или значима (напреднала) фиброза • Нелекувани • Повторно лечение – След неуспех от • Повишени чернодробни ензими предхождащото (AЛT) лечение – Рецидив • Чернодробна биопсия • Чернодробна цироза - Оценка чрез стандартизирани скали (METAVIR) - Степен на активност (A>0) - Стадий (фиброза) F =/> 2 (независимо от стойностите на АЛТ) - Липса на противопоказания Page 35

Лечение и проследяване Период на лечение * Изследвания - 6 м. ХЕМАТОЛОГИЧНИ хемоглобин ерит. Левкоцити тромб. БИОХИМИЧНИ ASAT ALAT GGTP AP общ белтък Албумин Билирубин Креатинин кръвна захар пикочна киселина TSH ВИРУСОЛОГИЧНИ anti HCV РНК (качествено) Проследяване *** изх 2 с. 1 м. 2 м. 3 м. 4 м. 5 м. 6 м. 7 м. 8 м. 9 м. 12 м. * + 3 м. + 6 м * HCV РНК (количествено) ** HCV генотип Hbs. Ag anti-HIV Page 36

Териториално разпределение на лекуваните болни • Пациенти от цялата страна • предимно от София, Пловдив, Варна • 11 Центъра – Клиники по гастроентерология (7 - София + 4 – Варна, Пловдив, Плевен, Стара Загора) Лекувани болни Г. Кондева, Н. Таринска, Page 37 Българска хепатогастроентерология, 2005

Национална програма за антивирусно лечение на хроничните вирусни хепатити Разпределение по пол и възраст – повече мъже Повече от половината от лекуваните - между 18 - 40 г. – най-активната част от населението Page 38

„Бялата книга“ - епидемиология, прогноза и разходи за НСV • BULGARIA, Draft, September 2009 Z. G Ökem, Ph. D , Seval Akgün, MD, Ph. D, Prof. of Public Health and Medicine, Baskent University • Проучване - част от по-голям проект за Централна и Източна Европа, проведено от Центъра за Европейски проспективни проучвания (Centre for European Policy Studies, CEPS), на базата на данните от СЗО, официални документи и статистики, литература • Целта на проекта - оценка на епидемиологията и разходите за НСV инфекцията в тези региони и прогноза за периода 2008 -2015 г. • След определяне на насоките и последствията свързани с НСV инфекцията, центърът препоръчва съответна стратегия Page 39

Епидемиология 2000 – 2015 г. Година HCV –брой на 100, 000 случаи • Нови случаи 0. 003% или 3. 0 -3. 2 /100000 200 – 300 случая годишно 13% остър хепатит С 87% хроничен хепатит С 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 218 256 333 350 367 268 326 227 228 229 231 232 233 234 236 2. 7 3. 2 4. 5 4. 7 3. 5 4. 2 3. 0 3. 1 3. 2 Брой HCV Остръ HCV Хронична HCV инфектирани инфекция(13%) инфекция(87%) (1. 5%) 120, 135 119, 316 118, 497 117, 678 116, 859 116, 040 115, 317 114, 594 113, 871 113, 148 112, 425 111, 738 111, 051 110, 364 109, 677 108, 990 16, 018 15, 909 15, 800 15, 690 15, 581 15, 472 15, 376 15, 279 15, 183 15, 086 14, 990 14, 898 14, 807 14, 715 14, 624 14, 532 104, 117 103, 407 102, 697 101, 988 101, 278 100, 568 99, 941 99, 315 98, 688 98, 062 97, 435 96, 840 96, 244 95, 649 95, 053 94, 458 Page 40

Епидемиология 2000 – 2015 г. • Честота • Средно 1. 5% – 100 000 и 120 000 случая годишно Честота на HCV в България, 2000 -2015 Page 41

Характеристика на НСV инфекцията • Генотип – 90% - HCV генотип 1 b. • Около 92% от HCV инфектираните – в активна възраст (15 -59 г. ) • 53% - мъже • 55% - леко заболяване • 45% - умерено тежко и тежко Page 42

Рискови фактори • Кръв и кръвни продукти, интравенозно приложение на лекарства, диализа и бъбречна трансплантация, други • Неразрешени лекарства – Поне веднъж в живота - около 5. 2% от населението на възраст 18 -60 г. • = 315, 000 − 330, 000 лица • 0. 05 -0. 15% от населението – наркомани – (CHEERN, 2007) Page 43

НСV свързана смъртност • Смъртност (2002) – Свързана с хепатит С: 0. 01% – НСV свързан хепатоцелуларен карцином: 0. 10% • 8. 05 / 100, 000 • 1, 494 – по причина цироза (34 / 100, 000) • 802 – рак на черния дроб 1. 5 / 100, 000). Page 44

НСV лечение Висок процент на подходящи за лечение пациенти - 91. 7% Висака ефективност на антивирусното лечението - 67% Рецидив – 26. 3% Подходящи ТВО Обхванати Поносимост Рецидив за лечение Page 45

Годишни разходи за НСV в България • На болен (2008) - € 12, 306 • Годишни разходи за НСV пациентите - € 79. 5 милиона • Напреднало заболяване и усложнения - € 320 милиона Page 46

Прогнозни разходи 2008 -2015 • Ако пациентите с HCV инфекция в България се диагностицират рано по време на ефективна скринингова програма и проведат максимално ефективно лечение, обществото ще спести над 1. 1 билиона € - цената за лечение на напреднало заболяване и усложнения Page 47

• Значението на HCV инфекцията в България и разходите свързани с нея не трябва да се пренебрегват Page 48

Заключение • Ранната диагноза = скрининг (анти-НСV) • Ранно и ефективно лечение • Полза за отделната личност, семейството и обществото – вкл. намаляване на разпространението на инфекцията Page 49