Скачать презентацию Хромосомные перестройки и методы их учета ХРОМОСОМНЫМИ Скачать презентацию Хромосомные перестройки и методы их учета ХРОМОСОМНЫМИ

Aberrations-12.ppt

  • Количество слайдов: 46

Хромосомные перестройки и методы их учета Хромосомные перестройки и методы их учета

ХРОМОСОМНЫМИ ПЕРЕСТРОЙКАМИ, ИЛИ АБЕРРАЦИЯМИ НАЗЫВАЮТ СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ХРОМОСОМ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ РАЗРЫВОМ ХРОМОСОМ, ЗА КОТОРЫМ ОБЫЧНО ХРОМОСОМНЫМИ ПЕРЕСТРОЙКАМИ, ИЛИ АБЕРРАЦИЯМИ НАЗЫВАЮТ СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ХРОМОСОМ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ РАЗРЫВОМ ХРОМОСОМ, ЗА КОТОРЫМ ОБЫЧНО СЛЕДУЕТ СОЕДИНЕНИЕ РАЗОРВАННЫХ КОНЦОВ В НОВЫХ СОЧЕТАНИЯХ. ПРОИСХОДЯТ СПОНТАННО ИЛИ ПОД ВЛИЯНИЕМ ИЗЛУЧЕНИЙ, ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ И Т. Д. § В зависимости от времени возникновения (до или после репликации) аберрации подразделяются на хромосомные и хроматидные) § Облучение-G 1 - хромосомные аберрации § -------- -G 2 - хроматидные аберрации § -------- - S – аб-ции смешанного типа § Химические мутагены вызывают, главным образом, хроматидные аберрации

§ Выделяют четыре типа аберраций: 1. делеции (дефишенси, нехватки) 2. дупликации 3. инверсии 4. § Выделяют четыре типа аберраций: 1. делеции (дефишенси, нехватки) 2. дупликации 3. инверсии 4. транслокации.

Делеции (НЕХВАТКИ) § ДЕЛЕЦИЯ – ПОТЕРЯ УЧАСТКА ХРОМОСОМЫ; § ДЕЛЕЦИИ МОГУТ БЫТЬ ХРОМОСОМНЫЕ И Делеции (НЕХВАТКИ) § ДЕЛЕЦИЯ – ПОТЕРЯ УЧАСТКА ХРОМОСОМЫ; § ДЕЛЕЦИИ МОГУТ БЫТЬ ХРОМОСОМНЫЕ И ХРОМАТИДНЫЕ, А ТАКЖЕ КОНЦЕВЫЕ (ТЕРЯЕТСЯ ТЕЛОМЕРА) И ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ (ВЫПАДАЕТ УЧАСТОК, НАХОДЯЩИЙСЯ МЕЖДУ ЦЕНТРОМЕРОЙ И ТЕЛОМЕРОЙ). § 1917 – БРИДЖЕС –DROSOPHILA (НАЛИЧИЕ НЕХВАТКИ В Х ХРОМОСОМЕ В ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОПЫТАХ)

§ Делеции вызывают значительные генетические и физиологические эффекты. § Отсутствие участка одного из гомологов § Делеции вызывают значительные генетические и физиологические эффекты. § Отсутствие участка одного из гомологов – гемизиготное состояние генов, находящихся в нормальном гомологе. Ложное доминирование рецессивной аллели. § Особенности, характерные для делеций: § 1. гомозиготность по делециям имеет, как правило, летальный эффект; § 2. большая протяженность делеций (размеры более одного гена). Если эффект ложного доминирования обнаружен по району, где находятся тесно сцепленные гены, он может быть продемонстрирован на нескольких генах сразу. § § Цитологическое выявление: § Изучение бивалентов на пахитенной стадии профазы I мейоза (интерстициальные делеции – петли, терминальные – укорочение одного из гомологов). § У Drosophila, некоторые мутации Blond, Pale, Beaded, Carved, Notch, Minute etc. обусловлены делециями. Делеции у человека: делеции обычно летальны даже у гетерозигот. Небольшие делеции могут не вызывать летального исхода.

Cri-du-chat Syndrome Cri-du-chat Syndrome

Синдром «кошачьего крика» § Синдром кошачьего крика (5 р-) обусловлен делецией короткого плеча 5 Синдром «кошачьего крика» § Синдром кошачьего крика (5 р-) обусловлен делецией короткого плеча 5 й хромосомы. Популяционная частота синдрома -примерно 1: 45 000. § Для данного синдрома наиболее характерны специфический плач, напоминающий кошачье мяуканье, лунообразное лицо, мышечная гипотония, умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие. Иногда наблюдаются атрофия зрительного нерва и очаги депигментации сетчатки. Как правило, выявляются пороки сердца. Наиболее постоянный признак синдрома - "кошачий крик" - обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны. § Продолжительность жизни у больных с этим синдромом значительно снижена, только около 14% из них переживают возраст 10 лет.

Ретинобластома § Ретинобластома – злокачественная опухоль глаза, развивающаяся преимущественно в детском возрасте из тканей Ретинобластома § Ретинобластома – злокачественная опухоль глаза, развивающаяся преимущественно в детском возрасте из тканей эмбрионального происхождения. Пик заболевания приходится на 2 года. Почти все случаи заболевания выявляются до 5 -летнего возраста. Распространенность ретинобластомы небольшая – примерно 1 случай на 20 000 новорожденных. На территории Европы заболевание встречается почти в 4 раза реже, чем в Азии. § Ретинобластома может быть: односторонней или двусторонней. § Двусторонняя форма заболевания встречается примерно у каждого четвертого пациента и в большинстве случаев носит наследственный характер. § Односторонние же опухоли, как правило, ненаследственные, но имеется четкая связь заболевания с хромосомными аберрациями. § Как правило, речь идет о делеции участка длинного плеча одной из хромосом 13 пары с повреждением гена RB 1. Данное повреждение характерно как для ретинобластомы, так и для остеосаркомы. Считается, что ретинобластома развивается из нейроэктодермы сетчатки. При этом опухолевые клетки имеют разную степень дифференцировки. Для опухолей больших размеров характерны очаги некрозов и кальцификатов. Ретинобластома представлена недифференцированными мелкими клетками с крупным ядром. Типичны множественные очаги роста опухоли на сетчатке. Большинство пациентов погибают от метастазов в ЦНС по зрительному нерву, а также метастазов в кости и костный мозг по крови.

инверсия § Поворот участка хромосомы на 180, в результате чего меняется порядок расположения генов, инверсия § Поворот участка хромосомы на 180, в результате чего меняется порядок расположения генов, но с полным сохранением всех генов. § В зависимости от присутствия в перестройке центромеры различают перицентрические (поворачивается участок с центромерой) и парацентрические (центромера в перестройке не участвует).

§ Не вызывают потери генетического материала § Позиционный эффект – изменение экспрессии гена (отделение § Не вызывают потери генетического материала § Позиционный эффект – изменение экспрессии гена (отделение от регуляторных последовательностей; перемещение в область гетерохроматина) § 2% человеческой популяции имеет кариотипически детектируемые инверсии

X-rays induced pericentric inversion (arrow) in chromosome № 1 of a human lymphocyte following X-rays induced pericentric inversion (arrow) in chromosome № 1 of a human lymphocyte following FISH employing arm-specific DNA libraries.

X-rays induced paracentric inversion (arrow) in chromosome 5 of a human lymphocyte following m-band X-rays induced paracentric inversion (arrow) in chromosome 5 of a human lymphocyte following m-band FISH.

Подавление кроссинговера у гетерозигот по инверсиям n n n В ПОТОМСТВЕ ГЕТЕРОЗИГОТ КАК ПО Подавление кроссинговера у гетерозигот по инверсиям n n n В ПОТОМСТВЕ ГЕТЕРОЗИГОТ КАК ПО ПАРАЦЕНТРИЧЕСКИМ , ТАК И ПЕРИЦЕНТРИЧЕСКИМ ИНВЕРСИЯМ НЕ ВЫЯВЛЯЮТСЯ ЕДИНИЧНЫЕ КРОССОВЕРЫ. СВИДЕТЕЛЬСТВОМ ГЕТЕРОЗИГОТНОСТИ ПО ПАРАЦЕНТРИЧЕСКОЙ ИНВЕРСИИ СЛУЖИТ ОБНАРУЖЕНИЕ В МЕЙОЗЕ (АНАФАЗЕ I) МОСТОВ И ФРАГМЕНТОВ В ОТЛИЧИЕ ОТ ГЕТЕРОЗИГОТ ПО ПАРАЦЕНТРИЧЕСКОЙ ИНВЕРСИИ У ГЕТЕРОЗИГОТ ПО ПЕРИЦЕНТРИЧЕСКОЙ ИНВЕРСИИ КРОССИНГОВЕР В ИНВЕРТИРОВАННОМ УЧАСТКЕ НЕ ПРИВОДИТ К ОБРАЗОВАНИЮ МОСТОВ И ФРАГМЕНТОВ.

Crossing Over Within Inversion Interval Generates Unequal Sets of Chromatids В АНАФАЗЕ I – Crossing Over Within Inversion Interval Generates Unequal Sets of Chromatids В АНАФАЗЕ I – МОСТ И ФРАГМЕНТ ПОСЛЕ РАЗРЫВА МОСТА ПРИ РЕДУКЦИОННОМ ДЕЛЕНИИ КРОССОВЕРНЫЕ ХРОМОСОМЫ ОБЯЗАТЕЛЬНО ОКАЖУТСЯ С НЕХВАТКАМИ, Т. К. ЧАСТЬ МАТЕРИАЛА ТЕРЯЕТСЯ С БЕСЦЕНТРОМЕРНЫМ ФРАГМЕНТОМ

Crossing Over Within Inversion Interval Generates Unequal Sets of Chromatids ЕДИНИЧНЫЕ КРОССОВЕРНЫЕ ХРОМОСОМЫ ГЕНЕТИЧЕСКИ Crossing Over Within Inversion Interval Generates Unequal Sets of Chromatids ЕДИНИЧНЫЕ КРОССОВЕРНЫЕ ХРОМОСОМЫ ГЕНЕТИЧЕСКИ НЕСБАЛАНСИРОВАНЫ: НЕСУТ ДУПЛИКАЦИИ ПО ОДНИМ УЧАСТКАМ И НЕХВАТКИ – ПО ДРУГИМ.

Inversions Prevent Generation of Recombinant Offspring Genotypes § Only parental chromosomes (non-recombinants) will produce Inversions Prevent Generation of Recombinant Offspring Genotypes § Only parental chromosomes (non-recombinants) will produce normal progeny after fertilization ПОДАВЛЯЕТСЯ ВЫЯВЛЯЕМЫЙ КРОССИНГОВЕР, А НЕ САМО ПРОХОЖДЕНИЕ КРОССИНГОВЕРА

дупликация Удвоение участка хромосомы- ДУПЛИКАЦИЯ; Многократное повторение одного участка хромосомы – мультипликация (магнификация). Перемещенная дупликация Удвоение участка хромосомы- ДУПЛИКАЦИЯ; Многократное повторение одного участка хромосомы – мультипликация (магнификация). Перемещенная дупликация – дуплицированные гены находятся в разных районах одной хромосомы или разных хромосомах. Происхождение: вследствие разрывов и воссоединения гомологичных хромосом, результат кроссинговера у гетерозигот по инверсиям и транслокациям, результат неравного кроссинговера.

n A chromosomal duplication is usually caused by abnormal events during recombination (НЕРАВНЫЙ КРОССИНГОВЕР) n A chromosomal duplication is usually caused by abnormal events during recombination (НЕРАВНЫЙ КРОССИНГОВЕР)

§ Drosophila: фенотипическое проявление дупликаций – § Рецессивные гены: white, scute, achaete § Доминантные § Drosophila: фенотипическое проявление дупликаций – § Рецессивные гены: white, scute, achaete § Доминантные гены: Bar, Hairy wing

Дупликация района 16 A X хромосомы Drosophila фенотипически выражается как Bar. Дупликация обусловлена неравным Дупликация района 16 A X хромосомы Drosophila фенотипически выражается как Bar. Дупликация обусловлена неравным кроссинговером между двумя нормальными X хромосомами самки

Bar-Eye Phenotype in Drosophila § Phenotype: reduced number of ommatidia § Ultra-bar (or double-bar) Bar-Eye Phenotype in Drosophila § Phenotype: reduced number of ommatidia § Ultra-bar (or double-bar) is a trait in which flies have even fewer facets than the bar homozygote § Both traits are X-linked and show intermediate dominance

Устойчивость к некоторым повреждающим агентам опосредуется амплификацией генов § Устойчивость к метотрексату – амплификация Устойчивость к некоторым повреждающим агентам опосредуется амплификацией генов § Устойчивость к метотрексату – амплификация гена , дигидрофолатредуктазы связывающего метотрексат, число копий – до 1000. Минихромосомы. Устойчивость может повышаться до 100000 раз. § Устойчивость к ионам Cu 2+ у дрожжей – амплификация гена cup. § В отсутствие селективного агента экстрахромосомные копии быстро теряются.

Множественность генов обусловлена их высокой значимостью § Гены р-РНК, т-РНК, гистоновые гены представлены десятками Множественность генов обусловлена их высокой значимостью § Гены р-РНК, т-РНК, гистоновые гены представлены десятками и сотнями копий. § В большинстве случаев они расположены кластерами и разделены спейсерным участком; § Р-ДНК у дрозофилы – 130 повторовсобраны в локусе bb (bobbed)- в Х и Y хромосомах. При гомозиготности по del, затрагивающей bb, увеличивается частота кроссинговера между Х и Y в р-не bb.

Дупликации и семейства генов. Роль дупликаций в эволюции генома. § Большинство из мелких дупликаций Дупликации и семейства генов. Роль дупликаций в эволюции генома. § Большинство из мелких дупликаций не имеет фенотипической выраженности. Материал для эволюционных изменений. Приводят к образованию семейств генов (= семейство генов состоит из нескольких генов, имеющих сходное строение, и произошедших от общего предка) Т. обр. , эволюция геномов осуществляется посредством дупликаций и последующей их дивергенции.

ДУПЛИКАЦИИ ГЕНЕРИРУЮТ СЕМЕЙСТВА ГЕНОВ Genes derived from a single ancestral gene ДУПЛИКАЦИИ ГЕНЕРИРУЮТ СЕМЕЙСТВА ГЕНОВ Genes derived from a single ancestral gene

Mammalian Globin Genes Expressed very early in embryonic life Expressed maximally during the second Mammalian Globin Genes Expressed very early in embryonic life Expressed maximally during the second and third trimesters Better at binding and storing oxygen in muscle cells Duplication Expressed after birth Better at binding and transporting oxygen via red blood cells Genes encode proteins that bind oxygen 14 homologous genes derived from a single ancestral gene

транслокации § Транслокации – обмен участками между негомологичными хромосомами. § При транслокациях изменяются группы транслокации § Транслокации – обмен участками между негомологичными хромосомами. § При транслокациях изменяются группы сцепления генов. § 1914 -1915 – Дж. Беллинг- наследование полустерильности у бархатных бобов. § 1924 - Беллинг и Блэксли – обмен участками между негомологичными хромосомами – гипотеза сегментного обмена.

Copyright © The Mc. Graw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Fig. Copyright © The Mc. Graw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Fig. 8. 13 a(TE Art) 22 Environmental agent 2 causes 2 chromosomes to break. DNA repair enzymes recognize broken ends and connect them. 22 2 Reactive ends Chromosomal breakage and DNA repair

СБАЛАНСИРОВАННЫЕ ТРАНСЛОКАЦИИ И ФОРМИРОВАНИЕ ГАМЕТ § Индивиды, несущие сбалансированные транслокации, имеют большой риск формирования СБАЛАНСИРОВАННЫЕ ТРАНСЛОКАЦИИ И ФОРМИРОВАНИЕ ГАМЕТ § Индивиды, несущие сбалансированные транслокации, имеют большой риск формирования гамет с несбалансированным набором генов. Это зависит от типа расхождения хромосом в мейозе I.

I чередующееся расхождение смежное расхождение I типа Пахитена мейоза, I II квадривалент Метафаза I I чередующееся расхождение смежное расхождение I типа Пахитена мейоза, I II квадривалент Метафаза I кольцо смежное расхождение II типа

§ В результате обоих типов смежного расхождения образуются несбалансированные гаметы; § При чередующемся расхождении § В результате обоих типов смежного расхождения образуются несбалансированные гаметы; § При чередующемся расхождении образуются гаметы со сбалансированным числом генов. (---полустерильность). § В отличие от гамет растений гаметы животных способны участвовать в оплодотворении, даже если их ядра резко несбалансированы генетически. § Нежизнеспособными у животных оказываются зиготы.

1910, the German zoologist Theodor Boveri stated that cancer may develop from somatic alterations 1910, the German zoologist Theodor Boveri stated that cancer may develop from somatic alterations in the genetic material, the so-called somatic mutation theory. Boveri’s theory was not generally accepted until the 1970 s, when special staining techniques allowed chromosomes to be divided into several bands § § § The first association between cancer and a chromosomal aberration was reported by Nowell and Hungerford in 1960. They found a small marker chromosome, named the Philadelphia (Ph 1) chromosome, in cells from patients with chronic myeloid leukaemia. With the introduction of banding techniques, it was shown that the rearrangement giving rise to this marker was a translocation between chromosomes 9 and 22 which brings two genes into contact and an abnormal hybrid protein is encoded by the fusion gene. §.

THERE ARE THREE MAIN FINDINGS IN LEUKAEMIAS AND LYMPHOMAS: § 1) Various tumour types THERE ARE THREE MAIN FINDINGS IN LEUKAEMIAS AND LYMPHOMAS: § 1) Various tumour types have different kinds of chromosomal aberrations, some of which seem to be pathognomonic. § 2) The parts of the chromosomes that are involved in the aberrations contain genes that are of importance for tumorigenesis. § 3) The chromosomal aberrations are of clinical importance; they are useful for diagnosis as well as prognosis. Some 90% of the synovial sarcomas examined carry the X; 18 translocation. The t(12; 16) translocation seems to be specific to subgroups of liposarcomas;

В НЕОПЛАСТИЧЕСКИ ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ КЛЕТКАХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ НАБЛЮДАЮТСЯ ВСЕ ТИПЫ ПЕРЕСТРОЕК: ДЕЛЕЦИИ, ДУПЛИКАЦИИ, ИНСЕРЦИИ, ИНВЕРСИИ, ТРАНСЛОКАЦИИ, В НЕОПЛАСТИЧЕСКИ ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ КЛЕТКАХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ НАБЛЮДАЮТСЯ ВСЕ ТИПЫ ПЕРЕСТРОЕК: ДЕЛЕЦИИ, ДУПЛИКАЦИИ, ИНСЕРЦИИ, ИНВЕРСИИ, ТРАНСЛОКАЦИИ, А ТАКЖЕ ПОТЕРЯ ИЛИ ПРИОБРЕТЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ХРОМОСОМ (АНЕУПЛОИДИЯ).

Синдром Дауна (синдром 21 -трисомии) § § Встречается в одном случае на 7— 10 Синдром Дауна (синдром 21 -трисомии) § § Встречается в одном случае на 7— 10 тыс. живорожденных детей обоих полов во всем мире. Вероятность его появления увеличивается в зависимости от возраста беременнойженщины, а иногда и отца. Синдром Дауна — наиболее распространенное генетическое заболевание, вызывающее умственную отсталость. При синдроме Дауна плод наследует три 21 -е хромосомы вместо двух. Это называется трисомией-21. 95% всех людей с синдромом Дауна имеют классическую трисомию, т. е. каждая клетка тела содержит три 21 -е хромосомы. Примерно 4% всех людей с синдромом Дауна имеют транслокации. Это означает, что избыточная 21 -я хромосома присоединена к какойлибо другой хромосоме. Некоторые люди с синдромом Дауна имеют мозаичный набор хромосом, т. е. часть клеток содержат нормальное число хромосом — 46, а другие — 47. Если транслоцированная хромосома или комбинация хромосом унаследована от одного из родителей, вероятность повторного появления транслокации в следующем поколении колеблется от 3 до 15%. Для определения унаследованной транслокации необходимо исследовать хромосомы обоих родителей. Вероятность повторения классической трисомии составляет 1— 2%. СИМПТОМЫ: Плоское лицо, монголоидный разрез глаз, открытый рот, короткий нос, плоская переносица, косоглазие, пигментные пятна по краю радужки; увеличение поперечного размера головы при относительном уменьшении продольного размера; плоский затылок; деформированные низко посаженные уши; аркообразное небо, зубные аномалии, бороздчатый язык; короткая широкая шея, кожная складка на шее у новорожденных; короткие конечности, повышенная подвижность суставов; деформация грудной клетки (килевидная или воронкообразная; мышечная слабость; врожденные пороки сердца; поперечная ладонная складка; умственная отсталость. Умственная отсталость может быть выражена в разной степени. Поведение и психическое развитие также варьируют. Люди с синдромом Дауна склонны к болезням органов слуха и дыхательных путей. Кроме того, у них в 20 раз чаще, чем обычно, развивается лейкемия.

УЧАСТИЕ ТРАНСЛОКАЦИЙ И ИНВЕРСИЙ В ЭВОЛЮЦИИ ГЕНОМОВ § По мнению Робертсона (1916) «сложные» метацентрические УЧАСТИЕ ТРАНСЛОКАЦИЙ И ИНВЕРСИЙ В ЭВОЛЮЦИИ ГЕНОМОВ § По мнению Робертсона (1916) «сложные» метацентрические хромосомы могли возникать благодаря объединению в центромерном районе двух акроцентрических хромосом (центрические слияния = результат реципрокной транслокации, при которой разрывы происходят в прицентромерном гетерохроматине обоих акроцентриков). § Робертсоновские транслокации могут приводит как к слиянию акроцентриков в метацентрики, так и разделению метацентриков на акроцентрики.

НА ОСНОВЕ РОБЕРТСОНОВСКИХ ТРАНСЛОКАЦИЙ ОСУЩЕСТВЛЯЛАСЬ ЭВОЛЮЦИЯ КАРИОТИПОВ В РОДАХ DROSOPHILA, RATTUS (КРЫСА) НА ОСНОВЕ РОБЕРТСОНОВСКИХ ТРАНСЛОКАЦИЙ ОСУЩЕСТВЛЯЛАСЬ ЭВОЛЮЦИЯ КАРИОТИПОВ В РОДАХ DROSOPHILA, RATTUS (КРЫСА)