Хромосомные мутации количественная и структурная изменчивость хромосомные

Хромосомные мутации: количественная и структурная изменчивость

хромосомные мутации или хромосомные аберрации – изменчивость хромосом по числу и структуре. üделеции и дупликации генов или участков хромосом, üвнутри- и межхромосомные перестройки передаются потомству в соответствии с законами Менделя и могут привести к появлению мутантных фенотипов.

Количественные изменения хромосом: обзор Анеуплоидия –в клетках имеется одна или более добавочных хромосом или же отсутствует одна или несколько хромосом (но не весь гаплоидный набор), потеря одной хромосомы приводит к моносомии, наличие одной добавочной хромосомы – к трисомии.

Количественные изменения хромосом: обзор • Обычно диплоидные клетки эуплоидные, то есть содержат два плоидных набора хромосом. • Полиплоидные клетки имеют более двух гаплоидных наборов: üтри – триплоидные, üчетыре – тетраплоидные.

Нерасхождение хромосом – причина анеуплоидии Нерасхождение хромосом приводит к неравномерному распределению их в дочерние клетки

Моносомия Наиболее часто встречается анеуплоидия с утратой или прибавлением к гаплоидному набору одной хромосомы, или моносомия.

Моносомия • Моносомия по Х-хромосоме у человека (45, Х) приводит к синдрому Шерешевского-Тернера. • У дрозофилы моносомики по маленькой четвертой хромосоме развиваются медленнее, имеют меньшие размеры и сниженную жизнеспособность (мухи гапло-IV). • Мухи – моносомики по более крупной второй или третьей хромосомам погибают üни разу не обнаруживали в популяции дрозофилы.

Моносомия • У растений последствия анеуплоидии менее ощутимы. • Моносомия по отдельным аутосомам обнаружена у üкукурузы üтабака üэнотеры üдурмана • Моносомики у растений менее жизнеспособны, чем диплоиды. • Отсутствие одной из хромосом набора в клетках спермиев, как правило, влияет на рост пыльцы и нарушает процесс оплодотворения.

Синдром кошачьего крика Особенности строения лица у пациентов с синдромом кошачьего крика в возрасте 8 мес (A), 2 года (B), 4 года (C) и 9 лет (D) • У человека случаи обнаружения моносомии по аутосомам после рождения ребенка не известны. • Описаны случаи рождения детей с делециями участков хромосом в кариотипе (сегментными делециями). • Один из них – синдром кошачьего крика – описал в 1963 г. Джером Лежен. • Это заболевание ассоциировано с потерей части короткого плеча хромосомы 5, поэтому в кариотипе пробандов имеется, как и в норме, 46 хромосом, но без маленького участка пятой хромосомы: 46, 5 р-.

Синдром кошачьего крика • Нарушения функций сердечно сосудистой системы, желудка и кишечника, умственная отсталость. • Аномалии носоглотки.

Синдром кошачьего крика Встречается у 1 из 50 000 новорожденных.

Трисомия • У дурмана (Datura) описаны трисомики по каждой из 12 хромосомных пар в кариотипе. • В каждом из этих случаев наблюдаются аномалии семенной коробочки, но сохраняется способность к размножению семенами.

Трисомия У риса посевного (Oryza sativa) также описаны трисомики по всем 12 -ти парам хромосом. üнарушается облиственность, анатомическое строение листьев стеблей, морфология зерновок, изменяется высота растений.

Синдром Дауна • Синдром Дауна – это единственный случай трисомии у человека, которая встречается довольно часто, а пробанды живут сравнительно долго. • Это заболевание было описано в 1866 г. Л. Дауном. • Трисомия по хромосоме 21, одной из хромосом группы G (47, 21+) • обнаруживают у 1 из 800 новорожденных.

Синдром Дауна Пробанды с синдромом Дауна очень похожи друг на друга. üвыражена короткая складка эпиканта у внутренних углов глаз ü лицо круглое, уплощенное ü выдающийся вперед язык с характерными бороздками на поверхности часто немного высунут изо рта ü широкие кисти рук с характерным пальцевым узором. üхарактерна задержка психического, психомоторного и умственного развития, üслабый мышечный тонус.

Синдром Дауна • немногие доживают до 50 лет, • страдают респираторными заболеваниями, • пороками сердца • заболевают лейкозом в 15 раз чаще, чем здоровые. • Чаще всего смерть таких людей наступает от болезни Альцгеймера, то есть от дегенеративных изменений нервной системы.

Синдром Дауна причина синдрома Дауна – нерасхождение хромосом 21 -й пары в анафазе первого или второго деления мейоза.

Синдром Дауна • обнаружена зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери. • Несмотря на это, более половины детей с синдромом Дауна рождаются у матерей в возрасте ниже 35 -ти лет, поскольку в этой возрастной группе рождаемость намного выше.

Синдром Дауна • генетическое консультирование. • Врач генетик говорит потенциальным родителям о вероятности появления у них ребенка с синдромом Дауна. üпренатальное диагностическое исследование кариотипа плода с помощью амниоцентеза или биопсии ворсин хориона.

Синдром Дауна • Синдром Дауна обусловлен случайным нерасхождением хромосом 21 -й пары во время мейоза в материнских или отцовских половых клетках • Поэтому это заболевание не наследуется, üза исключением семейного синдрома Дауна, который ассоциирован с транслокацией по хромосоме 21.

Жизнеспособность анеуплоидов у человека Пробанды с синдромом Патау (47, 13+) или с синдромом Эдвардса (47, 18+) страдают тяжелыми аномалиями и умирают вскоре после рождения.

Жизнеспособность анеуплоидов у человека • Большинство трисомий летально еще на ранних стадиях эмбрионального развития. • Не менее 15 – 20% зачатий кончается спонтанными абортами, около 30% из которых ассоциированы с хромосомными аномалиями плода. • Вследствие спонтанных абортов в популяцию людей не попадает примерно 90% хромосомных аномалий.

Жизнеспособность анеуплоидов у человека • Среди абортусов наиболее часто встречается кариотип 45, Х. • Дожившие до рождения дети с таким кариотипом страдают синдромом Шершевского-Тернера (синдром Тернера).

Жизнеспособность анеуплоидов у человека • Анализируя эти данные, Дэвид Х. Карр пришел к выводу, что значительная доля абортусов приходится на трисомию по одной из групп хромосом. • Случаи моносомии среди абортусов встречаются гораздо реже, хотя гаметы с кариотипом (n – 1) должны формироваться с такой же частотой, как и гаметы (n + 1). • Кроме того, Карр исследовал различные типы полиплоидии и другие хромосомные аномалии.

Полиплоидия и ее происхождение • Кариотип содержит более двух гаплоидных наборов хромосом. • В зависимости от их числа, различают üтриплоидию (3 n) üтетраплоидию (4 n) üпентаплоидию (5 n) • Среди животных встречается редко üящерицы üземноводные üрыбы • Распространена среди растений.

Полиплоидия и ее происхождение Существует два способа образования полиплоидов: 1. добавление одного или более добавочных наборов хромосом, идентичных кариотипам родительских видов – аутополиплоидия (автополиплоидия); 2. комбинация хромосомных наборов разных видов в процессе гибридизации – аллополиплоидия (от греческого алло – другой).

Полиплоидия и ее происхождение • А – это гаплоидный набор хромосом любого организма, тогда А = а 1 + а 2 + а 3 + а 4 + …. + аn, Где а 1, а 2 и т. д. – отдельные хромосомы, а n – гаплоидное число хромосом. • кариотип диплоида – АА.

Аутополиплоидия При аутополиплоидии каждый из дополнительных хромосомных наборов идентичен кариотипам родительских видов: üААА (триплоидия), üАААА (тетраплоидия) и т. д.

Аутополиплоидия • неправильное расхождение хромосом в мейозе -> формируются диплоидные гаметы. После их оплодотворения гаплоидной гаметой развивается триплоидный организм. • одна яйцеклетка оплодотворяется двумя спермиями, что приводит к триплоидности зиготы. • Триплоиды могут появиться в потомстве от скрещивания диплоидных и тетраплоидных организмов, то есть в результате слияния гамет n и 2 n.

Аутополиплоидия Теоретически, аутотетраплоиды (4 n) с четным числом гаплоидных наборов хромосом должны встречаться в природе чаще триплоидов, которые дают несбалансированные гаметы.

Аутополиплоидия Если после репликации хромосом родительская клетка не делится, то ее кариотип удваивается. • подвергая клетки, вступающие в мейоз, тепловому шоку • культивируя их при низкой температуре. • воздействовать колхицином. üКолхицин блокирует веретено деления и хромосомы не могут разойтись в анафазе к полюсам. üПосле прекращения колхицина клетки вновь делятся, однако в ядрах содержится удвоенное число хромосом (4 n).

Аутополиплоидия -полиплоиды крупнее -Увеличение клеточных размеров -цветки и плоды крупнее • В культуре известно несколько триплоидных видов ü картофеля (Solanum), ü яблони, ü бананов, ü бессемянных арбузов, ü а также триплоидная тигровая лилия Lilium tigrinum. • -размножаются вегетативным путем. • -тетраплоидные сорта ü люцерны, ü кофе, ü арахиса, ü яблоки тетраплоидного сорта Макинтош • -октоплоидная земляника

Аллополиплоидия • гибридизация двух генетически близких видов • Если гаплоидная яйцеклетка вида с кариотипом АА оплодотворяется спермием вида ВВ, то кариотип гибрида АВ, где А = а 1, а 2, а 3 … а n В = b 1 , b 2 , b 3 , … b n.

Аллополиплоидия • стерильны, т. к. недостаточно гомологии между хромосомами двух родительских видов, поэтому в мейозе они не формируют синапс и ошибочно расходятся в гаметы. • если воздействовать на предшественники гамет у такого гибрида агентами, удваивающими число хромосом или такое удвоение произойдет случайным образом, то в мейозе у каждой из хромосом появится полный гомолог и образуются гаметы АВ. • После слияния таких гамет появится тетраплоид с кариотипом ААВВ, или аллотетраплоид. • Если известны оба родительских вида, то гибрид называют амфидиплоидом.

Аллополиплоидия • амфиплоидии у растений – американский культурный хлопчатник (Gossypium). ü 26 пар хромосом: 13 пар крупных и 13 пар очень мелких üу хлопчатника из Старого Света только 13 пар очень мелких хромосом. • Дж. О. Бэсли скрестил хлопчатник из старого света с диким американским, а затем обработал гибрид колхицином. üфертильный амфиплоидный гибрид с 26 парами хромосом, который очень сильно напоминал американский культурный хлопчатник.

Аллополиплоидия • У амфидиплоидов часто проявляются признаки обоих родителей • гибрид редьки (Raphanus sativus) и капусты (Brassica oleracea), который был получен в 1927 г. Г. Д. Карпченко. üоба вида имеют по 9 хромосом, при их скрещивании образуются стерильные гибриды, т. к. в гаметы попадают различные случайные комбинации хромосом üнебольшая часть гамет может содержать полные наборы хромосом родителей и при оплодотворении дает фертильных амфиплоидов: 2 Х (9 R + 9 B) = 18 R + 18 B. üне имеет практического значения, поскольку корень напоминает капустный, а листья – как у редьки.

Аллополиплоидия гибридизация пшеницы и ржи • Гаплоидный набор пшеницы (Triticum) представлен 7 хромосомами. • Культурные твердые пшеницы имеют 28 хромосом (4 n = 28), а мягкие гексаплоидны (6 n = 42). • Культурная рожь (Secale ceredale) имеет в кариотипе 14 хромосом (2 n = 14).

Аллополиплоидия • F 1 от скрещивания тетраплоидной пшеницы и диплоидной ржи были обработаны колхицином, а затем отобраны гексаплоидные растения, получившие название тритикале (Triticale). üфертильные сорта тритикале скрещиваются между собой, а также с родительскими видами, давая множество различных форм. üодна из форм тритикале обладает высоким содержанием белка и лизина. üСодержание лизина в пшеничном зерне невелико, однако урожайность выше. üрожь может произрастать на сравнительно бедных почвах и в худших климатических условиях • В Triticale эти полезные качества объединяются, что делает эту культуру очень перспективной, особенно в развивающихся странах, население которых недоедает.

Структурная изменчивость хромосом: обзор второй класс хромосомных аберраций включает структурные перестройки, в результате которых утрачиваются, добавляются или перестраиваются участки одной или нескольких хромосом üделеции, üдупликации, üтранслокации üинверсии.

Структурная изменчивость хромосом: обзор • связаны с одним или несколькими разрывами хромосом с последующей потерей или перегруппировкой генетического материала. • хромосомные разрывы могут быть как спонтанными, так и индуцированными химическими реагентами или радиацией. • концы хромосом – теломеры – не соединяются с точками разрывов, однако, при разрыве хромосомы образуются тупые концы, которые могут соединяться друг с другом.

Делеции Схема, иллюстрирующая принцип делеции. • Если разрыв хромосомы происходит в одном или более местах и потом часть хромосомы утрачивается, то наблюдается делеция, или нехватка. • Делеции могут затрагивать как концевые – терминальные, так и внутренние районы хромосом – интеркалярные. • Синапс между нормальным гомологом и другой хромосомой пары, несущей интеркалярную инверсию, приводит к появлению петли на первой хромосоме, компенсирующей делетированный участок.

Делеции Для проявления делеции в виде тяжелых симптомов она должна захватывать довольно протяженный участок хромосомы (синдром кошачьего крика).

Дупликации • Когда какой-нибудь локус или целый участок хромосомы представлен в гаплоидном геноме дважды, то говорят о дупликации этого локуса или хромосомного участка. • Дупликации появляются üв результате неравного кроссинговера между конъюгирующими в процессе мейоза хромосомами üв результате ошибки репликации в интерфазе. Схема, иллюстрирующая принцип дупликации

Дупликации Последствия дупликаций 1) могут привести к избыточности генов 2) обуславливают фенотипическую изменчивость 3) считаются важным источником генетической изменчивости в процессе эволюции

Избыточность генов и амплификация генов р. РНК • Для поддержания синтеза белков требуется, чтобы геном содержал избыток генов р. РНК • Оказалось, что р. РНК кодируется множеством копий генов, входящих в состав р. ДНК – избыточность генов. • У Esherichia coli (E. coli) р. ДНК занимает около 0, 4% гаплоидного генома, что соответствует 5 – 10 копиям рибосомных генов. • У Drosophila melanogaster р. ДНК занимает 0, 3% гаплоидного генома, это эквивалентно 130 копиям рибосомных генов.

Избыточность генов и амплификация генов р. РНК В овоцитах шпорцевой лягушки, Xenopus laevis, высокая избыточность хромосомных генов достигается путем их амплификации.

Избыточность генов и амплификация генов р. РНК • Гены, кодирующие р. РНК, расположены в районе ядрышкового организатора (ЯОР), который ассоциирован с ядрышком, где формируются рибосомы. • каждый из ЯОР в овоцитах Xenopus содержит 400 копий рибосомных генов.

Избыточность генов и амплификация генов р. РНК • Дальнейшая амплификация рибосомных генов происходит путем избирательной репликации р. ДНК в составе ЯОР. • Поэтому вокруг ЯОР в овоцитах формируется множество (1500) мелких ядрышек.

Мутация Bar у Drosophila • Дупликации генов могут проявляться в фенотипе наподобие генных мутаций, как например, фенотип Bar у Drosophila. • У мух с фенотипом Bar вместо овальных глаз нормального размера имеются узкие щелевидные глаза. • Наследование этого признака напоминает Х-сцепленное наследование доминантных мутаций.

Мутация Bar у Drosophila • В начале 20 -х годов прошлого века этот фенотип был открыт и исследован Альфредом Х. Стервантом и Томасом Х. Морганом. üУ самок с нормальным фенотипом (В+/В+) каждый глаз имеет по 800 фасеток, üу гетерозиготных самок (В/В+) – всего 350 фасеток, üу гомозиготных (В/В) – около 70 фасеток. • Были обнаружены также самки с фенотипом ультра-Bar (double Bar – BD/B+), имеющие глаза лишь из нескольких фасеток.

Мутация Bar у Drosophila • Почти десять лет спустя, Кальвин Бриджес и Герман Меллер сравнили картину полос на политенных Ххромосомах мух с фенотипом Bar и мух дикого типа. • Каждая из политенных хромосом имеет специфичный рисунок чередования темных и светлых хроматиновых дисков. • Оказалось, что у мух с фенотипом Bar район 16 А Х-хромосомы представлен дважды, а у мух с фенотипом ультра-Bar – даже трижды.

Роль дупликации генов в эволюции В 1970 г. Вышла в свет монография Сусумо Оно «Эволюция путем дупликации генов» , в которой ученый предположил, что дупликации ведут к появлению новых генов.

Роль дупликации генов в эволюции Оно не касался механизмов генетической изменчивости, но его предположения скоро нашли подтверждение.

Роль дупликации генов в эволюции • Оказалось, что существуют гены, близкие по нуклеотидному составу, но кодирующие различные продукты. • К ним относятся гены, кодирующие üтрипсин и хемотрипсин, üмиоглобин и гемоглобин

Роль дупликации генов в эволюции • Кроме того, были обнаружены семейства генов, которые кодируют продукты с одинаковыми функциями. • К таким генам относятся гены, кодирующие üразные полипептидные цепи человеческого гемоглобина, ü Т-клеточные рецепторы, üантигены большого комплекса гистосовместимости.

Инверсии • Инверсии – это такие хромосомные аберрации, при которых фрагмент хромосомы поворачивается по отношению к ее оси на 180 . • Инверсии возникают вследствие разрывов в двух точках с последующим встраиванием инвертированного фрагмента. • Если инвертированный фрагмент не содержит центромеры, то инверсия называется парацентрической, если содержит центромеру – перицентрической. Типы инверсий

Инверсии Обычно инверсии не влияют заметным образом на фенотип, однако у гетерозигот по инверсии могут формироваться аберрантные гаметы, что проявляется в потомстве.

Последствия инверсий в процессе гаметогенеза • Организмы, несущие одну инвертированную и одну нормальную гомологичную хромосому называются инверсионными гетерозиготами. • Синапсис между такими гомологами возникает только при формировании инверсионной петли.

Последствия инверсий в процессе гаметогенеза • В отсутствие кроссинговера в инверсионной петле гомологи расходятся в гаметы в виде двух нормальных хроматид с инверсией. • Однако, при кроссинговере в пределах инверсионной петли формируются аномальные хроматиды.

Последствия инверсий в процессе гаметогенеза В случае кроссинговера внутри парацентрической инверсии образуются две рекомбинантных хроматиды: üодна дицентрическая (с двумя центромерами) üодна ацентрическая (без центромеры)

Последствия инверсий в процессе гаметогенеза • Обе эти хромосомы несут дупликации и делеции. • В анафазе второго мейоза ацентрическая хроматида либо случайным образом попадает к одному из полюсов клетки, либо теряется, а дицентрическая – растаскивается сразу к дум полюсам клетки, образуя конфигурацию в виде дицентрического моста. • Часто это приводит к разрыву дицентрика и к распределению получившегося фрагмента в разные гаметы.

Последствия инверсий в процессе гаметогенеза • Подобная картина наблюдается и в случае кроссинговера между хроматидой, несущей перицентрическую инверсию, и нормальной сестринской хроматидой. • В результате, рекомбинантные хроматиды несут дупликации и делеции.

Последствия инверсий в процессе гаметогенеза • у растений, и животных инверсия запирает кроссинговер, и кроссоверные гаметы не передаются потомству. • у инверсионных гетерозигот инверсия запрещает выживание кроссоверных гамет после оплодотворения, если кроссинговер происходит в пределах инверсионной петли. • Когда рекомбинация затрагивает парацентрическую или перицентрическую инверсию, то 50% гамет оказываются абортивными, поэтому численность выживших зигот резко сокращается.

Транслокации Перемещение участка одной хромосомы на другую называется транслокацией. Реципрокная транслокация между хромосомами 4 и 20

Транслокации • При оплодотворении несбалансированных гамет, несущих транслокации, дупликации или делеции, обычно формируются нежизнеспособные зиготы, а выживают 50% зигот, гетерозиготных по реципрокной транслокации. • Таким образом, у носителей транслокации наблюдается полустерильность.

Транслокации у человека: семейный синдром Дауна • Начиная с 1959 г. , в человеческой популяции было обнаружено множество транслокаций, среди которых часто встречаются транслокации с одним разрывом, затрагивающие короткие плечи негомологичных акроцентрических хромосом. • При этом фрагменты коротких плеч утрачиваются, а длинные плечи соединяются, формируя одну большую субметацентрическую или метацентрическую хромосому. • Такие транслокации, а также сами рекомбинантные хромосомы называют робертсоновскими.

Транслокации у человека: семейный синдром Дауна • Одна из робертсоновских транслокаций была описана в семье с синдромом Дауна. • Более 95% случаев этого заболевания связаны с трисомией по хромосоме 21. • В этих случаях вероятность появления в одной и той же семье второго ребенка с синдромом Дауна чрезвычайно мала.

Транслокации у человека: семейный синдром Дауна • семейный синдром Дауна связан с тем, что один из родителей несет транслокацию 14/21 D/G. • У носителей такой транслокации хромосома 21 группы G транслоцированна на хромосому 14 группы D. • Такая транслокация не проявляется в фенотипе носителей, но в результате мейоза у них формируется 1/4 гамет с двумя хромосомами 21: одной нормальной и одной транслоцированной на хромосому 14. • После оплодотворения таких гамет зигота несет три хромосомы 21, что обуславливает синдром Дауна. • в кариотипе пробандов с семейныс синдромом Дауна и фенотипом, типичным по трисомии по хромосоме 21, содержится 46 хромосом.

Сайты ломкости хромосом у человека • В начале 70 -х годов прошлого века при исследовании метафазных хромосом в культуре человеческих клеток было обнаружено, что некоторые области хромосом в клетках, полученных от отдельных индивидов, не окрашивались специальными красителями. • В зависимости от линии клеток, неокрашенные промежутки встречались в разных участках хромосом. • Оказалось, что при культивировании клеток в отсутствие фолиевой кислоты или других необходимых веществ в этих районах наиболее часто происходят хромосомные разрывы, поэтому их назвали сайтами ломкости. Схематическое изображение ломкого сайта FRAXA, связанного с синдромом Мартина — Белл

Сайты ломкости хромосом у человека • Природа повышенной ломкости не вполне ясна. • Возможно, в этих районах хромосом хроматин не конденсирован. • Фактически все исследования сайтов ломкости выполнены на делящихся клетках in vitro, при этом выявилась корреляция между некоторыми заболеваниями, включая умственную отсталость и рак, и наличием определенных сайтов ломкости хромосом.

Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла) • Большинство сайтов ломкости не связано с какими -либо заболеваниями. • у больных с синдромом ломкой Х-хромосомы, или синдромом Мартина-Белла такая ассоциация очевидна. • поражает около 1 из 1250 мужчин и 1 из 2500 женщин и наследуется по доминантному типу. • Для заболевания харектерна умственная отсталость, которая проявляется у 80% мужчинносителей ломкого сайта и у 30% женщин, несущих хотя бы одну ломкую Х-хромосому из двух. • Кроме умственной отсталости, для пораженных мужчин характерно узкое лицо, выдающийся вперед подбородок, увеличенные ушные раковины и яички.

Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла) • В сайте ломкости Х-хромосомы локализован ген FMR-1 – один из генов, нуклеотидная последовательность которых содержит многократно повторяющийся тринуклеотид. • Такие тринуклеотидные повторы характерны, например, и для хореи Генингтона. • Ген FMR-1 содержит повтор СGG в нетранслируемой области, примыкающей к кодирующей последовательности на 5’конце. ü У здоровых людей число повторов колеблется от 6 до 54, ü у «носителей» синдрома – от 55 до 200. ü У больных число повторов CGG превышает 200.

Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла) • Считается, что при большом числе этих повторов (более 200) происходит метилирование последовательности самого повтора и смежных с ним сайтов, что приводит к инактивации гена. • В норме ген FMR-1 кодирует РНК-связывающей белок, который обнаружен в головном мозге. Расположени FMR 1 гена

Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла) • Интересно, что повторы CGG в сайте ломкости Х-хромосомы довольно нестабильны. • Индивиды, несущие 6 – 54 повтора, передают их своим потомкам равно как и носители из группы риска, имеющие 55 – 200 повторов, что увеличивает численность повторов у потомства. • Это явление антисипации приводит к тому, что проявление болезни в последующих поколениях тяжелее, чем в предыдущих, поскольку численность тринуклеотидных повторов из поколения в поколение нарастает.

Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла) • Хотя точные механизмы тринуклеотидной экспансии не вполне ясны, уже известно несколько факторов, влияющих на нестабильность таких повторов. • Оказалось, что экспансия повторов у больного ребенка (свыше 200 повторов CGG) происходит при передаче гена от матери-носителя (55 – 200 повторов), но не от отца.

Сайты ломкости хромосом и рак • В 1996 г. Карло Кроци и Кей Хюбнер со своими коллегами обнаружили ассоциацию между аутосомным сайтом ломкости и заболеваемостью раком. • Они показали, что в клетках из опухоли легкого часто мутирует ген FHIT (fragile histidine traid), локализованный в ломком сайте хромосомы 3. • В линиях клеток, полученных из таких опухолей, были обнаружены делеции этого гена, возникшие в результате разрывов-воссоединений ДНК, которые приводят к его инактивации.

Сайты ломкости хромосом и рак • Ген FHIT находится в локусе FRA 3 B, который задействован также при раке пищевода, прямой кишки и желудка. • Вследствие своей локализации в ломком сайте, ген FHIT особенно чувствителен к разрывам ДНК, индуцированным, например, канцерогенами. • Ошибки репарации этих разрывов могут привести к появлению специфических для рака мутаций.