Хромосомные болезни Количественные и структурные аномалии хромосом

Хромосомные болезни (хромосомные синдромы) -это группа врожденных наследственных заболеваний, вызванных числовыми или структурными аберрациями хромосом, видимыми в световом микроскопе и характеризующихся множественными врожденными пороками развития

Числовые изменения хромосом: Полиплоидия- увеличение количества хромосом, кратное гаплоидному набору Анеуплоидия – увеличение или уменьшение количества хромосом в наборе, не кратное гаплоидному. Нарушения обоих типов возникают как следствие ошибок в мейозе и митозе.

Структурные нарушения хромосом Инсерция – вставка генетического материала вследствие его перемещения Делеция – отсутствие участка хромосомы в одной из гомологичных хромосом (частичная моносомия в этом участке) Инверсия – изменение линейной последовательности генов на хромосоме вследствие разворота на 180 с последующим воссоединением разрывов с другими частями хромосомы

Структурные нарушения хромосом Дупликация – удвоение генетического материала (участка хромосомы), возникает изза неравномерного кроссинговера между сестринскими хроматидами и сопровождается патологическими фенотипами Кольцевая хромосома – делеция концевых участков хромосомы с двух сторон, приводящая к слипанию оставшихся концов хромосомы

Структурные нарушения хромосом Дицентричная хромосома имеет 2 центромеры которые появляются вследствие изохроматидного разрыва. При этом теломерный акроцентрический регион теряется, а сестринские хроматиды объединяются

Структурные нарушения хромосом Изохромасома – содержит или удвоенное короткое или удвоенное длинное плечо. Формируется в мейозе из -за разрыва хромосомы в области центромеры поперек, а не обычного деления вдоль.

хромосом Транслокации хромосом возникают после разрыва и обмена материалом между двумя или несколькими хромосомами. Выделяют: Сбалансированные реципрокные (обмен участков двух негомологичных хромосом) не связаны с потерей генетического материала, фрагменты хромосом воссоединяются в новых комбинациях, кариотип 46. Могут приводить к умственной отсталости, фенотипическим проявлениям Несбалансированные транслокации

Структурные нарушения хромосом Робертсоновские транслокации – обмен между двумя акроцентрическими хромосомами с утратой ими коротких плеч, что приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Носители имеют моносомию по коротким плечам акроцентрических хромосом, но они здоровы, т. к. утрата коротких плеч компенсируется работой таких же генов в других 8 акроцентрических хромосомах.

Робертсоновские транслокации У носителей робертсоновских транслокаций может образовываться 6 типов гамет, в которых нулисомные гаметы приведут к моносомии по аутосомам в зиготе, но такие зиготы не развиваются.

Хромосомные аберрации Мозаичные формы ХБ связаны с неправильным делением клеток на различных стадиях эмбрионального развития. Характеризуются более легким течением, отсутствием отдельных симптомов при наличии доминирующих признаков патологии индивидуально вовлеченной хромосомы, что связано с присутствием клона нормальных клеток, частично компенсирующих генный дисбаланс аберрантных клеток.

Геномный импритинг - это процесс, который обеспечивается специфическим метилированием цитозиновых оснований ДНК и включает транскрипцию генов Может проявляться не только на уровне гена или кластера генов. Он может затрагивать целую хромосому и даже геномы

Геномный импритинг ГИ- это специфические структурномолекулярные изменения отдельных участков хромосом, происходящие во время образования мужских и женских половых клеток, что приводит к различной степени проявления (экспрессии) гомологичных генов у потомства.

Геномный импритинг В участках генома, подверженных импритингу, обнаруживается моноаллельная (а не биаллельная) экспрессия генов, т. е. если импритирован материнский ген, экспрессируется только отцовский, и наоборот.

Геномный импритинг Известно около 30 -ти генов в геноме человека, подверженных импритингу и имеющих тканеспецифическую моноаллельную эксперессию, а также 3 кластера генов, локализованных в хромосомах 7 q 32, 11 p 15, 15 q 11. 2 -13 (опухоли, синдром Прадера -Вилли, Ангельмана)

Последствия разных вариантов геномного импритинга Триплоды, у которых материнский и отцовский гаплоидные наборы представлены в соотношении 1: 2 характеризуются задержкой развития (андроид- большая голова плода, маленькое веретенообразное тело )и частичным пузырным заносом, а триплоды с соотношением 2: 1 отличаются резкой гипоплазией плаценты(эмбрион и плод не развиваются)

Последствия разных вариантов геномного импритинга При удвоении отцовского гаплоидного набора и отсутствии материнского - ранний эмбриогенез нормальный. Далее ткани собственно эмбриона не формируются. бурно разрастается трофобласт с образованием полного пузырного заноса Следовательно, развитие плаценты обеспечивается геномом отца, а раннее развитие эмбриональных структур обеспечивается геномом матери

Однородительская дисомия ОРД- число хромосом нормальное, но одна из пар представлена хромосомами одного и того же родителя, вследствие нерасхождения хромосом во время мейоза. Если в геноме одного из родителей, чья хромосома имеет дисомию, есть рецессивный признак, он удвоится, произойдет гомозиготизация и разовьется рецессивная наследственная болезнь

Болезни геномного импритинга Эффект ОРД может выразиться в определенном синдроме: при ОРД 6 -й хромосомы отцовского происхождения может развиться транзиторный неонатальный сахарный диабет При ОРД 7 -й хромосомы (материнской)синдром Рассела-Сильвера или внутриутробная гипотрофия

Болезни геномного импритинга ОРД 11 -й хромосомы (отцовской) связана с синдромом Беквита-Видемана Синдром Прадера-Вилли с материнским ГИ (20 -25% случаев) характеризуется ожирением, мышечной гипотонией, гипогонадизмом, умственной отсталостью, низким ростом, акромикрией. В 75 -85% случаев связаны с делецией сегмента 15 q 11 - q 13 отцовской хромосомы

Болезни геномного импритинга Синдром Энгельмана ( «счастливой куклы» ) в 70% случаев обусловлен делецией 15 q 11 - q 13 материнской хромосомы и характеризуется глубокой умственной отсталостью, судорожными «кукольными» движениями. Лишь в 2% случаев ОРД 15 имеет отцовское происхождение.

Болезни геномного импритинга ГИ имеет отношение к опухолевому росту. Некоторые эмбриональные опухоли возникают в результате потери гетерозиготности материнского происхождения по хромосоме 11 и 13 (опухоль Вильямса, остеосаркома, ретинобластома).

Клинические проявления ХБ Чернепно-лицевые дизморфии Врожденные пороки развития внутренних органов Нарушения роста и развития Задержка психомоторного развития Нарушение функций нервной, эндокринной и иммунной систем

Клиническая картина ХБ зависит от : Генотипа организма Индивидуальности вовлеченной в аберрацию хромосомы или ее участка (набор генов) Типа аберрации Размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала Степени мозаичности организма по аберрантным клеткам Условий среды Стадии онтогенеза или возраста больных

Диагностические признаки ХБ 1 -я группа – комплекс признаков, позволяющих заподозрить хромосомную аномалию (физическое недоразвитие, дизморфии мозгового и лицевого черепа), косолапость, клинодактилия мизинцев, ряд пороков внутренних органов

Диагностические признаки ХБ 2 -я группа –комплекс признаков, которые встречаются при определенных хромосомных заболеваниях: - при трисомии 18 - долихоцефалия, флексорное положение кистей, короткий и широкий палец (большой) стопы - при трисомии 13 – расщелина верхней губы и неба, флексорное положение кистей, косоглазие, дефект скальпа

Диагностические признаки ХБ 3 -я группа – признаки, характерные только для данной патологии кошачий крик при 5 р-, алопеция при синдроме 18 р-. ХБ характеризуются клиническим полиморфизмом, при этом более тяжелая манифестация наблюдается при аутосомных аберрациях

Патологические эффекты ХА ХА вызывают нарушение генетического баланса. Проявляются на всех этапах онтогенеза (проэмбриональном, фетальном и постнатальном) в виде: Летальности Врожденных пороков развития

Патологические эффекты ХА Летальный эффект проявляется на стадии зиготы Суммарный вклад ХА во внутриутробную гибель составляет 45% В 2 -4 нед ХА обнаруживаются в 60 -70%, в 1 триместре беременности у 50% абортусов, во втором – у 25 -30%, у плодов, погибших после 20 нед – в 7% случаев.

Патологические эффекты ХА ХА в соматических клетках могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки обусловить гибель клетки активизировать деление клетки изменить функцию являться причиной злокачественного роста (tr 9 -22 вызывает миелолейкоз)

Патологические эффекты ХА Облучение и химические мутагены индуцируют ХА ХА накаливаются с возрастом Критический возраст по ХА: - период новорождённости - подростковый период (16 лет) - старческий

Патогенез ХБ Патогенез остается неясным Выделяют три типа генетических эффектов: специфические полуспецифические неспецифические

Патогенез ХБ Специфические связаны с изменением числа структурных генов , кодирующих синтез белка. Так, при трисомии 21 обнаружено у 50% больных повышение активности надпероксиддисмутазы, гена локализованного на хромосоме 21 Но ни в одном случае не обнаружено белка-маркера при ХБ

Патогенез ХБ Полуспецифические эффекты обусловлены изменением числа генов: рибосомные и транспортные РНК, гистоновые и рибосомные белки, сократительные белки актина и тубулина, которые в норме контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов ее деления, межклеточных взаимодействий. Фенотипические эффекты дисбаланса этих генов пока неизвестны.

Патогенез ХБ Неспецифические эффекты ХА связывают с изменением содержания гетерохроматина в клетке Патогенез ХБ развертывается в раннем внутриутробном развитии и продолжается в постнатальном периоде

Диагностика ХБ Цитогенетический метод – позволяет судить о кариотипе больного – числе и структуре хромосом Молекулярно-цитогенетический метод – использование различных ДНК-зондов, позволяющих маркировать отдельные хромосомы. ДНК-зонды представляют собой клонированные фрагменты генома человека

Диагностика ХБ Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH - Fluorescence In Situ Hubridization) – включает применение специально приготовленных (флюоресцирующих)ДНК-проб для выявления генетических дефектов на хромосомном уровне и проведения молекулярноцитогенетической диагностики с использованием флюоресцентного микроскопа.

Трисомия хромосомы 21 Синдром Дауна Встречаемость 1 : 700 -800 – 1000 новорожденных Кариотип Полная форма 47, хх + 21 , 47, ху + 21 Транслокационная 46, хх, tr(13 -21) (4%) Мозаицизм: 47, ху + 21/ 46, ху (2%)

Трисомия хромосомы 21 Частота СД не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы Частота СД зависит от возраста матери и в меньшей степени отца Частота в возрасте матери 45 лет составляет 1: 12 Риск увеличивается если отцу более 50, а матери 40 лет

Трисомия хромосомы 21 Соотношение мальчиков и девочек – 1: 1 критический сегмент, отвечающий за фенотипические проявления расположен в участке 21 q 22

Клинические проявления СД Основные признаки: Умственная отсталость Мышечная гипотония Брахицефалия Эпикант и монголоидный разрез глазных щелей Катаракта

Клинические проявления СД Пятна Брушвильда (белого цвета очаги на границе наружной и средней трети радужки) Косоглазие, реже помутнение роговицы и хрусталика Толстые губы Утолщенный язык с бороздами( «складчатый язык» ) Плоская спинка носа

Клинические проявления СД Узкое небо Деформированные ушные раковины Избыток кожи на шее Разболтанность суставов Поперечная линия ладони ( «обезьянья линия» ) Клинодактилия мизинца

Клинические проявления СД Дети рождаются в срок с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении 3200 -3500 г) Аномалии внутренних органов: Пороки сердца (дефекты перегородок в сочетании с аномалиями крупных сосудов)

Клинические проявления СД Желудочно-кишечный тракт : атрезия или стеноз 12 п. к. , реже атрезия прямой кишки, заднего прохода, пищевода Мочевая система: гипоплазия или дисплазия почек, кортикальные кисты, гидроуретер, гидронефроз Мозга: гипоплазия верхней височной извилины, укорочение ножек мозга и моста, вентральное смещение мозжечка

Клинические проявления СД Нарушение психической деятельности: хуже выполняют вербальные задания Дети послушны, подражают, повышена внушаемость Лечение: успешно разрабатываются принципы коррекции, позволяющие социально адаптировать их к жизни.

Трисомия хромосомы 13 Синдром Патау Частота встречаемости 1 : 6000 Соотношение полов 1 : 1 Средний возраст матерей – 32, отцов – 34 Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500) Осложнение беременности – многоводие

Клинические проявления Микроцефалия Тригоноцефалия Низкий скошенный лоб Широкий нос с запавшим переносьем Узкие глазные щели Гипертелоризм Микрофтальмия Колобома радужки Помутнение хрусталика Расщелина верхней губы и неба Полидактилия кистей и стоп

Клинические проявления Флексорное положение кистей «стопа качалка» Крипторхизм Гипоспадия Рипоплазия полового члена Удвоение матки и влагалища Пороки ц. н. с. (аринэнцефалия, голопроэнцефалия, аплазия и гипоплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, аплазия и гипоплазия зрительных нервов) Пороки внутренних органов

Основные признаки СП Расщелина губы и неба Дефекты скальпа, которые имеют круглую форму до 1 -1, 5 см в диаметре с гладким дном, представленным апоневротическим шлемом Продолжительность жизни – чаще умирают до 1 года из-за пороков не совместимых с жизнью Дети, которые живут до 2 -3 лет, страдают глубокой идиотией

Трисомия 18 (Синдром Эдварса) Частота 1: 7000 Девочки страдают значительно чаще, чем мальчики Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2200), от доношенной беременности, осложненной многоводием Фенотипические проявления характерны и многообразны

Клиника трисомии 18 (СЭ) Долихоцефалия Микрофтальмия Низкорасположен. ушные раковины Высокое небо Микрогнатия Микростомия Гипертрофия клитера гипоспадия, крипторхизм Аномалии конечностей (кожная синдактилия и др. ) Дефекты внутренних органов Дефекты развития ц. н. с. (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела) Спиномозговые грыжи Дети умирают на первом году жизни

Моносомия короткого плеча хромосомы 5 (синдром «кошачьего крика» « 5 р-» ) Частота 1 : 45000 рождений Цитогенетический полиморфизм- от утраты трети до половины длины короткого плеча хромосомы, реже всего плеча Редко встречается кольцевая хромосомаr(5), изредка мозаицизм

Синдром «кошачьего крика» Нет корреляции частоты рождения детей с синдромом и возрастом родителей Продолжительность жизни не установлена Дети рождаются с массой тела 2500 Генетический прогноз в семье зависит от цитогенетических данных родителей, при сбалансированных транслокациях с участием хромосомы 5 он высок

Клиника синдрома 5 р. Характерный признак – специфический плач (крик кошки), что связано с изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность или необычная складчатость слизистой, уменьшение надгортанника) Отставание в умственном и физическом развитии микроцефалия

Синдром кошачьего крика Низко расположенные деформированные ушные раковины Микрогения Лунообразное лицо Эпикант косоглазие Гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей Гипотония мышц Может быть атрофия зрительного нерва Пороки внутренних органов

С возрастом Постепенно исчезают: Лунообразное лицо «кошачий крик» Мышечная гипотония Прогрессируют: Микроцефалия Косоглазие Отставание умственного и физического развития

Трисомия хромосомы 22 (синдром «кошачьих глаз» ) Синдром назван из-за вертикальной локализации колобомы радужки у этих больных Клинически полный синдром обусловлен трисомией участка 22 pter- 22 q 11 В популяции встречается редко Чаще мозаичные формы заболевания, когда нерасхождение хромосом происходит в митозе, а не в мийозе

Синдром «кошачьих глаз» Дети рождаются с выраженной пренатальной гипоплазией (до 2800 г) при нормальной продолжительности беременности Постоянные признаки заболевания: Умственная отсталость(глубокая олигофрения) Задержка физического развития Микроцефалия Экзофтальм, колобома радужки, косоглазие

Постоянные признаки заболевания Удлиненный фильтр Расщелина верхнего неба Микроретрогения Преаурикулярные ямки Гипоплазия большого пальца Крипторхизм, гипоспадия Мышечная гипотония Пороки сердца, почек, ж. кт (атрезия ануса)

Трисомия 8 Хромосома 8 – средней величины субметацентрическая хромосома, одна из крупных хромосом в группе G Идентифицируется только при дифференциальном окрашивании Известны случаи частичных и полных трисомий, кольцевых хромосом, а также частичных моносомий Описано более 100 случаев

Трисомия 8 Клинических различий между полной формой и мозаичной нет Популяционная частота не известна Чаще преобладают лица мужского пола Дети рождаются доношенными с нормальной массой тела Не отстают в росте Умеренная задержка умственного развития

Трисомия 8 Частый признак – поражение головного мозга (агенезия мозолистого тела, гидроцефалия) Продолжительность жизни до 12 (иногда 17) лет

Специфические признаки Выпуклый лоб вывернутая нижняя губа Аплазия надколенника, контрактуры глубокие борозды между межпальцевыми подушечками Пороки мочевой системы (гидронефроз)

Трисомия 8 Трисомию 8 считают четко очерченным хромосомным синдромом с момента первых случаев описания

Аномалии половых хромосом (гоносом ) Синдромы связаны с численными нарушениями хромосом X и Y(полными моносомиями, трисомиями, дисомиями), а также структурными изменениями (без участия аутосом)

Моносомия Х (синдром Шерешевского- Тернера) Единственная моносомия у новорожденных – 45, ХО Частота в популяции – 1: 2000 девочек - 1: 6000 Мозаичные формы рассматриваются отдельно (кариотип 45, ХО/46, ХХ) При структурных аномалиях наблюдается клиническая картина синдрома Шерешевского. Тернера

Моносомия Х Структурные изменения хромосомы в видеделеции короткого или длинного плеча хромосомы, изохромасомы, кольцевой хромосомы. Мозаицизм 45, Х/46, XY (2 -5% от общего числа СШТ) характеризуется широким диапазоном клинических признаков (от типичного СШТ до нормального мужского фенотипа) в зависимости от соотношения клеточных клонов.

Моносомия Х Девочки со структурными и численными аномалиями хромосомы Х клинически не отделимы друг от друга Клинические проявления: - гипогонадизм: недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков - врожденные пороки развития (коарктация аорты, подковообразная почка, гидронефроз) - низкий рост

Моносомия Х Фенотипические проявления: Антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, птоз, высокий и широкий лоб, ретрогения, деформированные низко расположенные ушные раковины, короткая шея с крыловидной складкой, низкий рост волос на шее, широкая грудная клетка, вальгусное положение локтей, клинодактилия мизинца.

Фенотипические проявления Гонады больных представлены соединительнотканными тяжами, в которых находятся недифференцированные клетки или рудименты женских гонад без овариальных элементов, отсутствуют примордиальные фолликулы Дети рождаются в срок с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500) и ростом до 45 см

Фенотипические проявления С возрастом у детей начинает выявляться низкорослость Вторичные половые признаки плохо развиты Интеллект больных приближается к норме. Характерно недоразвитие эмоциональноволевых проявлений: подчиняемость, узость интересов, бедность абстракций, незначительная продуктивность мышления

Фенотипические проявления При мозаичных формах наблюдается стертость клинической картины: развитие половых признаков, регулярные менструации

Лечение В допубертатном периоде назначают анаболические стероиды, которые ускоряют рост В пубертатном периоде – эстрогены, затем – гестагены. Такая терапия способствует появлению вторичных половых признаков, но большинство больных остается бесплодными.

Дисомия Х при мужском кариотипе (синдром Клайнфельтера) Наиболее частая гоносомная патология у мужчин Частота встречаемости в популяции – 1, 2 на 1000 новорожденных Одна из форм первичного мужского гипогонадизма Кариотип 47, ХХУ

Синдром Клайнфельтера Клинические признаки появляются в препубертатном и пубертатном периодах Характерные признаки: Евнухоидное телосложение с длинными клнечностями, узкими плечами и широким тазом Наружные половые признаки сформированы по мужскому типу, но гипоплазированы. Микроорхизм – один из важных признаков

Клинические признаки синдрома Гинекомастия Умственная отсталость (в стадии легкой дебильности), но не всегда IQ в некоторых случаям достигает 80 Отмечается аутизм, мнительность, склонность к алкоголизму, асоциальному поведению

Клинические проявления Признаки, не имеющие диагностического значения: Катаракта, деформация ушных раковин, прогнатизм, алопеция, поперечная ладонная складка, сколиоз, неврологические нарушения, пороки сердца. Дальнейшее увеличение числа хромосом Х в кариотипе ведет к большей умственной отсталости

Полисомия Х Комплексное название синдрома: трисомия (ХХХ), тетрасомия Х (ХХХХ), пентасомия Х(ХХХХХ Трисомия Х – 47, ХХХ Женщины имеют в основном нормальное психическое и физическое развитие, нормальную плодовитость, но риск хромосомных нарушений у потомства и спонтанных абортов повышен,

Полисомия Х Дополнительная хромосома с возрастом увеличивает 2 раза риск заболевания каким-либо психозом, склонность к эпилепсии и шизофрении. У женщин с тетра- и пентосомией описаны отклонения в умственном развитии.

Синдром Х-ломкой хромосомы (синдром фрагидной хромосомы Х), синдром Мартина. Бела Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х или синдром FRAX Частота в популяции 1 : 4000 среди лиц мужского пола и 1: 6000 - женского

Диагностически значимые признаки Оттопыренные низко расположенные ушные раковины Увеличение тестикул или макроорхизм, нередко тотальное увеличение гонадмакрогенитализм с гиперпигментацией мошонки Основной симптом- умственная отсталость

Диагностические признаки Существует вариабельность коэффициента интеллектуальности (IQ) у больных в пределах от 13 до 75 единиц У детей наблюдается аутизм с гиперактивностью, двигательной расторможенностью, неадекватным поведением, что может быть связано со структурными изменениями мозжечка и дефектами лобных долей головного мозга

Синдром ломкой хромосомы Определен ген синдрома FRAX-FMR-1 (Fragile X Mental retardation – 1), который включает необычные CGG-повторы, кодирующие 30 аргининовых остатков. CGG- повторы являются компонентом ломкого сайта хромосомы Х и могут быть участком, за счет которого идет амплификация ДНК при мутации в гене

Дисомия У Кариотип 47, ХУУ Частота встречаемости 1, 5 на 1000 новорожденных Отсутствуют обязательные признаки синдрома Характерны: Высокий рост Психопатические черты характера, импульсивность, отсутствие сильных привязанностей

Дисомия У Плохое владение собой по поводу примитивных эмоций Среди физических аномалий: макроцефалия, увеличение конечностей, прогнатизм, выступающие надбровные дуги, высокое небо, гипертрофия языка, грубые черты лица Нарушение половой дифференцировки (крипторхизм, гипогонадизм, дисплазия гениталий), но мужчины фертильны.