Хромосомные болезни Частота хромосомных аномалий Присутствуют

Хромосомные болезни

Частота хромосомных аномалий • Присутствуют в 10% сперматозоидов и 25% зрелых яйцеклеток. • Среди спонтанных абортусов 50% имеют хромосомные аномалии. • Среди новорожденных составляют 0, 5 - 1 %, а среди мертворожденных – 5%.

Структура хромосомных аномалий у спонтанных абортусов

Структура хромосомных аномалий среди новорожденных (всего 90 на 10 000)

Частота спонтанных абортов при частых анеуплоидиях Трисомия 13 Трисомия 18 Трисомия 21 Моносомия Х 95% 80% 98%

Частота синдрома Дауна в зависимости от возраста матери Возраст матери 20 25 30 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Частота 1: 1500 1: 1350 1: 900 1: 400 1: 300 1: 250 1: 200 1: 150 1: 100 1: 85 1: 65 1: 50 1: 40 1: 30

Синдром Дауна

Монголоидный разрез глаз и эпикант у больного с синдромом Дауна

Руки больного синдромом Дауна: поперечная ладонная складка слева и короткие искривленные V пальцы

Частые симптомы синдрома Дауна Период новорожденности Гипотония, сонливость, избыток кожи на затылке Область головы Брахицефалия, эпикант, и лица выступающий язык, маленькие ушные раковины, монголоидный разрез глаз Конечности Поперечная ладонная борозда, маленькие средние фаланги V пальцев рук, сандалевидная щель Патология сердца Дефекты перегородок серца, открытый артериальный проток Другие Страбизм, атрезия ануса, атрезия двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга, низкий рост

Хромосомные аномалии при синдроме Дауна Трисомия 21 Транслокации Мозаицизм 95% 4% 1%

Механизм возникновения транслокационной формы синдрома Дауна Нормальные хромосомы Утраченные фрагменты Носитель сбалансированной транслокации 14/21 Возможные гаметы Фенотип Нормальный Синдром носитель Дауна Летальный

Робертсоновская транслокация при синдроме Дауна (FISH)

Лицо больного с трисомией 13: двусторонняя расщелина губы и неба

Трисомия 13 (синдром Патау) • Грубая задержка психического развития • Микроцефалия, тригоноцефалия , короткая шея • Аномалии лица (узкие глазные щели, эпикант, микрофтальм, колобома радужки, запавшая переносица, расщелина губы и неба, низкопосаженные деформированные ушные раковины) • Аномалии конечностей (полидактилия, согнутые пальцы рук, длинные выпуклые ногти, поперечная ладонная борозда) • Пороки мозга (ариненцефалия, аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка) • Пороки сердца (дефекты перегородок сердца) • Аномалии почек (кисты, удвоение лоханки и/или мочеточника, гидронефроз) • Аномалии половых органов (гипоплазия гениталий, крипторхизм, гипоспадия, удвоение матки и влагалища) • Цитогенетические варианты (регулярная трисомия 13, робертсоновская транслокация D/13, мозаицизм)

Ребенок с трисомией 18: выступающий затылок и плотно прижатые руки

Трисомия 18 (синдром Эдвардса) • Грубая задержка психического и пренатальная задержка физического развития • Микроцефалия, удлиненный череп, выступающий затылок, короткая шея • Аномалии лица (короткие глазные щели, микростомия, короткая верхняя губа, расщелина губы и неба, атрезия хоан) • Аномалии конечностей (сгибательные деформации пальцев, перекрывание Vм пальцем IVго и IVм IIIго пальца рук, гипоплазия ногтей, короткий I палец стопы, единственная ладонная складка) • Гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой ткани • Маленький таз, ограничение отведения бедер • Пороки мозга (менингомиелоцеле) • Пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, открытый боталлов проток) • Аномалии почек (подковообразная почка, гидронефроз)

Больная с синдромом Вольфа. Хиршхорна (делецией 4 р)

Клинические признаки синдрома Вольфа-Хиршхорна • Задержка психомоторного развития, часты судороги • Микроцефалия, асимметрия черепа • Гипертелоризм, эпикант, экзофтальм, косоглазие, микрофтальм, катаракта, колобома радужки • Широкий или клювовидный нос • Короткий фильтр и маленький рот с опущенными углами • Низкорасположенные деформированные ушные раковины с преаурикулярными вертикальными складками • Аномалии мочеполовой системы (гипоплазия и поликистоз почек, крипторхизм, гипоспадия)

Синдром Вольфа-Хиршхорна (делеция 4 р): FISH с центромерной (желтая метка) и локусспецифичной (красная метка) ДНК-пробами.

Синдром «крика кошки» у двухлетнего ребенка (делеция 5 р)

Клинические признаки синдрома «кошачьего крика» • Умственная отсталость • Задержка физического развития пренатальная • Необычный крик, напоминающий кошачье мяуканье • Микроцефалия • Лунообразное лицо • Антимонголоидный разрез глаз, широкая переносица • Поперечная ладонная борозда • Врожденные пороки сердца • Паховые грыжи

Cочетанные частичные моносомии хромосом 7 и 21

Частичная синдактилия II-III пальцев стоп, арахнодактилия, деформация грудной клетки

Частичная делеция длинного плеча хромосомы 21 (21 q-)

Частичная делеция дистального участка длинного плеча хромосомы 7. -пренатальная гипоплазия -микроцефалия и умственная отсталость тяжелой степени -особенности лица: монголоидный разрез глаз, гипотелоризм, бульбовидный кончик носа, длинный фильтр, маленькая нижняя челюсть -короткая шея -частичная синдактилия пальцев ног -дефекты пояснично-крестцового отдела позвоночника.

Клинический диагноз Основной: Хромосомная аномалия: частичные моносомии хромосом 7 и 21. Микроцефалия. Задержка психомоторного развития. Врожденная аномалия I-II поясничных позвонков. Сколиоз I степени. Воронкообразная деформация грудной клетки. Пролапс митрального клапана. Ротация и удвоение чашечно-лоханочной системы правой почки. Множественные микроаномалии развития. Сопутствующий: хронический двусторонний экссудативный отит.

Микроделеционные синдромы

Синдромы с микроделециями Синдром Локализация микроделеции Делеция 1 р36 1 p 36 Вильямса 7 q 11 Лангера-Гидеона 8 q 34 WAGR (опухоль Вильмса, аниридия, 11 р13 пороки мочеполовой системы, задержка роста и развития) Ангельмана и Прадера-Вилли 15 q 11 -q 12 Рубинштейна-Тейби 16 p 13. 3 Миллера-Дикера 17 p 13. 3 Смита-Мажениса 17 p 11. 2 Ди. Джорджи 22 q 11

Ребенок с синдромом делеции 1 p 36: Микроцефалия, задержка роста, умственная отсталость, эпилепсия, гипотония, прямые брови с несколько глубоко посаженными глазами и гипоплазией средней части лица.

Синдром Вильямса у одного и того же больного в возрастах 7 и 45 лет

Синдром Вильямса (микроделеция 7 q 11) Небольшая задержка роста Умственная отсталость Гиперкальциемия в раннем детстве Надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии Полные щеки, полная нижняя губа ( «лицо эльфа» ) Покатые плечи «Cocktail – party» манера общения в детстве, замкнутость во взрослом возрасте

микроделеция 7 q 11 Норма Синдром Вильямса

Синдром Лангера-Гидеона (трихоринофалангеальный синдром, микроделеция 8 q 34. 11 -q 34. 13) Специфическое лицо: Грушевидный нос Длинный фильтр Гиперплазия нижней челюсти Тонкая верхняя губа Большие оттопыренные ушные раковины Тонкие волосы

Синдром Лангера-Гидеона Конической формы короткие пальцы Множественные хрящевые экзостозы

WAGR синдром (микроделеция 11 р13) опухоль Вильмса, аниридия, пороки мочеполовой системы, задержка роста и развития

Интерстициальная делеция короткого плеча хромосомы 11 (отмечена одной стрелкой)

Синдром Ангельмана (микроделеция 15 q 11 -q 12) Умственная отсталость Аутизм Судороги Насильственный смех Атаксия (синдром «счастливой куклы» ) Брахицефалия Макростомия Увеличение нижней челюсти

Синдром Прадера-Вилли (микроделеция 15 q 11 -q 12) Умственная отсталость Выраженная гипотония при рождении и впоследствии Ожирение Гипогонадизм Маленькие кисти и стопы

Синдром Прадера-Вилли Делеции Унипарентальная изодисомия Синдром Ангельмана

Синдром Рубинштейна-Тейби в 13% случаев микроделеции 16 р13. 3 Специфическое лицо: выступающий лоб, дугообразные брови, антимонголоидный разрез глаз, широкая переносица, эпикант, загнутый вниз кончик носа, напоминающая улыбку гримаса, аномалии роста зубов.

Синдром Рубинштейна-Тейби

Синдром Рубинштейна-Тейби Широкие I пальцы кистей и стоп Умственная отсталость глубокая Отставание в росте (у взрослых рост менее 145 -150 см Микроцефалия Пороки сердца: открытый артериальный проток и дефекты перегородок сердца Пороки почек: односторонняя аплазия, удвоение почек, гидронефроз Пороки мозга: агенезия мозолистого тела Крипторхизм

Синдром Миллера-Дикера (синдром лиссенцефалии, микроделеция 17 р13. 3) Выраженая умственная отсталость, судороги, микроцефалия, высокий лоб, суженный в области висков, выступающий затылок, «карпий» рот, маленькая нижняя челюсть, ротированные назад ушные раковины со сглаженным рисунком. На МРТ отсутствие борозд и извилин в больших полушариях головного мозга (лиссенцефалия – гладкий мозг), недоразвитие серого вещества.

Синдром Смита-Мажениса (микроделеция 17 p 11. 2) Особенности лица: Брахицефалия Гипоплазия средней части лица Выступающая нижняя челюсть Широкое плоское лицо Вывернутая верхняя губа Близко посаженные глаза Аномалии зубов

Другие признаки синдрома Смита-Мажениса: Когнитивные нарушения Особенности поведения: склонность к аутоагрессии, нарушения сна Короткие широкие кисти Хриплый низкий голос Непостоянные признаки: Задержка роста Сколиоз Аномалии глаз (микрокорнеа – уменьшение размера роговицы, аномалии радужной оболочки и др. ) Снижение слуха Пороки сердца

Микроделеция 17 p 11. 2 при синдроме Смита-Мажениса

Синдром Ди. Джорджи (делеция 22 q 11)

Синдром Ди-Джорджи • Гипо- или аплазия тимуса, ведущая к нарушениям иммунитета и генералированным инфекциям • Гипоплазия паращитовидных желез, ведущая к гипокальциемическим судорогам у новорожденных • Пороки сердца (тетрада Фалло). • Особенности лица: гипертелоризм или телекант, антимонголоидный разрез глаз, укороченный фильтр, маленькая нижняя челюсть, низко расположенные ушные раковины

FISH: теломерные ДНК-пробы

Мозаичная депигментация на коже у ребенка с гипомеланозом Ито (мозаицизм)

Синдром Клайнфельтера Не бывает лысины Плохой рост волос на лице Редкие волосы на груди Гинекомастия (развиты грудные железы) Узкие плечи Широкие бедра Линия роста волос на лобке по женскому типу Маленький размер тестикул Длинные ноги

Хромосомные аномалии при синдроме Клайнфельтера • • 47, XXY 48, XXXY 49, XXXXY Мозаицизм

Синдром Тернера

Шейная кожная складка при синдроме Тернера

Кисти при синдроме Тернера (узкие сильно изогнутые глубоко посаженные ногтевые пластинки, остаточная отечность кистей)

Стопа ребенка с синдромом Тернера: отечность и маленькие ногтевые пластинки

Низкая задняя линия роста волос при синдроме Тернера

Нарушение полового развития при синдроме Тернера (девочка 14 ти лет)

Синдром Тернера (на рентгенограмме короткая 4 я пястная кость)

Хромосомные аномалии при синдроме Тернера Аномалия Моносомия Х – 45, Х Мозаицизм – 45, Х/46, ХХ Изохромосома Х – 46, Х, i(Xq) Кольцевая хромосома Х – 46, Х, r(X) Делеция Хр – 46, Х, del(Xp) Другие Частота 50% 20% 15% 5%

47, ХХХ (синдром трисомии Х)

Синдром 49, ХХХХХ (пента Х) Умственная отсталость, дефицит роста, микоцефалия, монголоидный разрез глаз, , короткая шея, эпикант, маленькие кисти с клинодактилией 5 х пальцев, открытый артериальный проток.

Синдром 47, ХУУ

Синдром 47, ХУУ Рост выше среднего IQ на 10 -20 баллов ниже среднего Эмоциональная незрелость и импульсивность в поведении Длинные пальцы Удлиненное лицо

Синдром 47, ХУУ

Происхождение мейотических ошибок, ведущих к анеуплоидиям Аномалия % отцовских % материнских Трисомия 13 15 85 Трисомия 18 10 90 Трисомия 21 5 95 45, Х 80 20 47, ХХХ 5 95 47, ХХУ 45 55 47, ХУУ 100 0

Нарушения половой дифференцировки • • • Дисгенезия семенных канальцев (синдром Клайнфельтера – 47, ХХУ; 48, ХХУУ; 49, ХХХХУ) Дисгенезия яичников (синдром Тернера - 45, Х; 45, Х/46, ХХ; 46, Х, i(Xq); 46, Х, r(X); 46, Х, del(Xp)) Истинный гермафродитизм: А. 46, ХХ с последовательностями хромосомы У Б. 46, ХХ/46, ХУ химеризм Мужской псевдогермафродитизм: А. нечувствительность к андрогенам (полная - тестикулярная феминизация, неполная - синдром Рейфенштейна) Б. врожденные дефекты биосинтеза тестостерона (мозаицизм 45, Х/46, ХУ; дефицит 5α- редуктазы) Женский псевдогермафродитизм: А. Врожденная гиперплазия коры надпочечников Б. Введение андрогенов матери или андрогены-секретирующая опухоль

Синдром тестикулярной феминизации Жанна д’Арк Ребенок с синдромом тестикулярной феминизации

Нечувствительность к андрогенам

Хромосомные аномалии при моногенных заболеваниях

Атаксия-телеангиэктазия

Анемия Фанкони: аплазия костей предплечий и отсутствие больших пальцев, множественные разрывы хромосом

Сестренские хроматидные обмены

Показания к цитогенетическому исследованию • Множественные врожденные аномалии развития • Необъяснимая умственная отсталость • Нарушения полового развития, двусмысленные гениталии. • Бесплодие • Повторные выкидыши • Необъяснимые мертворождения • Синдромы с малигнизацией и хромосомной нестабильностью

Резюме • • Хромосомные аномалии наблюдаются у 50% спонтанных абортусов и у 0, 5 – 1% новорожденных. Возникновение наиболее частой хромосомной болезни –синдрома Дауна связано с повышенным возрастом матери. В 95% случаев он вызывается трисомией 21, но может быть результатом несбалансированной Робертсоновской транслокации. Идентифицировано множество синдромов хромосомных микроделеций, что помогло в картировании генов и понимании ряда генетических механизмов, таких как импринтинг. Триплоидия – частая находка у спонтанных абортусов, но редкая у живорожденных детей. Некоторые дети с мозаицизмом по диплоидии/триплоидии имеют умственную отсталость и очаги депигментации – состояние, известное как гипомеланоз Ито.

Резюме • • • Аномалии половых хромосом включают синдромы Клайнфельтера (47, ХХУ), Тернера (45, Х), Трипло-Х (47, ХХХ) и Синдром ХУУ (47, ХУУ). При синдромах Клайнфельтера и Тернера пациенты бесплодны, при синдромах ХУУ и Трипло-Х фертильность не нарушена. Болезни половой дифференцировки включают истинный и псевдогермафродитизм. Мужской псевдогермафродитизм наиболее часто вызывается Х-сцепленной нечувствительностью к андрогенам, а женский – врожденной гиперплазией коры надпочечников. Синдромы хромосомной нестабильности – редкие аутосомнорецессивные болезни, характеризующиеся повышенной ломкостью хромосом в культивированных клетках и склонностью к опухолям, которые провоцируются дефектами репарации ДНК.

Спасибо за внимание!

• История знала одну такую знаменитую девушку, которая своей решительностью, сообразительностью, живым умом и необычайной выносливостью не уступала мужчинам. Речь идет о Жанне д’Арк. Отсутствие у нее менструаций было документально зафиксировано, а несколько мужеподобная, хотя и пропорциональная фигура прямо указывала на синдром Морриса. К тому же Жанна была прекрасной наездницей и великолепно держалась в седле. Как и многие псевдогермафродиты, она обладала недюжинной силой, была высокой и стройной. Наиболее яркими чертами ее характера были бесстрашие и героизм. Учебники медицинской генетики характеризуют людей с синдромом Морриса как исключительно активных, деловых, деятельных. Именно такой, вероятно, и была святая дева Жанна – этот знаменитый «жаворонок Франции» .