Хранитель генома ген ТР 53 Гафаров Р

Хранитель генома – ген ТР 53 Гафаров Р. Ф. ; Стариков С. Н.

Цели и задачи: История изучения гена ТР 53; n Структура гена ТР 53; n Описать функции гена ТР 53; n Выявить роль гена ТР 53 в защите организма от онкологических заболеваний; n Описать генеративную мутацию гена ТР 53. Синдром Ли-Фраумент (Li-Fraument). n

Ген ТР 53 человека Ген человека, кодирующий белок p 53, называется TP 53. Этот ген расположен на хромосоме 17 (17 p 13. 1). n Использование в качестве зонда к. ДНК р53 мыши позволило в 1984 году клонировать ген р53 человека; n Ген TP 53 человека имеет размеры 20 кб, и состоит из 11 экзонов. Размер м. РНК - 2, 6 кб. n

Названия белка Клеточный опухолевый антиген p 53 n Опухолевый супрессор p 53 n Фосфопротеин p 53 n Антиген NY-CO-13 n

Развитие представлений о функции белка р53 n 1979 год - р53 - опухолевый антиген, n 1984 год - р53 - онкоген, n 1989 год - р53 - опухолевый супрессор, n 1992 год - р53 - "страж" генома, n 1994 год - р53 - регулятор транскрипции ряда генов, в т. ч. генов контроля клеточного цикла и жизнеспособности клеток.

Структура белка р53 Человеческий белок p 53 состоит из 393 аминокислотных остатков и имеет 5 доменов: n N-концевой домен, активирующий транскрипцию (англ. transcriptionactivation domain; TAD), аминокислоты 1 -42 n Богатый пролином домен, важный для апоптотической активности p 53, аминокислоты 80 -94 n ДНК-связывающий домен ( «цинковый палец» ), остатки 100 -300 n Домен, отвечающий за образование полимера белка (олигомеризацию), остатки 307 -355. Тетрамеризация очень важна для активности p 53 in vivo n C-концевой домен, задействованный в отсоединении ДНКсвязывающего домена от ДНК, аминокислоты 356 -393.

Продолжение предыдущего слайда

Тетрамер, состоящий из четырёх идентичных молекул белка p 53. Они связаны между собой доменами, отвечающими за олигомеризацию

n Белок p 53

n Тетрамер белка p 53, связанный с ДНК.

Активация белка р53 n n n n непосредственные повреждения ДНК (классический стимул); повреждения аппарата сегрегации генетического материала (например, митотического веретена); уменьшение концентрации свободных рибонуклеотидов; гипоксия; тепловой шок; высокая концентрация NO (монооксида азота); ионизирующее излучение

Мутации гена ТР 53 n Повреждения гена р53 играют центральную роль в канцерогенезе человека. Точечные мутации и делеции гена р53 наблюдаются примерно в 50% случаев злокачественных заболеваний.

Мутации и канцерогенез n Природа мутаций, по-видимому, зависит от тканевой специфики опухоли. Миссенс- мутации р53 часто встречаются при карциномах мозга, карциномах молочной железы, карциномах пищевода, карциномах желудка, карциномах печени, карциномах легких, карциномах лимфоидной системы, карциномах яичников, карциномах простаты. Большинство из этих мутаций находятся в высококонсервативных областях гена. Чаще других встречаются мутации в 175, 248, 249, 273, и 282 кодонах (так называемых "горячих точках" мутаций р53).

Мутации гена p 53 в кодонах 175, 248 и 273 CGC 175 (Arg) G-A C-T C-A C-G G-T G-C СGG 248 (Arg) Транзиции 92 (His) 69 (Gln) 2 (Cys) 79 (Trp) Трансверсии 2 (Ser) 0 1 (Gly) 2 (Gly) 3 (Leu) 16 (Leu) 2 (Pro) 1 (Pro) CGT 273 (Arg) 73 (His) 63 (Cys) 0 2 (Gly) 11 (Leu) 3 (Pro)

Синдром Ли-Фраумент (LFS) n Наследуется как аутосомный доминантный признак и характеризуется высокой частотой возникновения различных типов опухолей. Исследование семей предрасположенных к синдрому Ли-Фраумент выявило мутации, которые картировались в гене p 53 в кодонах 245 -258.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!!!