Хорея Гентингтона Синдром Мартина-Белл — Нормальное телосложение

Хорея Гентингтона

Синдром Мартина-Белл - Нормальное телосложение - Широкий лоб - Удлинненное лицо - Крупные оттопыренные уши - Страбизм (косоглазие) - Высокое арочное нёбо - Гиперэластичность суставов - Мозоли (аутоагрессия) - Пролапс митрального клапана - Макроорхизм - Гипотония - Мягкая эластичная кожа - Плоскостопие - Судороги (~10%) - Аутизм - Умственная отсталость

Синдром Мартина-Белл

Клинические признаки синдрома Дауна Низко посаженные уши Гипоплазия средней трети лица Большой язык

Клинические признаки синдрома Дауна Типичное лицо, лимфатические отеки в области щек

Клинические признаки синдрома Дауна Круглое лицо Монголоидный разрез глаз Эпикант

Синдром Клайнфельтера Евнухоидное телосложение: Длинные руки, узкое туловище

Синдром Шерешевского-Тернера Короткая шея с крыловидными складками

Синдром Шерешевского-Тернера Низкий рост Вальгусная деформация коленных и локтевых суставов

Клинические признаки синдрома Патау Широкий и плоский нос Сглаженный фильтр Микрогнатия Типичная гримаса

Медицинская генетика – раздел общей генетики, изучающий наследственные заболевания человека. Медицинская генетика – это система знаний о роли генетических факторов в патологии человека, это система методов диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии. Она играет важную интегрирующую роль в клинической медицине, противостоит разделению интересов педиатров, терапевтов, акушеров, ставя превыше всего интересы семьи и здоровье популяции в целом.

История медицинской генетики

менделизм Грегор Мендель в 1865 г. публикует результаты изучения правил наследования различных признаков у гороха: Законы доминирования, расщепления и чистоты гамет ( «Опыты над растительными гибридами» ). Сэр Фрэнсис Гальтон (1822 — 1911) — географ, антрополог (дактилоскопия) и психолог; один из основателей статистики (регрессия, корреляция), евгеники. Евгеника явилась развитием идей Чарльза Дарвина, его двоюродного брата.

Томас Гент Морган и его ученики А. Стертевант, К. Бриджес и Г. Меллер обнаруживают и изучают сцепление генов у дрозофилы и его нарушение за счет кроссинговера, строят генетические карты, используя в качестве единицы расстояния частоту кроссинговера (позднее получила название сантиморганиды). Хромосомная теория наследственности предполагает линейное расположение генов хромосоме.

ОТЕЧЕСТВННЫЕ УЧЕНЫЕ, ВНЕСШИЕ ВКЛАД В СОЗДАНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

Сергей Николаевич Давиденков(1880 -1961) – основоположник клинической генетики 1929 г. – создание в Москве первой в мире медикогенетической консультации 1934 г. – создание медико-генетической консультации в Ленинграде Впервые предложены термины: «нейрогенетика» , «нейрогередитарные заболевания» Введено понятие гетерогенность наследственных заболеваний Учебник «Наследственные болезни нервной системы»

1900 год – официальное рождение генетики как науки (переоткрытие менделевских фундаментальных законов наследственности) В 1900 г. Х. де Фриз (Голландия), К. Корренс (Германия) и Э. Чермак (Австрия), проведя почти одновременно собственные опыты, убедились в справедливости выводов Менделя

Основные этапы развития генетики Первый этап (1900 -1912 гг. ) – период триумфального шествия менделизма (появление терминов: «генетика» , «генотип» , «фенотип» ) Второй этап (1912 -1925 гг. ) – создание и утверждение хромосомной теории ((Т. Г. Морган, Н. И. Вавилов, Н. К. Кольцов, Ю. А. Филипченко) Третий этап (1925 -1940 гг. ) – открытие возможности искусственно вызывать мутации (Г. А. Надсон, Г. С. Филиппов, Г. Мюллер, А. С. Серебровский, Н. П. Дубинин, Н. Ф. Тимофеев. Рессовский) Четвертый этап (1940 -1955 гг. ) – развитие работ по генетике физиологических и биологических признаков, начало «эры ДНК» (В 1953 г. Уотсон и Крик описывают структуру ДНК )

Основные этапы развития генетики Пятый этап (с1955 г. ) - исследование генетических явлений на молекулярном уровне 1961 г. – начало расшифровки генетического кода. 1962 г. – первое клонирование животного организма (лягушки). 1969 г. –синтез химичесим путем первого гена. 1972 г. –получены первые рекомбинантные ДНК, заложены основы генной инженерии. 1981 г. –определена полная нуклеотидная последовательность митохондриальной ДНК человека. 1985 г. – создание технологии ПЦР. 1988 г. – создание международного проекта «Геном человека» .

СОЗДАНИЕ ОБЩЕСТВ ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА И МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ В США ASHG создано в 1948 г. В СССР Общество медицинских генетиков создано в 1980 г. , а в России - 1991 г.

ПРОГРАММА «ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА» Целями проекта были: Идентифицировать все гены (примерно 20000 -25000 генов) генома человека Определить последовательность 3 млрд. пар нуклеотидов, составляющих геном Сохранить всю информацию в базах данных Усовершенствовать методы анализа данных Установить какие этические и социальные проблемы могут возникнуть в связи с Проектом

ВКЛАД ГЕНЕТИКИ В МЕДИЦИНУ

Разделы медицинской генетики 1. Молекулярная генетика (структура гена, изменения генов, их взаимодействие). 2. Биохимическая генетика (обмен веществ на уровне ферментов, ферментативные реакции и их продукты). 3. Цитогенетика (структура хромосом человека и ее нарушения при хромосомных болезнях). 4. Клиническая генетика. 5. Психогенетика и др.

Молекулярные методы изучения наследственной патологии человека 1. Установление точной локализации генов наследственных болезней – картирование гена. 2. Выделение и клонирование гена. 3. Изучение тонкой его структуры и поиск в нем мутаций, ответственных за развитие наследственного заболевания. 4. Введение мутантных генов в зародышевые клетки животных (мышей) – получение трансгенных животных для изучения патогенза наследственной патологии. 5. Введение «накаутных» генов с целбю инактивировать мутантный ген – генотераия.

Клонирование млекопитающих 1997 г. - овца Доли 1999 г. - мыши, корова 2000 г. - свиньи

Биохимическая генетика 1909 г. Арчибальд Гэррод публикует монографию «Врожденные ошибки метаболизма» . Он устанавливает природу алкаптонурии, цистинурии, пентозурии и альбинизма. Впервые ферментативный дефект был прямо показан при первом типе болезни накопления гликогена (недостаточность глюкозо-6 -фосфатазы – Кори 1952) и ФКУ (недостаточность ФАГ – Джервис 1953). В 1958 г. Роберт Гатри из Минесотты предлагает микробиологический тест для выявления больных ФКУ, а в 1966 г. Хорст Бикель, немецкий профессор – предлагает способ лечения ФКУ, основанный на ограничении введения с пищей фенилаланина. С 1960 по 1980 г. г. были описаны наследственные болезни, связанные с дефектами во всех основных метаболических путях.

Цитогенетика Вальтер Флеминг первым наблюдал хромосомы человека в митозе опухолевых клеток. Термин «хромосома» был предложен в 1888 г. Вальдейером. Хромосомная теория менделизма была предложена Вальтером Сеттоном и Вильямом Бэтсоном в 1903 г. Примерно 30 лет считалось, что число хромосом у человека 48 (Пайнтер). В 1956 г. Тио и Леван установили правильное число хромосом в диплоидном наборе, равное 46. В 1959 г. Жером Лежен устанавливает, что причиной болезни Дауна является трисомия по 21 хромосоме, вскоре устанавливается хромосомная природа синдрома Тернера – 45 Х 0 и синдрома Клайнфельтера – 47 ХХY, а затем обнаруживают делецию короткого плеча хромосомы 5 при синдроме кошачьего крика и делецию короткого плеча хромосомы 4 при синдроме Вольфа-Хиршхорна. Далее следует поток сообщений о различных хромосомных перестройках при синдромах с множественными ВПР.

Иммуногенетика Генетика групп крови, Rh несовместимость, система HLA, иммунодефициты

Генетика соматических клеток Гибридизация соматических клеток: вирус Сендай и пропиленгликоль обеспечивают слияние соматических клеток, селективная среда, обеспечивающая изоляцию гибридных клеток. Картирование генов на индивидуальных хромосомах (первый картированный ген – ген тимидинкиназы). Культура клеток He. La – из клеток рака матки. Клональное происхождение раковых клеток.

Генетика частых заболеваний Пороговая модель Falconer (1965) Модели с главным геном Ассоциации и сцепление Полногеномный скрининг

Популяционная генетика Годфри Харди, математик из Кэмбриджа и Вильгельм Вайнберг, врач из Штутгарта в 1908 г. объяснили принцип постоянства частоты гена в популяции, на которую не действуют возмущающие факторы. Фишер первым отметил необходимость коррекции смещения в отборе семей для установления типа наследования признаков у человека. Хогбен, Ленц и Мортон. Фишер, Холдейн, Райт и Четвериков – основатели популяционной генетики

Клиническая генетика и дисморфология: 1960 е-1970 е годы Виктор Мак. Кьюсик, (США), Кларк Фразер (Канада), Джон Опитц, Дэвид Смит, Юдит Холл (все США), Пьер Марото (Франция), Юнгер Шпрангер (Германия), Дэвид Римоин, Роберт Горлин (США)

Цель клинической генетики Разработка и реализация различных способов диагностики, лечения и профилактики возникновения наследственной патологии в семьях и в популяции. Все разделы, все исследования медицинской генетики направлены на решение клинических «проблем» у пациентов или в их семьях. Эти проблемы следующие: -что у больного (диагноз), -как помочь (лечение), -как предупредить рождение больного потомства (прогноз и профилактика).

Медико-генетическое консультирование Профилактика наследственной патологии через медико-генетическое консультирование.

Программы скрининга новорожденных Неонатальный скрининг (ФКУ, гипотиреоз, галактоземия, болезнь, при котором моча имеет запах кленового сиропа и т. д. ) Скрининг для выявления гетерозиготных носителей (болезнь Тея-Сакса – Михаил Кабак, бета талассемия) Ультразвуковой скрининг Сывороточные маркеры и группы риска

Пренатальная диагностика Впервые была предложена Фухсом в 1956 г. (статья в Nature «Пренатальное определение пола» )

В детском возрасте, начиная с периода новорожденности, проявляется более 80 % наследственных заболеваний, многие из которых возможно диагностировать еще в пренатальном периоде и на ранних этапах эмбриогенеза. Кроме того, более 50% хронических заболеваний детей и взрослых имеют генетическую детерминацию. Этим объясняется важная роль знаний вопросов общей и клинической генетики в практике акушеров, педиатров и врачей различной специальности.

Задачи медицинской генетики Изучение наследственных болезней, закономерностей их наследования, особенностей патогенеза, лечения и профилактики; • Изучение наследственного предрасположения и резистентности к наследственным болезням; • Изучение патологической наследственности; • Исследование теоретических медико-биологических проблем (биосинтез видоспеци-фических белков, синтез иммунных антител, генетические механизмы канцерогенеза); • Изучение вопросов генной инженерии, разрабатывающей методы лечения наследс-твенных болезней путем переноса генов нормального метаболизма в ДНК больного

Перспективы и прогнозы 2015 г. - генетическое тестирование; профилактические меры, снижающие риск заболевания; генная терапия 2020 г. -терапия диабета, гипертонии, рака и других заболеваний 2030 г. - определение последовательности нуклеотидов всего генома отдельного индивида. Выявление генов, участвующих в процессе старения 2040 г. - Все общепринятые меры здравоохранения основаны на геномике: - определяется предрасположенность к большинству заболеваний (при и до рождения); - эффективная профилактика с учетом особенностей индивида; - для большинства заболеваний доступна генная терапия. Средняя продолжительность жизни 90 лет.

Наследственная патология – это часть наследственной изменчивости, накопившаяся за время эволюции человека. Изменения в генетическом аппарате, которые передаются из поколения в поколение по законам Менделя, называются сегрегационным грузом

Наследственная патология человека Классифицируется по различным критериям, но по основному этиологическому принципу имеет место разделение на следующие формы: Хромосомные болезни или синдромы. К 2000 году описано более 100 нозологических единиц, при этом известно около 1000 типов хромосомных нарушений, выявляемых у человека; Генные болезни, в свою очередь делятся на: - моногенные болезни, причиной которых служит наличие мутации одного гена. Общее число известной моногенной патологии превышает 4 500 нозологических единиц; - полигенные болезни (многофакторные, мультифакториальные, болезни с наследственной предрасположенностью) - болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и средовых факторов.

Классификация наследственной патологии человека 1. Моногенные (менделирующие) болезни. 2. Хромосомные болезни. 3. Митохондриальные болезни. 4. Мультифакториальные болезни.

Наследственными называют заболевания, обусловленные изменениями генетической информации, возникшими на различных этапах фило- и онтогенеза. Причиной формирования наследственных нарушений служат мутации - нарушения структуры, количества наследственного материала и/или его функционирования на различных уровнях организации (ген, хромосома, геном). Процесс формирования мутаций (мутагенез) происходит под действием мутагенов (физических, химических, биологических).

Мутации, вызванные факторами физической, химической или биологической природы, заведомо превышающие по интенсивности воздействия допустимые пределы, - это индуцированные мутации. Мутации, которые могут проявиться спонтанно, без видимых внешних причин, но под влиянием внутренних условий в клетке и организме в целом - спонтанные мутации. Вновь возникшие мутации называются мутациями de novo. Мутации от нормального гена к патологическому называются прямыми, от патологического к нормальному - обратными.

Мутации в соматических клетках называются соматическими. Они приводят к формированию патологических клеточных клонов, и, в случае одновременного присутствия в организме нормальных и патологических клеточных клонов говорят о клеточном мозаицизме. Некоторые соматические мутации лежат в основе злокачественных образований Мутации, возникшие в половых клетках, называются герминативными. Они возникают в процессе гаметогенеза, встречаются реже соматических, передаются из поколения в поколение и лежат в основе наследственных болезней

Современная классификация мутаций включает: • генные или точковые мутации - изменение в одном гене (в любой его точке), приводящее к появлению новых аллелей. Такое изменение может затрагивать одну пару оснований - нуклеотидная замена, но может быть делецией (утрата), инсерцией (вставка), дупликацией (удвоение), инверсией (поворот на 180 ) внутри одного генного локуса. Точковые мутации - причина моногенных заболеваний, наследуются как простые менделевские признаки. • хромосомные мутации нарушают структуру хромосомы (группу сцепления генов) и приводят к формированию новых групп сцепления. Это структурные перестройки хромосом в результате делеции, дупликации, транслокации (перемещение), инверсии или инсерции в объеме участка хромосом. Частота хромосомных мутации составляет 1: 1700 клеточных делений; • геномные мутации - ведут к появлению новых геномов или их частей путем добавления или утраты целых хромосом. Другое их название - аномалии числа хромосом в результате нарушения количества генетического материала. Геномные мутации являются наиболее частыми из всех классов мутаций.

ТИПЫ МУТАЦИЙ У ЧЕЛОВЕКА И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ. Тип мутации Генные Хромосомные Геномные Характеристика Молекулярные изменения в генах Последствия Нарушение синтеза первичных продуктов гена Генные болезни Мультифакторные болезни Нарушения в структуре Существенные нарушения отдельных хромосом органогенеза Летальные эффекты Хромосомные болезни Изменения числа хромосом или наборов Глубокое нарушение эмбрионального развития Летальные эффекты Хромосомные болезни

ГРУЗ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА. Тип наследственной Распространенность патологии на 1000 человек (в среднем) Генные болезни 10, 0 Хромосомные болезни 5, 0 Врожденные пороки развития 20, 0 Болезни с наследственной предрасположенностью у детей 10. 0 Болезни с наследственной предрасположенностью у взрослых 150, 0

ДОЛЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ОБУСЛОВЛЕННОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МЕДИЦИНСКОЙ СТАТИСТИКИ И ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Показатели Младенческая смертность Спонтанные аборты и выкидыши Врожденная глухота Врожденная слепота Умственная отсталость Причины болезней госпитализированных детей Причины болезней госпитализированных взрослых Доля вклада (%) 20 – 30 40 – 50 50 70 80 20 – 40 20 - 50