ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ 1 2

ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ 1. • • 2. Ш • Ø • М- ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ НЕИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Атропин Скополамин Тропикамид Ипратропий М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ М 1 -ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Пирензепин 1. • • ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ Гексаметоний (бензогексоний) Азаметоний (пентамин) Гигроний Триметафан (арфонад) 2. КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА (БЛОКАТОРЫ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫХ СИНАПСОВ, МИОРЕЛАКСАНТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ) АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩЕГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ Тубокурарин Пипекуроний Панкуроний Векуроний Атракурий Мивакурий ДЕПОЛЯРИЗУЮЩЕГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ Суксаметоний (дитилин) Ø • М 3 -ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ • Дарифенацин • М 1, М 3 -ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ • Тиотропий • • Ø •

СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ парасимпатическая иннервация Ц симпатическая Н С иннервация двигательная иннервация дыхательный, сосудодвигательый центры Афферентный нейрон NN Хромафинная клетка надпочечника АДР NN N M М НА Клетка скелетной мышцы Синокаротидная зона NN НN м-ХБ M М NN АР Клетки эффекторного органа М – м-холинорецептор NN – н-холинорецептор нейронального типа NМ – н-холинорецептор мышечного типа АР - адренорецептор

м-Холиноблокаторы при системном введении вызывают: • эффекты угнетения парасимпатической иннервации • снижение секреции потовых терморегуляторных желез

Пресинаптическая регуляция высвобождения ацетилхолина и норадреналина Симпатическая иннервация Парасимпатическая иннервация НА АХ м 2 Холинорецептор α 2 АХ НА м 2 Адренорецептор α 2

Действие м-холиноблокаторов на пресинаптические холинорецепторы Парасимпатическая иннервация Симпатическая иннервация НА м 2 АХ Холинорецептор М-ХБ α 2 АХ НА м 2 Адренорецептор α 2

• • ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ МИДРИАЗ (Расширение зрачка) – вследствие Используется для облегчения расслабления круговой мышцы радужной оболочки офтальмоскопии; (м 3) ПОВЫШЕНИЕ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ – При иридоциклитах (для предупреждения Вследствие расслабления круговой мышцы радужной образования спаек между радужной оболочки уменьшается угол передней камеры глаза, оболочкой и капсулой хрусталика) что приводит к нарушению оттока внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал • М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ПРОТИВОПОКАЗАНЫ ПРИ ГЛАУКОМЕ! ПАРАЛИЧ АККОМОДАЦИИ – Вследствие • СНИЖЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ЭКЗОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ - Гиперацидный гастрит, язвенная болезнь желудка • ПОВЫШЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ – Вследствие усиления симпати- Брадиаритмии; премедикация перед хирургическими операциями (предупреждение рефлекторной брадикардии) Атриовентрикулярная блокада Ø расслабления ресничной мышцы (м 3), что приводит к натяжению цинновой связки; при этом хрусталик уплощается, и глаз устанавливается на дальнюю точку видения Слюнных, бронхиальных, желудочных и др. (М 3) ческих влияний на сердце увеличиваетя автоматизм синусового узла (м 2) • v ОБЛЕГЧЕНИЕ АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ПРОВОДИМОСТИ – Вследствие усиления симпатичесиких влияний на сердце (м 2) На кровеносные сосуды большинство м-холиноблокаторов не действует, т. к. сосуды не имеют парасимпатической иннервации • СНИЖЕНИЕ ТОНУСА ГЛАДКИХ МЫШЦ БРОНХОВ (БРОНХОЛИТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ) (М 3), ЧТО ПРИВОДИТ К РАСШИРЕНИЮ БРОНХОВ • СНИЖЕНИЕ ТОНУСА И МОТОРИКИ ГЛАДКИХ МЫШЦ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА (М 3) СНИЖЕНИЕ ТОНУСА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (М ) • Используется при подборе очков для выявления истинной преломляющей способности хрусталика Бронхообструктивные заболевания легких; премедикация перед хирургическими операциями (предупреждение рефлекторного бронхоспазма) Колики (кишечная, печеночная) Синдром гиперактивного мочевого пузыря

Основной (трабекуло-каналикулярный) путь оттока внутриглазной жидкости

Зависимость эффектов атропина от дозы Доза Эффект 0, 5 мг Небольшая брадикардия (стимуляция центров блуждающих нервов), незначительная сухость во рту, торможение потоотделения. 1 мг Сухость во рту, жажда, тахикардия, умеренное расширение зрачков. 2 мг Резкая тахикардия, сердцебиение, резкая сухость во рту, значительное расширение зрачков, нечеткость зрения (паралич аккомодации). 5 мг Усиление перечисленных проявлений, затруднение глотания и речи, беспокойство, утомляемость, головная боль, сухая горячая кожа, затруднение мочеиспускания, ослабление перистальтики. 10 мг и выше Все проявления предельно выражены, быстрый слабый пульс, радужка почти не видна, резкая нечеткость зрения, сухая горячая красная кожа, атаксия, возбуждение, галлюцинации и делирий, в дальнейшем – кома.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БРОНХОЛИТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ИЗ ГРУППЫ МХОЛИНОБЛОКАТОРОВ N. vagus АХ НN М 1 АТРОПИН ИПРАТРОПИЙ АХ М 2 АХ М 3 ↑Са 2+ Гладкомышечная клетка бронха ↑ тонуса М-холиноблокаторы неизбирательного действия (атропин, ипратропий) за счет блокады м 3 и м 1 рецепторов устраняют влияния n. vagus на бронхи, что приводит к расслаблению бронхов. Однако, блокируя м 2 рецепторы, они нарушают обратную отрицательную связь, выделение ацетилхолина в синаптическую щель увеличивается. это уменьшает эффективность бронхолитического действия.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БРОНХОЛИТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ИЗ ГРУППЫ МХОЛИНОБЛОКАТОРОВ N. vagus АХ М 1 ТИОТРОПИЙ НN АХ М 2 АХ М 3 ↑Са 2+ Гладкомышечная клетка бронха ↑ тонуса Тиотропий не влияет на м 2 рецепоры, таким образом не нарушается регуляция выделения ацетилхолина. это повышает эффективность и увеличивает длительность бронхолитического действия

Пирензепин Блуждающий нерв м 1 Энтерохромаффинная клетка гистамин Н 2 К+ Париетальная клетка Н+, К+АТФ-аза Н+ Cl+

СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ парасимпатическая иннервация Ц симпатическая Н С иннервация Хромафинная клетка надпочечника АДР Афферентный нейрон NN N M М НА Клетка скелетной мышцы NN Синокаротидная зона NN НN M М дыхательный, сосудодвигательый центры ГБ NN ГБ двигательная иннервация АР Клетки эффекторного органа М – м-холинорецептор NN – н-холинорецептор нейронального типа NМ – н-холинорецептор мышечного типа АР - адренорецептор

Ганглиоблокаторы вызывают: • эффекты угнетения парасимпатической иннервации • эффекты угнетения симпатической иннервации • снижение выделения катехоламинов из хромафинных клеток надпочечников

• ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ МИДРИАЗ (РАСШИРЕНИЕ ЗРАЧКА) – вследствие блокады парасимпатических ганглиев v Внутриглазное давление ганглиоблокаторы не изменяют, т. к. одновременно с нарушением оттока внутриглазной жидкости снижается ее продукция • ПАРАЛИЧ АККОМОДАЦИИ – вследствие блокады парасимпатических • СНИЖЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ЭКЗОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ - слюнных, • ПОВЫШЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ – вследствие • РАССЛАБЛЕНИЕ ГЛАДКИХ МЫШЦ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ (артерий и вен) → расширение сосудов и СНИЖЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ - вследствие блокады симпатических ганглиев бронхиальных, желудочных и др. - вследствие блокады парасимпатических ганглиев устранения преимущественных парасимпатических влияний v На гладкие мышцы бронхов ганглиоблокаторы не действуют, т. к. одновременно с устранение бронхоконстрикторного действия блуждающего нерва уменьшают высвобождение адреналина из надпочечников • СНИЖЕНИЕ ТОНУСА И МОТОРИКИ ГЛАДКИХ МЫШЦ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА - вследствие блокады парасимпатических ганглиев • СНИЖЕНИЕ ТОНУСА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ - вследствие блокады парасимпатических ганглиев 1. Гипертензивный криз 2. Отек мозга 3. Отек легких 4. Управляемая гипотензия (препараты короткого действия) 5. Спазмы периферических сосудов (облитерирующий эндартерит, болезнь рейно)

Механизм действия ганглиоблокаторов на сердце Парасимпатическая иннервация (N. vagus) Симпатическая иннервация ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ NN NN M 2 М 2 β 1 β 1 Ганглиблокаторы устраняют преобладающие парасимпатические, а также и симпатические влияния на сердце, что приводит к умеренной тахикардии. Это связано с тем, что собственный автоматизм синусного узла составляет 80 -100 импульсов в минуту. В то же время атриовентрикулярная проводимость существенно не изменяется.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ НА КРОВЕНОСНЫЕ СОСУДЫ И АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ Ганглиоблокаторы БЛОКАДА NN РЕЦЕПТОРОВ СИМПАТИЧЕСКИХ ГАНГЛИЕВ РАСШИРЕНИЕ АРТЕРИОЛ (РЕЗИСТИВНЫХ СОСУДОВ) СНИЖЕНИЕ ОБЩЕГО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО СОПРОТИВЛЕНИЯ СОСУДОВ РАСШИРЕНИЕ ВЕН (ЕМКОСТНЫХ СОСУДОВ) УМЕНЬШЕНИЕ ВЕНОЗНОГО ВОЗВРАТА СНИЖЕНИЕ СЕРДЕЧНОГО ВЫБРОСА СНИЖЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

ВЛИЯНИЕ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ НА ГЛАДКИЕ МЫШЦЫ БРОНХОВ N. vagus ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ Надпочечник АХ НN АХ АДРЕНАЛИН кровь АХ М 3 β 2 ↑Са 2+ ↓ тонуса Гладкомышечная клетка бронха ↑ тонуса Ганглиоблокаторы не оказывают существенного влияния на тонус бронхов, т. к. одновременно устраняют действие блуждающего нерва на гладкие мышцы бронхов и снижают циркуляцию адреналина в крови

N. vagus АХ Надпочечник НN АХ АДРЕНАЛИН кровь АХ М 3 β 2 ↑Са 2+ ↓ тонуса Гладкомышечная клетка бронха ↑ тонуса

Основной эффект блокаторов нервно-мышечных синапсов расслабление скелетных мышц в связи с угнетением нервно-мышечной передачи

СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ парасимпатическая иннервация Ц симпатическая Н С иннервация двигательная иннервация БНМС NN Хромафинная клетка надпочечника АДР NN Афферентный нейрон N M М НА Клетка скелетной мышцы NN Синокаротидная зона NN НN M М дыхательный, сосудодвигательый центры АР Клетки эффекторного органа М – м-холинорецептор NN – н-холинорецептор нейронального типа NМ – н-холинорецептор мышечного типа АР - адренорецептор

Strychnos toxifera

Живокость высокая Delphinium elatum Таксон: семейства Лютиковые (Ranunculaceae) Другие названия: дельфиниум, рогатые васильки, шпорник посевной, рыцарская шпора English: Alpine Delphinium, Delphinium-Hybrid Bee

Блокаторы нервно-мышечных синапсов (курареподобные средства) применяются: • Для облегчения проведения хирургических операций • Для облегчения интубации трахеи • При переводе больного на управляемое дыхание • Для облегчения вправления вывихов • Для облегчения репозиции отломков костей при переломах • При судорогах

M. Mycek et al. , Pharmacology, 2000

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЛОКАТОРОВ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫХ СИНАПСОВ МИОРЕЛАКСАНТЫ АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩЕГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ - ТУБОКУРАРИН( «эталонный» препарат, в настоящее время не используется), ПИПЕКУРОНИЙ, АТРАКУРИЙ И ДР. • БЛОКИРУЮТ N-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ скелетных мышц, поэтому препятствуют деполяризации клеточной мембраны • ДЕЙСТВИЕ УСТРАНЯЕТСЯ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫМИ СРЕДСТВАМИ, т. к. они увеличивают содержание ацетилхолина в синапсах, и ацетилхолин вытесняет миорелаксант из связи с рецептором МИОРЕЛАКСАНТЫ ДЕПОЛЯРИЗУЮЩЕГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ - СУКСАМЕТОНИЙ (ДИТИЛИН) • СТИМУЛИРУЮТ NХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ скелетных мышц, но при этом дитилин не гидролизуется ацетилхолинэстеразой в холинергических синапсах, и возникает СТОЙКАЯ ДЕПОЛЯРИЗАЦИЯ мембраны, при которой новый потенциал действия невозможен, и развивается паралич скелетных мышц (вначале наблюдаются мышечные подергивания фасцикуляции) • АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА НЕ УСТРАНЯЮТ, А УСИЛИВАЮТ ДЕЙСТВИЕ, т. к. вызывают накопление ацетилхолина в синапсах, что усиливает деполяризацию и ингибируют холинэстеразу плазмы крови, которая гидролизует дитилин. • длительность действия 5 -8 минут. • при недостаточности холинэстеразы плазмы крови действие удлиняется в этом случае производят переливание свежей крови, содержащей холинэстеразу.

Локализация действия бронхолитических средств Метилксантины Агонисты (теофиллин) β 2 -рецепторов (сальбутамол) Аденозин н и нал дре А А 1 β 2 Э ФД Gi ↓АЦ Gs Ц ↑А ↓ц. АМФ М ↑ц. А 2+ ↓Са М 3 Gq ↑ФЛ-С Ф М 5’-А Ф АХ ↑Са 2+ ↑ИФ 3 ↑Са 2+ М-Холиноблокаторы (ипратропий)