Холепатии и холестатический синдром в детском возрасте С

Холепатии и холестатический синдром в детском возрасте С. В. Бельмер РГМУ, Москва

ХОЛЕПАТИИ АНОМАЛИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ (Дискинезии) ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ДИСМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ (в т. ч. Желчнокаменная болезнь) = Билиарный сладж = Дисхолия • ОПУХОЛИ • ПАРАЗИТАРНЫЕ • •

Аномалии желчного пузыря

Атрезия внепеченочных желчных протоков Тяжелые дистрофические изменения в гепатоцитах, холестазы. Разрастание соединительной ткани в портальных трактах, пролиферация желчных ходов в портальном тракте, холестазы.

ПРИЧИНЫ ДИСКИНЕЗИЙ желчевыводящих путей • Вегетативная дисфункция >>> Функциональные холепатии • Патология желчного пузыря • Патология других органов пищеварения

Функциональные нарушения билиарного тракта XI Конгресс детских гастроэнтерологов России, Москва, 2004 4. 1. Дисфункция (дискинезия) желчного пузыря 4. 2. Дисфункция (дистония) сфинктера Одди

Функциональные нарушения билиарного тракта Римские критерии II • Функциональные расстройства желчного пузыря • Функциональное расстройство сфинктера Одди – по билиарному типу – по панкреатическому тиру

Функциональные нарушения билиарного тракта Римские критерии III • Функциональные расстройства желчного пузыря • Функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди • Функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди

СОСТАВ ЖЕЛЧИ

СОСТАВ ЖЕЛЧИ

СОСТАВ ЖЕЛЧИ Конъюгированы с глицином (75%) и таурином (25%)

Синтез желчных кислот ХОЛЕСТЕРИН 15 ферментов ПЕРВИЧНЫЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ

Первичные и вторичные желчные кислоты ХОЛЕСТЕРОЛ I II ХОЛЕВАЯ кислота ДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ кислота ХЕНОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ кислота ЛИТОХОЛЕВАЯ кислота УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ кислота

Регуляция синтеза желчных кислот Тироксин Глюкагон ХОЛЕСТЕРОЛ Хс 7 альфа. Гидроксилаза 7 альфа-ГИДРОКСИХОЛЕСТЕРОЛ ГИДРОФОБНЫЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ

Поступление в гепатоцит Транспортные системы БАЗАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ OCT Орг. КАТИОНЫ OАTP Орг. АНИОНЫ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ СИНУСОИДЫ (КРОВЬ) NTCP

СЕКРЕЦИЯ ЖЕЛЧИ АТФ-зависимые системы ГЕПАТОЦИТ c. BAT ЖЕЛЧНЫЙ КАПИЛЛЯР Моновалентные соли желчных кислот MDR 3 c. MOAT MDR 1 Фосфатидилхолин Конъюгаты Органич. катионы ATP-binding cassette = ABC

СЕКРЕЦИЯ ЖЕЛЧИ Желчные кислоты Фосфолипиды Холестерин Активный транспорт Пассивный транспорт

Метаболизм желчных кислот ПЕЧЕНЬ синтез (0, 2 -1, 0 г/сут) конъюгация “восстановление” ПУЛ: ок. 3 г (4 -15 цик/сут) v. porta Желчные протоки 15 -36 г/сут Моча 0, 5 мг/сут Кишечное всасывание 95% КИШЕЧНИК деконъюгация, 7 дегидроксилирование, эпимеризация гидроксигрупп Кал 0, 5 г/сут

Физиологические эффекты желчи • Эмульгация жира и активация липаз • Образование мицелл с жирными кислотами (всасывание) • Регуляция моторики • Бактерицидный эффект

Порядок возрастания гидрофобных свойств желчных кислот (увеличение токсичности желчных кислот) Холевая кислота (3α 7β 12α) ↓ Урсодеоксихолевая кислота (3α 7β) ↓ Хенодеоксихолевая кислота (3α 7α) ↓ Деоксихолевая кислота (3α 12α) ↓ Литохолевая кислота (3α)

Действие желчных кислот ГИДРОФОБНЫЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ • Пищеварительные эффекты • Стим. выход в желчь холестерина и фосфолипидов • Снижают синтез альфа-интерферона гепатоцитом • Детергентный эффект

Действие гидрофильных желчных кислот УРСОДЕОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА • Пищеварительные эффекты • Сниж. выход в желчь холестерина • Сниж. кишечное всасывание холестерина • Сниж. детергентный эффект гидрофобных желчных кислот

Внепеченочный холестаз • • • Атрезия желчевыводящих путей Киста холедоха Другие аномалии желчевыводящих путей Холедохолитиаз Сдавление протоков Синдром сгущения желчи (Bile/mucus plug)

Внутрипеченочный холестаз • Внутриутробная инфекция, сепсис • Эндокринные расстройства (гипотиреоз) • Хромосомные расстройства (трисомия 13, 17/18) • Лекарственная терапия • Врожденные нарушения метаболизма (галактозенмия, CF, недостаточность a 1 -антитрипсина) • Семейные синдромы (Alagille s. , PFIC)

Причины холестаза

Реакция эпителия протоков при холестазе • Повышенное давление + действие желчных кислот Реакция: • Типичная – увеличение числа клеток • Атипичная – метаплазия перипортальных гепатоцитов • с участием “овальных” клеток – активация стволовых бипотентных клеток

Реакция эпителия протоков при холестазе • Повышенная продукция регуляторных пептидов, цитокинов и нейромедиаторов, в т. ч TGFb • Активация перипортальных фибробластов, миофибробластов, эпителиальных клеток • Фиброз

Неонатальный холестаз • Идиопатический • Инфекционный – Вирусный: цитомегаловирусы, вирусы герпеса, аденовирусы, энтеровирусы… – Бактериальный: сепсис, токсоплазмоз, туберкулез, сифилис, листериоз… • Холангиопатии: атрезия внепеченочных протоков, внтурипеченочная билиарная атрезия, кисты холедоха, стеноз протоков, холелитиаз, сгущение желчи, опухоли…

Неонатальный холестаз АФО новорожденного: • Повышенная продукция желчных кислот • «Атипичные» желчные кислоты: – Более гидрофильные – Менее токсичные – Сниженная холеретическая и холекинетическая активность • Замедленный ток по желчевыводящим путям • Повышенное всасывание в кишечнике Физиологический холестаз • Уменьшение холестаза - к 1 мес, полное становление системы – к 3 -6 мес.

Неонатальный холестаз Дополнительные факторы, способствующие холестазу: • острая и хроническая гипоксия плода и новорожденного • тяжелая перинатальная патология (гемолитические анемии, системные и локализованные бактериальные инфекции, застойная сердечная недостаточность, шок) • катетеризация вены пуповины • длительное полное парентеральное питание • использование потенциально гепатотоксичных лекарств и препаратов крови

Неонатальный холестаз • Внутрипеченочнй холестаз: синдром Аладжиля, PFIC, BFIC… • Метаболические нарушения: тирозинемия, б. Нимана-Пика, б. Гоше, б. Вольмана, галактоземия, фруктозурия, гликогеноз IV типа, CF, недост. альфа-1 -антитрипсина, гипотиреоз… • Интоксикации • Другие состояния: шок/гипоперфузия, аутосомные трисомии, кишечная непроходимость…

Болезнь Кароли (Caroli’s disease) Врожденная деформация внутрипеченочных желчных протоков: расширение, кисты, сужения в дистальных отделах Сопровождается бактериальным воспалительным процессом: холангит, холецистит + возможен холелитиаз

Синдром Аладжиля (Alagile) • Наследование: аутосомно-доминантное со сниженной пенетрантностью (20 хромосома) • Уменьшение числа и дисплазия внутрипеченочных протоков в сочетании с другими аномалиями • Манифестация на 1 -м году жизни • Желтуха, зуд, ксантомы на разгибательных поверхностях конечностей, умеренное увеличение печени и селезенки • Повышение билирубина, холестерола, триглицеридов, желчных кислот • Признаки дисморфогенеза!!!

Синдром Аладжиля Ксантомы при синдроме Аладжиля

Синдром Аладжиля: дисморфогенез Скелетные аномалии Пороки сердца Аномалии почек Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы • Аномалии глаз Последствия: отставание в физическом и умственном развитии различной степени • •

Синдром Аладжиля: дисморфогенез

Прогрессирующий семейный внтурипеченочный холестаз (PFIC = Byler disease) ГЕПАТОЦИТ ЖЕЛЧЬ СИНТЕЗ Жч. К MDR 3 Тип 1 18 q 21 -q 22 Тип 2

Прогрессирующий семейный внтурипеченочный холестаз (PFIC = Byler disease) Тип 1 • Начало в неонатальном периоде • Прогрессирующее течение • Выраженный зуд • Норм. GGT и ХС • Жч. К в крови повыш. , в желчи отсут. • Лобулярный фиброз

Прогрессирующий семейный внтурипеченочный холестаз (PFIC = Byler disease) Тип 2 • Начало после 1 года жизни • Прогрессирующее течение • Умеренный зуд • Повыш. GGT • Жч. К в крови пов. , в желчи - норм. • Лобулярный фиброз, пролиферация и воспаление в протоках

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз Тип 3 • Начало в неонатальном периоде • Прогрессирующее течение • Выраженный зуд • Повыш. GGT • Жч. К в крови повыш. , в желчи отсут. • Лобулярный фиброз

Врожденные дефекты биосинтеза желчных кислот • Первичные дефекты (энзимопатии) • Вторичные дефекты (связанные с повреждением ферментов пероксисом) – Специфические пероксисомальные нарушения • Выпадение всех функций пероксисом • Нарушения некоторых функций пероксисом • Нарушения одной функции пероксисом – Генерализованные расстройства синтеза в печени

1 Первичные дефекты биосинтеза желчных кислот (a) Нарушения деградации боковых цепей ХС ( 1 ) Cerebrotendinous xanthomatosis (27 -hydroxylase def. ) (b) Нарушения трансформации ядра молекулы (1) 3 b-hydroxy-d. C 27 steroid dehydrogenase/isomerase deficiency (2) d 4 -3 -oxosteroid 5 b-reductase deficiency

2 Пероксисомальные дефекты биосинтеза желчных кислот Выпадение всех функций пероксисом (a) Zellweger's (cerebrohepatorenal) syn. (b) Neonatal adrenoleulcodystrophy (c) Infantile Refsum's disease (d) Hyperpipecolic acidaemia (e) Leber's congenital amaurosis

3 Пероксисомальные дефекты биосинтеза желчных кислот (2) Нарушения некоторых функций пероксисом (a) Rhizomelic chondrodysplasia punctata (b) Zellweger-like syndrome (3) Нарушения одной функции пероксисом (a) Adrenoleukodystrophy (X-linked) (b) Thiolase deficiency (pseudo-Zellweger's syndrome) (c) Bifunctional protein deficiency (d) Acyl-Co. A oxidase deficiency (pseudo-neonatal adrenoleukodystrophy) (e) Hyperoxaluria type I (f) Acatalasaemia

4 Врожденные дефекты биосинтеза желчных кислот (ii) Генерализованные расстройства синтеза в печени (1) Tyrosinaemia (2) Neonatal iron storage disease (3) Fulminant hepatic failure (multiple aetiologies)

Доброкачественный рекуррентный семейный холестаз • Чередование приступов (до 3 мес) и светлых промежутков • Во время приступа: астения, зуд, боли в животе, повыш. ЩФ, GGT, коъюгированного билирубина • Гистологические данные: неспецифические признаки холестаза

Печень и желчевыводящие пути при целиакии Внутрипеченочный холестаз Внепеченоный холестаз Нестабильность мембран гепатоцитов Жировой гепатоз

Печень при целиакии Атрофия слизистой оболочки тонкой кишки Мальабсорбция Гипотрофия Нарушение секреции ХК Жировой гепатоз Нарушение функции гепатоцита Нестабильность мембран гепатоцитов Внутрипеченочный холестаз Дискинезия желчевыводящих путей Внепеченочный холестаз

Печень при целиакии Холестаз в активный период целиакии в % по данным ГБСГ В. А. Калинцева и соавт.

Жировой гепатоз при целиакии

Патогенез Избыточное поступление липидов гепатоцит (мобилизация) или липосинтез НАКОПЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ Недостаточная утилизация (наруш. транспорта ЖК в митохондрии, наруш. окисления ЖК в митохондриях) НАКОПЛЕНИЕ ТРИГЛИЦЕРИДОВ Недостаточный синтез транспортных форм

Патогенез ЗДОРОВАЯ ПЕЧЕНЬ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС СТЕАТОЗ СТЕАТОГЕПАТИТ

Жировой гепатоз при мальабсорбции • Мобилизация жировых депо - поступление жирных кислот в гепатоцит • Недостаточность карнитина, метионина дефицит карнитин-ацетилтрансферазы • Гипопротеинемия - дефицит апопротеинов

Холестаз при муковисцидозе Ум. объема желчи Ув. вязкости желчи Ув. конц. желчных кислот Повреждение гепатоцитов и эпителия Изменение состава желчи КАМНИ

Коррекция холестаза • «Классические» желчегонные средства – Холеретики – Холекинетики • • Препараты Урсодеоксихолевой кислоты Гепатопротекторы Спазмолитики Прокинетики

Урсодеоксихолевая кислота Впервые была обнаружена в желчи бурого медведя в 1902 г. , что и нашло отражение в названии (ursus (лат. ) – медведь).

Лечебные эффекты УДХК • • Антихолестатический Литолитический Гипохолестеринемический Гепатопротективный Антифибротический Иммуномодулирующий Антиоксидантный Регуляция апоптоза

Лечебные эффекты УДХК I. Антихолестатические • • • Антихолестатический Литолитический Гипохолестеринемический II. Гепатопротективные • • • Гепатопротективный Цитопротективный Антифибротический Иммуномодулирующий Антиоксидантный Регуляция апоптоза

Лечебные эффекты УДХК Антихолестатический эффект • Уменьшает концентрацию токсичных для печеночной клетки желчных кислот, путем активации Ca-зависимой альфа-протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах • Индуцирует холерез, богатый бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и выведению токсичных желчных кислот через кишечник

Лечебные эффекты УДХК Литолитический эффект • Растворение камней - снижает секрециию холестерина в желчь повышает холатохолестеринового индекс • Предупреждение образования новых камней– образует жидкие кристаллы с молекулами холестерина Гипохолестеринемический эффект • Снижение всасывания холестерина в кишечнике • Уменьшение синтеза холестерина в печени

Лечебные эффекты УДХК Гепато- и цитопротективный эффект УДХК образует двойные молекулы, которые встраиваются в фосфолипидный биослой мембраны гепатоцитов: • стабилизирует структуру мембраны гепатоцитов • защищает клетки печени от повреждающего действия гепатотоксичных факторов УДХК образует смешанные мицеллы с токсичными желчными кислотами (хенодеоксихолевой, литохолевой, деоксихолевой) и предупреждает их повреждающее действие на клетки)

Лечебные эффекты УДХК Антифибротический эффект • • УДХК снижает освобождения цитохрома С, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы Подавляет активность звёздчатых клеток и перисинусоидальное коллагенообразование

Лечебные эффекты УДХК Иммуномодулирующий эффект • • • Уменьшает экспрессию антигенов гистосовместимости: HLA 1 на гепатоцитах и HLA 2 на холангиоцитах Уменьшает образование сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксичных Tлимфоцитов, снижает «атаку» иммунокомпетентными Ig (в первую очередь, Ig M) клеток печени Снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-g).

Лечебные эффекты УДХК Антиоксидантный эффект • • Блокирует высвобождение свободных ОНz радикалов Подавляет процессы перекисного окисления липидов Регулирует апоптоз • • Подавляет избыточный апоптоз клеток печени и желчных путей Стимулирует апоптоз в слизистой толстой кишки и предупреждает развитие колоректального рака

Срок годности – 4 года Срок хранения открытого флакона – 4 месяца Применяется с рождения!!!

Урсофальк - суспензия • • • Неонатальный холестаз Холестаз у детей первых трех лет жизни 5 мл – 250 мг УДХК, флак. по 250 мл 10 -20 мг/кг массы тела PFIC, синдром Аладжиля, муковисцидоз – 20 мг/кг массы тела

Неонатальный холестаз Применение суспензии УДХК Показатели общего (О. Б) и прямого билирубина (П. Б) до лечения, спустя 7 -10 и 14 -21 день от начала терапии у детей основной (1 гр. , n=18) и контрольной групп (2 р. , n=20). Ю. Г. Мухина, А. В. Дегтярева, 2005

Неонатальный холестаз Применение суспензии УДХК Основные лабораторные показатели детей основной (1 гр. ) и контрольной (2 гр. ) групп через 7 -10 и 14 -21 день приема желчегонной терапии. Ю. Г. Мухина, А. В. Дегтярева, 2005

УДХК при дуоденогастральном рефлюксе • Изменяет состав желчи >>> • Уменьшает повреждающее действие желчи на слизистую оболочку желудка • Снижение риска развития гастрита С и повреждения пищевода (пищевод Барретта) • Стандартная дозировка

УДХК при вирусных гепатитах у детей А. Р. Рейзис, 2006

УДХК при вирусных гепатитах у детей А. Р. Рейзис, 2006

Урсофальк® - «золотой стандарт» лечения холестатических заболеваний в Евросоюзе Параметры сравнения Срок годности капсул (стабильность субстанции по инструкции) Форма выпуска Препарат УДХК (Чехия) Препарат УДХК (Россия) УРСОФАЛЬК (Германия) 4 года 5 лет Капсулы Суспензия Таблетки 500 мг Капсулы Возможность применения в С осторожностью Противопоказан в педиатрии (по инструкции) от 2 до 4 лет детском возрасте С рождения (суспензия) Число научных публикаций по данным Medline 11 0 3704 Референтный препарат в Евросоюзе НЕТ ДА

Мукофальк: терапевтические эффекты

Лечение всегда должно быть индивидуальным, комплексным и осмысленным