Химия и жизнь Епифанцев Александр Владимирович
Τοξικον (греч. ) Venenum (лат. ) Gift (нем. ) Poison (англ. ) Яд, отрава Токсикология – наука о ядах 2
Древнеегипетские папирусы Эберса - 1550 г. до н. э «История растений» Теофраста – 300 г. до н. э. «Териака» Никандра из Колофона – 185 г. до н. э. и др. Сократ греческий философ (цикутотоксин, олеандр) (470 -399 г. до н. э. ) Ганнибал Барка карфагенский полководец (строфантин) (247 -183 г. до н. э. ) Знахарка Лукуста – Агриппина имп. Клавдий, ( «пища богов» ), Нерон, Британик (37 -68 г. н. э. ) Римский папа Александр IV Борджиа (XV в. ). Джулия Тоффана – Aqua Toffana (XVII в. ). Леонардо да Винчи Саддам Хусейн Ким Чен Ир Александр Македонский Наполеон Бонапарт Моцарт Гендель Бетховен Сталин Георгий Марков Фидель Кастро 3 В. Ющенко
Противоядия и антидоты «antidotum» ( греч. ) - «даваемое против» . «Митридатово противоядие» - 54 компонента Понтийский царь Митридат VI Евпатор (132 -63 г. до н. э. ) до XVII в. Териак Андромаха, врач Нерона 70 компонентов (58 г. н. э. ) «Великий териак» - безоар Рог «единорога» По первой германской фармакопее 1535 г. в териак входили 12 веществ: ангеликовый корень, валериана, цитварное семя, корица, кардамон, опий, мирра, сернистое железо, мед и др. Во французской фармакопее XVI–XVII вв. в териак входил 71 ингредиент (до 1788 г. ) 4
Химическая война 22 апреля 1915 в 17 часов со стороны немецких позиций севернее бельгийского города Ипра на фронте появился серо-зеленый туман, накрывший через несколько минут опорные пункты французких войск. Всего в течении 5 минут немцы выпустили из баллонов примерно 130 тонн хлора. В результате газовой атаки было поражено 15 000 человек, из которых 5 000 погибли в течение следующих 1 -2 суток. Именно это химическое нападение принято считать началом химической войны ХХ века. Фриц Габер В ходе I мировой войны применено 130 000 т 40 видов ОВ 1 300 000 человек получили поражения, более 100 000 человек погибли 5
Химические аварии (в России, как и в США более 20 000 химически опасных объектов Химическое соединение Число пораженных Место и время Аммиак 55 Картахена, Колумбия, 1977 Cернистый ангидрит 100 Балтимор, США, 1978 Сероводород 37 Чикаго, США, 1978 202 500 Бхопал, Индия, 1984 Метилизоцианат 6
Химический терроризм 1 грамма вещества достаточно чтобы вызвать гибель (расчитано для идеальных условий) Вещество Источник Количество людей Ботулотоксин Бактерии ≈ 24 000 Тетанотоксин Бактерии ≈ 7 000 Рицин Растения ≈ 2 400 Зарин Синтетический ≈ 25 Цианид натрия Синтетический 1 7
Возможность применения химических веществ с террористическими или диверсионными целями в последние годы возрастает. Это обусловлено: 1. Увеличением количества химически опасных объектов (в США и в России > 20 000 химически опасных объектов); 2. Ростом объемов химических производств (на химических предприятиях Европы ежегодно производится: - 0, 5 млрд. смертельных для человека доз мышьяка, - 5 млрд. доз бария, - 100 млрд. доз аммиака, фосгена и синильной кислоты, - 10000 млрд. доз хлора); 3. Увеличением числа вновь синтезируемых веществ; 4. Относительно высокой их доступностью для населения; 5. Возможностью синтеза ряда веществ в обычной “школьной” химической лаборатории (в токийском метро от применения кустарно изготовленного зарина пострадали более 600 человек, 1995 г. ). « «Невская дубровка» , «Максидом» 2007 8
Таллий Tl, Thallium, а. номер 81, а. м. 204, 4 Таллий – группа тяжелых металлов (Ртуть – Таллий-Свинец) мягкий металл белого цвета с голубоватым оттенком, быстро окисляется на воздухе. Открыт в 1861 году англ. Уильямом Круксом. Название от зелёных линий спектра и зелёной окраски пламени (греч. θαλλός — молодая, зелёная ветвь). Сам таллий и все его соединения токсичны, не имеют вкуса и запаха. LD 50 — 15 мг/кг, всеми путями. Латентный период 12 - 24 час, гибель через 2 - 4 недели. Таллий конкурирует с Калием, вмешивается в процесс окислительного фосфорилирования, угнетая АТФазу, связывается с сульфгидрильными группами на мембранах митохондрий. Нарушения ЦНС, дыхания, сердца, почек, печени, ЖКТ, гемолиз, алопеция. Энтеро-гепатическая рециркуляция. Антидот – берлинская лазурь, 10 мг х 2 раза в сутки. 9
Рицин получают из касторовых бобов Ricinus communis (клещевина) путем обработки жмыха, остающегося после получения касторового масла. Рицин — белковый токсин растительного происхождения, белый порошок без запаха, хорошо растворимый в воде LD 50 — 0, 3 мг/кг ч/рот. Латентный период 10 -20 час, гибель через 6 -10 суток. Структура молекулы рицина: Цепь А (32 к. Да) - N-гликозидаза, состоит из 267 аминокислотных остатков, выводит из строя до 1500 рибосом в минуту, нарушает процесс элонгации и необратимо блокирует синтез белка на рибосоме. Цепь B (34 к. Да) - лектин, состоит из 262 аминокислотных остатков, обеспечивает проникновение в цитозоль (на поверхности одной клетки может связаться до 106 -108 молекул рицина) В 1978 году проживавшему в эмиграции болгарскому публицисту Георгию Маркову была введена через зонтик смертельная доза рицина, когда он ожидал автобуса на остановке. 10
11
Применение в 60 -х годах ХХ века в Европе и Австралии беременными женщинами «абсолютно безвредного» талидомида в качестве седативного средства, приводило к развитию фекомелии. Было зарегистрировано более 11 000 случаев рождения так называемых «ластоногих младенцев» . 12
Сводные данные Санкт-Петербурского бюро судебной экспертизы о количестве умерших от острых отравлений Отравления Годы 2005 2007 2010 2011 Этанолом и его суррогатами 1762 1917 2096 2171 Органическими растворителями и техническими жидкостями 168 185 191 242 Лекарственными препаратами (включая снотворные и психотропные) 360 426 773 807 Наркотиками 456 590 627 891 Неизвестным ядом 479 669 721 843 Прочие 426 495 507 643 Всего отравлений 3651 4282 4915 5597 13
Проблема стремительной химизации всех сфер деятельности человека Начало XIX века – известно 80 синтетических агентов (справочник Гмелина) Начало XX века – известно 100 000 соединений (справочник Бейльштейна – 4 тома) Конец XX века – известно 10 000 соединений (справочник Бейльштейна – 240 томов) XXI век – ежегодно синтезируется около 500 000 – 700 000 новых веществ 14
~ 30 миллионов веществ ~ 1 -2 тысяч новых веществ синтезируется в мире каждый день ~ 40 -70 тысяч веществ воздействует на человека ежедневно Классификация веществ 1. По происхождению А. Естественного Б. Искусственного 1). Небиологического 2). Биологического - Неорганические - Яды животных - Органические - Яды растений - Бактериальные токсины 2. По способу использования человеком 1). Компоненты хим. синтеза и производства 2). Пестициды 3). Лекарства и пищевые добавки 4). Косметика 5). Растворители, красители, клеи 6). Топлива и масла 7). Побочные продукты, примеси и отходы 3. По условиям воздействия 1). Профессиональные токсиканты 2). Бытовые токсиканты 3). Вредные привычки и пристрастия 4). Загрязнители окружающей среды 5). Поражающие факторы спец. условий - Аварии и катастрофы 15 - Боевые отравляющие вещества и диверсионные яды
Токсикология фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся в биосистемах. Токсичность имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить вред организму (биологической системе) немеханическим путем. 16
Токсический процесс - формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели. Проявления токсического процесса - внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы: - клеточном: - органном; - организменном; - популяционном. 17
Токсический процесс на уровне клетки (цитотоксичность) проявляется: - - обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр. ); - преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз); - мутациями (генотоксичность). Токсический процесс на уровне органа (органотоксичность) или системы проявляется – - функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр. ); - заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др. ) - неопластическими процессами. 18
Токсический процесс на уровне целостного организма проявляется: Интоксикации (отравления) – болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней степени, тяжелые, смертельные) Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие); Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид); Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр. ) 19
Токсический процесс на уровне популяции (экотоксичность) проявляется – - ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов; - нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр. ) - падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией. 20
Цель медицинской токсикологии: непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях Задачи токсикологии: 1. Определение количественных характеристик токсичности и опасности вещества - токсикометрия 2. Изучение процессов, происходящих с веществом при прохождении его через организм ( резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр. ) – токсикокинетика 3. Изучение процессов, происходящих с организмом при воздействии на него токсиканта ( проявления, механизм токсического действия, патогенез, формы токсических процессов) – токсикодинамика 4. Изучение факторов, влияющих на токсичность (особенности организма, особенности вещества, условий окружающей среды и др. ) 21
Токсичность – свойство веществ, которое можно измерить Измерение токсичности - определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее. 22
Дозы в токсикологии Название дозы Обозначение дозы при путях поступления Эффект в/ж, ч/к, в/м, в/в Ингаляционно Среднеэффективная доза ED 50 ECt 50 Токсический эффект у 50% пораженных Среднесмертельная доза LD 50 LCt 50 Гибель у 50% пораженных Средняя выводящая из строя доза ID 50 ICt 50 Выход из строя 50% пораженных Пороговая доза p. D 50 p. Ct 50 Начальные симптомы у 50% пораженных Предельно допустимая концентрация (количество) ПДК Отсутствие эффектов поражения Максимально допустимая концентрация (количество) МДК Отсутствие эффекта поражения при кратковременном воздействии (аварийный регламент) 23
Токсикокинетика– раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции ксенобиотиков в организм, их распределения, биотрансформации и экскреции. Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники. Возможности науки по изучению токсикокинетики веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах. 24
резорбция распределение биотрансформация экскреция Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма. Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и депонирование. Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения). 25
Процессы переноса веществ в организме Растворение – накопление вещества в жидкой фазе (растворителе). Конвекция – механическое перемешивание среды, приводящее к выравниванию концентрации растворенного ксенобиотика. Диффузия – перемещение вещества по градиенту концентрации в следствие хаотического движения молекул (1 мкм – 10 -2 с, 1 мм-100 с). Фильтрация – движение вещества с растворителем через поры мембран под действием гидростатического давления. Осмос – перемещение растворителя через мембрану, непроницаемую для растворенного вещества, под действием осмотического давления в сторону большей концентрации вещества. Активный транспорт – движение вещества против градиента концентрации с затратой энергии клетки. Цитоз – транспорт высокомолекулярных соединений (белков) через мембраны: эндоцитоз, экзоцитоз, трансцитоз, синцитоз. 26
Организм – сложная система компартментов (отделов: кровь (4%), ткани, внеклеточная (13%), внутриклеточная жидкость (41%) с различными свойствами, отделенные друг от друга биологическими барьерами. В организме человека ~ 6*1014 клеток (600 триллионов) Все биологические барьеры организма - более или менее сложная совокупность биологических мембран толщина ~ 10 нм 27
Основные свойства барьеров их толщина и суммарная площадь наличие и размеры пор наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ. Орган Кожа Полость рта Желудок Тонкий кишечник Толстый кишечник Прямая кишка Полость носа Легкие Площадь, (м 2) 1, 2 – 2 0, 02 0, 1 - 0, 2 100 0, 5 - 1, 0 0, 04 - 0, 07 0, 01 70 - 140 28
Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма. В резорбции токсикантов, в основном, участвуют: Легкие – ингаляционное воздействие; Кожа – трансдермальное воздействие; Желудочно-кишечный тракт – энтеральное воздействие. 29
Дыхательная система Отделы дыхательной системы (40 типов клеток): 1. Назофарингеальный ( полость носа, ротовая полость, гортань): согревает, увлажняет, очищает от крупных аэрозолей 2. Трахеобронхиальный: восходящий муко-цилиарный ток (1 – 4 мкм/мин) 3. Легочный: ацинусы, альвеолы 30
Трахеобронхиальное дерево – система дихотомически делящихся трубок (23 генерации) А. Проводящая зона Z = 0 - 16 (трахея, бронхиолы, терминальные бронхиолы) Б. Транзиторная и респираторная зоны Z = 17 – 23 (ацинусы - дыхательные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы) В легких человека 600 - 800 миллионов альвеол 31
Особенности строения альвеолярно-капиллярной мембраны Толщина мембраны – 0, 2 -0, 8 мкм Площадь мембраны – 70 - 140 м 2 (статическая) Динамическая площадь мембраны - 3750 м 2 (кровоток 5 л/мин, эр. ~2. 5*1013 площадь эр. ~1. 5*10 – 10) Газообмен ~ 0. 1 с Клеточный состав: альвеолоциты I типа - 9%, 95% площади, газообмен; альвеолоциты II типа – 15%, синтез сурфактанта, стволовые клетки; эндотелиоциты – 33%, газообмен, метаболизм биологически активных веществ; 32 макрофаги – 6% клетки интерстиция – 37%
Сурфактант – антиателектатический фактор Закон Лапласа Состав сурфактанта: (период полужизни – 10 -15 час) Фосфолипиды: 85 % дипальмитоилфосфатидилхолин 47, 0 фосфатидилхолин 30, 0 Нейтральные липиды: 5 % Холестерол, свободные жирные кислоты Белки: 10 % Сурфактантные белки А, B, C, D Функции сурфактанта: 1. Уменьшение поверхностного натяжения плёнки тканевой жидкости, покрывающей альвеолярный эпителий, что способствует расправлению альвеол и препятствует слипанию их стенок при дыхании. 2. Улучшение газообмена, (липофилен, способствует растворению дыхательных газов). 3. Препятствует испарению воды. 4. Защитная фунция, так как химически инертен. 5. Бактерицидная. 6. Иммуномодулирующая. 7. Стимуляция активности альвеолярных макрофагов. 8. Формирование противоотёчного барьера, который предупреждает проникновение жидкости в просвет альвеол из интерстиция. 33
Резорбция через кожу Кожа – самый большой жизненно важный орган: масса: 15% от массы тела; площадь: 1, 5 – 2 м 2; толщина: 0, 8 – 4 мм, рогового слоя: 100 мкм Пути поступления: - трансэпидермально - трасфолликулярно - трансгландулярно Факторы, влияющие на резорбцию: - липофильность - агрегатное состояние - дисперсность аэрозоля - площадь - анатомическая область - интенсивность кровотока Усиливают резорбцию: механические повреждения, мацерация, раздражение, 34 органические растворители
Резорбция через желудочно-кишечный тракт Факторы, влияющие на скорость резорбции • различия р. Н содержимого отделов ЖКТ • неодинаковая площадь всасывающей поверхности • количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токсикантом 35
Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы: биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения). Органы экскреции: Почки; Легкие (для газов и летучих соединений); Печень; Слизистая оболочка ЖКТ; Кожа и ее придатки. 36
Почечная экскреция Почки – важнейший орган выделения, через который выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. В почках человека 3 -4 миллиона нефронов Нефроны: корковые и юкстамедулярные Нефрон состоит из: - клубочка, - проксимального извитого канальца, - петли Генле, 37 - дистального извитого канальца
В основе почечной экскреции лежат три процесса: 1. Клубочковая фильтрация (первичная моча) 2. Канальцевая реабсорбция 3. Канальцевая секреция . Фильтрация: все растворенные в плазме вещества (кроме белков 5. Реабсорбция: - активная реабсорбция электролитов, воды, глюкозы 6. аминокислот, витаминов, мочевой кислоты и др. 7. - пассивная обратная диффузия всех липофильных 8. веществ, неионизированных молекул кислот и 9. оснований Секреция: - органические кислоты и основания 38
Метаболизм ксенобиотиков- направленный на поддержание гомеостаза организма ферментативный процесс превращения исходного токсиканта в форму (водорастворимую), удобную для скорейшей экскреции. Выделяют 2 фазы метаболизма ксенобиотиков: (цитозоль, гладкий ЭПР) I. Фаза окислительной, восстановительной, II. гидролитической трансформации молекулы III. Фаза синтетических превращений (конъюгации) IV. (фаза истинной детоксикации) 39
В липидном бислое биомембран накапливаются неполярные ксенобиотики (неэлектролиты), такие как: галогенированные углеводороды, предельные углеводороды, спирты, эфиры и др. При этом изменяются свойства мембран: - удельный объем (толщина), - вязкость (текучесть), - проницаемость мембран для ионов. Это приводит к модификации физиологических функций мембран. На уровне организма такое действие неэлектролитов на нервную систему проявляется наркотическим действием. 40
В водной фазе клетки, ткани растворяются электролиты: кислоты щелочи сильные окислители и др. При этом изменяются свойства среды: - p. H среды При интенсивном воздействии это приводит к денатурации и разрушению макромолекул. Такие эффекты наблюдаются при местном действии сильных кислот, щелочей и окислителей в виде химических ожогов кожи и слизистых. 41
Химические реакции В основе токсического действия чаще лежат химические реакции вещества с определенными структурными элементами живой клетки. Рецептор (биомишень) – любой структурный компонент биосистемы с которым токсикант вступает в химическое взаимодействие: - «Немые» рецепторы – взаимодествие с ними не приводит к формированию ответной реакции. - «Активные» рецепторы 1913 г. – Пауль Эрлих ввел понятие «рецептор» (нобелевский лауреат, иммунология, сальварсан) В организме человека ~6* 1014 клеток (600 триллионов) 42
Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть: 1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови: - электролиты; - белки; - биологически активные вещества. 2. Структурные элементы клеток: - белки; - нуклеиновые кислоты; - липиды биомембран; - селективные рецепторы нейромедиаторов, гормонов и т. д. 3. Компоненты систем регуляции клеточной активности: -элементы системы прямого межклеточного взаимодействия; - элементы системы гуморальной регуляции; - элементы системы нервной регуляции; 43
Взаимодействие токсикантов с элементами системы нервной регуляции Мозг человека: ~1011 нейронов, каждый нейрон имеет ~104 синапсов ~17 типов медиаторов ~60 типов пептидов-нейромодуляторов Механизмы действия нейротоксикантов: 1 4 2 3 5 6 рецептор 8 сигнал 7 Влияние на синтез, хранение, метаболизм высвобождение и обратный захват нейромедиатора Непосредственное действие на селективный рецептор Изменение сродства рецептора к нейромедиатору Изменение скорости синтеза, разрушения и распределения рецепторов в тканях Модификация механизмов сопряжения между рецептором и эффекторной системой клеток Нарушения моторных, сенсорных, регуляторных, секреторных функций нервной системы, а также памяти, мышления, эмоций, поведения 44
Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса. Механизм токсического действия - взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса. Токсический процесс - формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели. 45
46
Скачать презентацию Химия и жизнь Епифанцев Александр Владимирович Τοξικον
ЭМ - химия и жизнь.ppt