Химия и технология лекарственных веществ Витамины К

Химия и технология лекарственных веществ Витамины

К лекарственным препаратам на основе природных веществ, являющимся метаболитами относятся витамины, гормоны, простагландины и другие низкомолекулярные биорегуляторы. Витамины – жизненно необходимые вещества разнообразной структуры, которые в комплексе с белками выполняют роль биологических катализаторов в различных биохимических процессах или являются переносчиками функциональных групп. Термин «Витамин» К. Функ, Польша, 1912 г. Латинские буквы А, В, С, и т. д. , а также цифровые индексы присваивались витаминам по мере открытия. Витамины подразделяют на жиро- и водорастворимые.

Жирорастворимые витамины - растворяются в органических растворителях и не растворяются в воде (гидрофобные заместители в молекуле) - функциональная активность обычно связана с биологическими мембранами К жирорастворимым относятся витамины A, D, E, F, K, Q.

Витамин А (ретинол, аскерофтол) открыт в 1912 г. , строение установлено П. Каррером в 1931 г. , полный синтез осуществлен О. Ислером в 1974 г. Содержится в печени китов и морских рыб; в свежих овощах и фруктах содержатся провитамины А – каротины (α, β и γ), при окислительном расщеплении которых образуется витамин А. Витамин А необходим для зрительного процесса (11 -цис-ретиналь и трансретиналь – его производные). При недостатке витамина А развиваются тяжелые заболевания: - ксерофтальмия (сухость роговой оболочки глаз), - гемералопия (нарушение темновой адаптации), - перерождение клеток эпителия, - повреждение тканей центральной нервной системы.

Витамин Е (α-токоферол) выделен 1936 г. из зародышей пшеницы Г. Эвансом, строение установлено в 1937 г. , синтез осуществлен П. Каррером в 1938 г. Аналоги α-токоферола с меньшим числом метильных групп (β-, γ-, δ-, ε-, η-) содержатся в растительных маслах. Проявляют антистерильную и антиоксидантную активность. Недостаток витамина Е приводит к: - бесплодию, - поражению тканей сердца, - повреждению нервной системы. Медицинский препарат – раствор токоферолацетата в подсолнечном масле.

Синтез витамина Е токоферолацетат (рацемат)

Витамины К известны как вещества, вызывающие коагуляцию крови. Витамин К (смесь витаминов К 1 и К 2) открыт Г. Дамом в 1929 г. Строение витамина К 1 (филлохинона) установлено П. Каррером в 1939 г. , содержится в зеленых растениях. Общее строение витаминов К 2 установлено Л. Физером и Е. Дойси в 1939 г. , содержится в рыбной муке. Дикумарол и варфарин – антагонисты витамина К, используются как антикоагулянты.

Синтез витамина К 1

Витамины D (кальциферолы) участвуют в регулировании обмена кальция в растущем организме; образуются из соответствующих предшественников стероидной структуры в процессе их облучения солнечным светом. витамин D 2 витамин D 3 Строение витаминов D 2 и D 3 установлено А. Виндаусом и Дж. Хейлборном в 1936 г. , подтверждено рентгеноструктурным анализом Д. Ходжкином в 1957 г. Известны другие витамины этой группы: D 5 (ситокальциферол), D 6 (стигмакальциферол) и D 7 (кампекальциферол).

Синтез витаминов D Δ hv эргостерин витамин D 2 холестерин витамин D 3

Витамин F является смесью линолевой, линоленовой и арахидоновой кислот; участвует в регуляции биохимических процессов, образуя простогландины, тромбоксаны, лейкотриены и другие продукты метаболизма; поступает в организм с растительными и животными жирами. линолевая кислота линоленовая кислота арахидоновая кислота

Водорастворимые витамины - содержат гетероциклические структуры или ионогенные группы, что позволяет им растворяться в воде; - выполняют роль простетических групп (кофакторов) в ферментах, входя в их активные центры. К водорастворимым относятся витамины B 1, B 2, B 3, B 4, B 6, B 8, B 9, B 12, B 13, B 15, C, H, N, P, U.

Витамин B 1 (тиамин, аневрин, анейрин) открыт в Х. Эйкманом в 1906 г. , строение установлено и полный синтез осуществлен Р. Уильямсом в 1936 г. витамин В 1 тиаминмонофосфат кокарбоксилаза Содержится в оболочке семян зерновых растений, овощах и дрожжах. Витамин B 1 играет важную роль в процессах метаболизма углеводов и жиров. Вещество необходимо для нормального протекания процессов роста и развития и помогает поддерживать надлежащую работу сердца, нервной и пищеварительной систем. Тиамин, являясь водорастворимым соединением, не запасается в организме и не обладает токсическими свойствами. При недостатке развивается болезнь «бери-бери» , которая проявляется в общей слабости, потере веса, атрофии мышц, невритах, нарушениях интеллекта, расстройствах со стороны пищеварительной и сердечнососудистой системы, развитии парезов и параличей.

Биохимическая функция витамина B 1 Кокарбоксилаза входит в состав простетической группы ряда ферментов. Участвует в декарбоксилировании пировиноградной кислоты, отщепляет ацетильный остаток и передает его на биосинтез ацилпроизводного кофермента А (Со. А). кокарбоксилаза Со. А =

Витамин B 2 (рибофлавин) Установление строения и синтез выполнен одновременно двумя группами исследователей во главе с П. Каррером и Р. Куном. Витамин B 2 необходим для образования эритроцитов, антител, для регуляции роста и репродуктивных функций в организме. Он также необходим для здоровой кожи, ногтей, роста волос и в целом для здоровья всего организма, включая функцию щитовидной железы. Внешними проявлениями недостаточности рибофлавина у человека являются поражения слизистой оболочки губ с вертикальными трещинами и слущиванием эпителия (хейлоз), изъязвления в углах рта (ангулярный стоматит), отёк и покраснение языка (глоссит), себорейный дерматит на носогубной складке, крыльях носа, ушах, веках. Часто развиваются также изменения со стороны органов зрения: светобоязнь, васкуляризация роговой оболочки, конъюнктивит, кератит и в некоторых случаях — катаракта. В ряде случаев при авитаминозе имеют место анемия и нервные расстройства, проявляющиеся в мышечной слабости, жгучих болях в ногах и др. Основные причины недостатка рибофлавина у человека — недостаточное потребление продуктов содержащих этот витамин; неправильное хранение и приготовление продуктов содержащих данный витамин, вследствие чего содержание витамина резко уменьшается; хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, приём медикаментов, являющихся антагонистами рибофлавина.

Биохимическая функция витамина B 2 Биологическая роль рибофлавина определяется вхождением его производных флавинмононуклеотида (FMN) и флавинадениндинуклеотида (FAD) в состав большого числа важнейших оксилительно-восстановительных ферментов в качестве коферментов. Флавиновые ферменты принимают участие в окислении жирных, янтарной и других кислот; инактивируют и окисляют высокотоксичные альдегиды, расщепляют в организме чужеродные D-изомеры аминокислот, образующиеся в результате жизнедеятельности бактерий; участвуют в синтезе коферментных форм витамина B 6 и фолацина; поддерживают в восстановленном состоянии глутатион и гемоглобин. В ферментах коферменты функционируют как промежуточные переносчики электронов и протонов, отщепляемых от окисляемого субстрата.

Витамин B 3 (PP, никотинамид) выделен К. Функом в 1911 -1912 гг. , строение установлено и синтез проведен К. Губертом в 1867 г. Содержится в ржаном хлебе, гречке, фасоли, мясе, грибах. В организме никотиновая кислота превращается в никотинамид, который связывается с коферментами кодегидрогеназы I и II (НАД и НАДФ), переносящими водород, участвует в метаболизме жиров, белков, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе, процессах биосинтеза. Нормализует концентрацию липопротеинов крови; в больших дозах снижает концентрацию общего холестерина. Расширяет мелкие кровеносные сосуды (в том числе головного мозга), улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие, повышая фибринолитическую активность крови. Обладает дезинтоксикационными свойствами. Провитамином В 3 в организме является триптофан. Недостаток триптофана или витамина вызывает пеллагру.

Витамин B 5 (пантотеновая кислота) выделен Р. Уильямсом в 1938 г. , в то же время установлено его строение; полный синтез осуществлен в 1940 г. Содержится: - в продуктах растительного происхождения (горох, дрожжи, фундук, зеленые листовые растения, гречка, овсянка, чеснок) - в продуктах животного происхождения (почки, сердце, желток, молоко, икра) - в организме человека (кишечная палочка) Недостаток пантотеновой кислоты в организме приводит к нарушениям обмена веществ, на основе которых развиваются дерматиты, депигментация и потеря волос, шерсти или перьев, прекращение роста, истощение, изменения в надпочечниках и нервной системе, а также расстройства координации движений, функций сердца и почек, желудка, кишечника. Причиной дефицита витамина могут быть малое содержание в пище белков, жиров, витамина С, витаминов группы В, заболевания тонкого кишечника с синдромом малабсорбции, а также длительное применение многих антибиотиков и сульфаниламидов. Симптомы гиповитаминоза: усталость, депрессия, расстройство сна, повышенная утомляемость, головные боли, тошнота, мышечные боли, жжение, покалывание, онемение пальцев ног, жгучие, мучительные боли в нижних конечностях, преимущественно по ночам, покраснение кожи стоп, диспепсические расстройства, язвы 12 -перстной кишки. При пантотеновой недостаточности снижается сопротивляемость организма к инфекции, часто возникают острые респираторные заболевания.

Биохимические свойства витамина B 5 Пантотеновая кислота чувствительна к нагреванию, при термической обработке теряется почти 50% витамина. Входит в состав кофермента А (Со. А). Медицинский препарат – пантотенат кальция и кокарбоксилаза. Со. А = Биохимические свойства витамина В 5: - стимуляция производства гормонов надпочечников — глюкокортикоидов; - формирование антител; - усвоение других витаминов; - участие в синтезе нейротрансмиттеров; - метаболизм жирных кислот; - липидный обмен; - активация окислительно-восстановительных процессов в организме Пантотеновая кислота оказывает значительное гиполипидемическое действие,

Витамин B 6 (адермин) выделен С. Одаке в 1932 г. , строение установлено в 1939 г. , структура коферментных форм определена в 1951 г. пиридоксин пиридоксамин пиридоксальфосфат Витамин B 6 (пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин) содержится во многих продуктах. Особенно много витамина B 6 содержится в зерновых ростках, в грецких орехах и фундуке, в шпинате, картофеле, моркови, цветной и белокочанной капусте, помидорах, клубнике, черешне, апельсинах и лимонах. Также содержится в мясных и молочных продуктах, рыбе, печени, яйцах, крупах и бобовых. В организме человека синтезируется кишечной микрофлорой. Осуществлены многочисленные синтезы витамина . В промышленности используют два принципиально различающихся метода – метод С. Харриса и оксазолиновый метод.

Биохимические свойства витамина B 6 - принимает участие в образовании эритроцитов; - участвует в процессах усвоения нервными клетками глюкозы; - необходим для белкового обмена и трансаминирования аминокислот; - принимает участие в обмене жиров; - оказывает гипохолестеринемический эффект; - оказывает липотропный эффект. Витамин B 6 помогает эффективно использовать глюкозу в клетке, предохраняя организм от резких колебаний уровня глюкозы в крови, при которых из надпочечников выбрасывается адреналин и резко повышается уровень сахара в крови. Психофизиологи считают, что частые проявления агрессивности — это подсознательный механизм, интуитивный способ человека путем выброса адреналина увеличить доступность для клеток энергетического материала. Витамин B 6 улучшает метаболизм в тканях мозга, так как является главным катализатором обмена аминокислот, синтеза большинства нейромедиаторов нервной системы. Таким образом, витамин B 6 повышает работоспособность мозга, способствует улучшению памяти и настроения, увеличения работоспособности. Недостаточность витамина B 6 приводит к нарушению глютаминового обмена, в результате чего возникают нарушения со стороны центральной нервной системы. При тепловой обработке продуктов значительная часть витамина теряется. Гипервитаминоз характеризуется снижением содержания белка в мышечной ткани и внутренних органах. На ранних стадиях могут появиться высыпания на коже, помутнение сознания и головокружение, судороги. Лечение: ограничение препарата, симптоматическое.

Витамин B 9 (Bс, фолиевая кислота) выделен Р. Уильямсоном в 1941 г. фолиевая кислота тетрагидрофолиевая (фолиновая) кислота Фолиевая кислота в значимых количествах содержится в зелёных овощах с листьями, в некоторых цитрусовых, в бобовых, в хлебе из муки грубого помола, дрожжах, печени, входит в состав мёда. Основная функция фолиевой кислоты и её производных — перенос одноуглеродных групп, например метильных и формильных, от одних органических соединений к другим. Главная активная форма фолиевой кислоты — тетрагидрофолиевая кислота, образуемая с помощью фермента дигидрофолат редуктазы. Фолиевая кислота необходима для создания и поддержания в здоровом состоянии новых клеток, поэтому её наличие особенно важно в периоды быстрого развития организма — на стадии раннего внутриутробного развития и в раннем детстве. Процесс репликации ДНК требует участия фолиевой кислоты, и нарушение этого процесса увеличивает опасность развития раковых опухолей. В первую очередь от нехватки фолиевой кислоты страдает костный мозг, в котором происходит активное деление клеток. Клетки-предшественники красных кровяных телец (эритроцитов), образующиеся в костном мозге, при дефиците фолиевой кислоты увеличиваются в размере, образуя так называемые мегалобласты и приводя к мегалобластной анемии.

Витамин B 12 (кобаламин) выделен Е. Л. Смитом в 1948 г. , строение доказано в 1956 г. , полный синтез осуществлен в 1972 г. Витамин В 12 представляет из себя группу кобальтсодержащих биологически активных веществ. цианокобаламин Ни животные, ни растения не способны синтезировать витамин В 12. Это единственный витамин, синтезируемый почти исключительно микроорганизмами: бактериями, актиномицетами и сине-зелёными водорослями. Из животных тканей наиболее богаты витамином В 12 печень и почки. Хотя этот витамин вырабатывается микроорганизмами в пищеварительном тракте любого животного, включая человека, как продукт деятельности микрофлоры, однако он не может усваиваться, так как образуется в толстой кишке и не может попасть в тонкую кишку. Поэтому витамин B 12 человек получает в основном с животной пищей, в том числе с мясом, рыбой, яйцами и молочными продуктами.

Биохимические свойства витамина B 12 Ковалентная связь C-Co кофермента B 12 участвует в двух типах ферментативных реакций: 1)Реакции переноса атомов, при которых атом водорода переносится непосредственно с одной группы на другую, при этом замещение происходит по алкильной группе, спиртовому атому кислорода или аминогруппе. 2)Реакции переноса метильной группы (-CH 3) между двумя молекулами. В организме человека есть только два фермента с коферментом B 12: 1)метилмалонил-Ко. А-мутаза (L-метилмалонил-Со. А превращается в сукцинил-Со. А) Эта реакция является важным звеном в цепи реакций биологического окисления белков и жиров. 2)5 -метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансфераза (превращение аминокислоты гомоцистеин в аминокислоту метионин). При дефиците витамина B 12 на фоне анемической клинической картины или без неё могут возникнуть и неврологические расстройства, в том числе демиелинизация и необратимая гибель нервных клеток. Симптомами такой патологии являются онемение или покалывание конечностей и атаксия. Также дефицит витамина вызывает клиническую депрессию.

Другие витамины группы B и витаминоподобные вещества мезоинозит, псевдовитамин В 8 (внутриклеточный медиатор) оротовая кислота, витамин В 13 (метаболит) пара-аминобензойная кислота, витамин В 10 (бактериальный витамин Н 1, синтез ДНК и РНК) левокарнитин, псевдовитамин В 11 (переносчик жирных кислот через мембрану) пангамовая кислота, псевдовитамин В 15 (не является необходимым) амигдалин, псевдовитамин В 17 (антиканцероген)

Витамин С (аскорбиновая кислота) выделен в чистом виде в 1928 г. , строение установлено Р. Хербертом и Е. Хирстом, параллельно с Г. Эйлером в 1933 г. , первый синтез проведен Т. Рейхштейном и Е. Хирстом в 1933 г. Исходным веществом в синтезе служит глюкоза; синтез включает биохимические (Acetobacter Suboxydans) и химические стадии. В природе синтезируется в организме растений (из галактозы) и большинства животных (из глюкозы), за исключением приматов, морских свинок и др. Наиболее богаты аскорбиновой кислотой плоды шиповника, красного перца, черной смородины, облепихи. Среди симптомов нехватки в организме витамина С находятся слабость иммунной системы, кровоточивость дёсен, бледность и сухость кожи, замедленное восстановление тканей после физических повреждений (раны, синяки), потускнение и выпадение волос, ломкость ногтей, вялость, быстрая утомляемость, ослабление мышечного тонуса, ревматоидные боли в крестце и конечностях (особенно нижних, боли в ступнях), расшатывание и выпадение зубов; хрупкость кровеносных сосудов приводит к кровоточивости дёсен, кровоизлияниям в виде тёмно-красных пятен на коже. Однако на сегодняшний день (август 2011) не было проведено достаточного количества исследований, на основании которых можно было бы достоверно утверждать о наличии связи между упомянутыми симптомами и недостатком в организме витамина C. Лишь, когда его количество принимает крайне малые значения, проявляются некоторые из перечисленных симптомов, сигнализирующих о возникновении крайне редкого заболевания — цинги.

Биохимические свойства витамина С - участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свёртываемости крови, регенерации тканей; - повышает устойчивость организма к инфекциям, уменьшает сосудистую проницаемость, снижает потребность в витаминах B 1, B 2, А, Е, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте; - участвует в метаболизме фенилаланина, тирозина, фолиевой кислоты, норэпинефрина, гистамина, железа, усвоении углеводов, синтезе липидов, белков, карнитина, иммунных реакциях, гидроксилировании серотонина, усиливает абсорбцию негемового железа; - обладает антиагрегантными и выраженными антиоксидантными свойствами; - регулирует транспорт H+ во многих биохимических реакциях, улучшает использование глюкозы в цикле трикарбоновых кислот, участвует в образовании тетрагидрофолиевой кислоты и регенерации тканей, синтезе стероидных гормонов, коллагена, проколлагена; - поддерживает коллоидное состояние межклеточного вещества и нормальную проницаемость капилляров (угнетает гиалуронидазу); - активирует протеолитические ферменты, участвует в обмене ароматических аминокислот, пигментов и холестерина, способствует накоплению в печени гликогена. За счёт активации дыхательных ферментов в печени усиливает её дезинтоксикационную и белковообразовательную функции, повышает синтез протромбина; - улучшает желчеотделение, восстанавливает внешнесекреторную функцию поджелудочной железы и инкреторную — щитовидной; - регулирует иммунологические реакции (активирует синтез антител, С 3 -компонента комплемента, интерферона), способствует фагоцитозу, повышает сопротивляемость организма инфекциям; - тормозит высвобождение и ускоряет деградацию гистамина, угнетает образование Pg и других медиаторов воспаления и аллергических реакций

Витамин Н (витамин В 7, биотин, кофермент R) выделен Ф. Кёглем в 1935 г. , строение установлено В. Дю Виньо в 1942 г. , первый синтез проведен К. А. Фолкерсом в 1944 г. Содержится в печени, почках, дрожжах, цветной капусте, сое, арахисе. Здоровая микрофлора кишечника человека синтезирует достаточное количество биотина. Входит в состав ферментов, регулирующих белковый и жировой обмен. Участвует в синтезе глюкокиназы — фермента, регулирующего обмен сахаров. Является коферментом различных ферментов, в том числе и транскарбоксилаз. Участвует в синтезе пуриновых нуклеотидов. Является источником серы, которая принимает участие в синтезе коллаген. С участием биотина протекают реакции активирования и переноса СО 2. Причины авитаминоза: наследственность; применение препаратов, угнетающих здоровую микрофлору кишечника; злоупотребление диетами и алкоголем; употребление сырых яиц, сахарина и продуктов, содержащих сернистые консерванты; нарушение пищеварения. Проявления авитаминоза: поражения кожи рук и ног, сухость и нездоровый оттенок кожи, бледный гладкий язык, сонливость, депрессия, болезненность и слабость мышц, гипотония, высокий уровень холестерина и сахара в крови, анемия, потеря аппетита, тошнота, ухудшение состояния волос, замедление роста.

Витамин N (липоевая, тиоктовая кислота) обнаружен в 1951 г. , содержится в дрожжах и других микроорганизмах. Является коферментом мультиферментных комплексов пируватдегидрогеназы и α-кетоглутаратдегидрогеназы. Тиоктовая кислота — эндогенный антиоксидант (связывает свободные радикалы), в организме образуется при окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот. В качестве кофермента митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот. Способствует снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению гликогена в печени, а также преодолению инсулинорезистентности. По характеру биохимического действия близка к витаминам группы В. Участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует обмен холестерина, улучшает функцию печени. Оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действие. Улучшает трофику нейронов. Использование трометамоловой соли тиоктовой кислоты в растворах для внутривенного введения (имеющей нейтральную реакцию) позволяет уменьшить выраженность побочных реакций. Может существовать в окисленной (дисульфидной) и восстановленной (сульфгидрильной) формах, благодаря чему реализуются ее коферментные функции. Является промежуточным переносчиком атомов водорода и ацильных групп. Активно вступает в реакции со многими веществами, вследствие чего образуется значительное количество соединений с разным уровнем биологической активности.

Витамин Р (рутин, витамин С 2, флавониды) обнаружен А. Сент-Дьёрдьи, В. Б. Брукнером в 1936 г. , в наибольших количествах содержится в цитрусовых. Витамин Р объединяет около 150 наименований биофлавонидов, в том числе: гесперидин, эриодиктин, рутин, катехин, квартецин. рутин Витамин Р участвует вместе с витамином C в окислительно-восстановительных процессах в организме. Витамин Р способен частично снимать остроту авитаминоза С, уменьшая проницаемость и ломкость капиллярных сосудов. Витамины Р предохраняют аскорбиновую кислоту и адреналин от окисления. Витамин P нормализует и поддерживает структуру, эластичность, функцию и проницаемость кровеносных сосудов, предупреждает их склеротическое поражение, способствует поддержанию нормального давления крови, проявляет противовоспалительное и антиаллергическое действие, способствует расширению сосудов, оказывает противоотечное и мягкое спазмолитическое действие. В зависимости от структуры флавоноиды также оказывают антиязвенное, гипоазотемическое, противовоспалительное, противоопухолевое, радиопротекторное, желчегонное и другие действия на организм. Проявления авитаминоза: «пурпуровая болезнь» ; геморрагический диатез; кровоизлияния в сетчатке глаза; боли в ногах при ходьбе, боли в плечах; быстрая утомляемость; спонтанные кровоизлияния; синюшный оттенок кожи; развитие угревой сыпи; выпадание волос; кровоточивость десен.

Витамин U (метилметионин) открыт в 1952 г. , содержится в капусте, спарже, петрушке, шпинате, томатах и молоке. Биологическая роль определяется способностью быть донором метильных групп. Возможно его участие в детоксикации гистамина, усилении обмена тиамина и холина.