Химия и обмен нуклеопротеинов Нуклеиновые кислоты

Химия и обмен нуклеопротеинов

Нуклеиновые кислоты – биополимеры, мономерами которых являются нуклеотиды (не < 70) Нуклеотид состоит из азотистого основания, сахара (пентозы) и остатков фосфорной кислоты Пентозы Рибоза Дезоксирибоза

Азотистые основания Пуриновые Аденин (А), Гуанин (Г) Пиримидиновые Урацил (У), Тимин(Т), Цитозин (Ц)

АО + пентоза = НУКЛЕОЗИД 5/ 1/ N-гликозидная связь Нумерация атомов: в АО – 1, 2, 3… Номенклатура: -----ОЗИН; в пентозе – 1/, 2/, 3/… -----ИДИН

Нуклеотид = нуклеозид + 1 -3 остатка H 3 PO 4 Номенклатура: нуклеозид-5/-монофосфат (-дифосфат, -трифосфат) Пример: аденозин - 5/-монофосфат, АМФ, адениловая кислота (или дезокси. АМФ, д. АМФ) 5/

Биологическая роль нуклеотидов 1. 2. 3. 4. 5. Универсальный источник энергии в клетке (АТФ, ГТФ) Являются активаторами и переносчиками мономеров в клетке (например, УДФ-глюкоза, ЦДФ-холин) Являются аллостерическими регуляторами активности ферментов Входят в состав коферментов (НАД+, НАДФ+ , ФАД, Ко. АSH) Циклические мононуклеотиды (ц. АМФ, ц. ГМФ) являются вторичными посредниками действия гормонов и других сигналов на клетку Циклический 3’, 5’ – АМФ, ц. АМФ

Биологическая роль нуклеотидов (продолжение) 6. Мономеры в составе нуклеиновых кислот 3’ – 5’ – фосфодиэфирная связь

Нуклеотидный состав и величина хромосом у различных организмов Вид число наборов хромосом число пар оснований общая длина (в мм) E. coli 1 n 14 x 10 6 1. 4 Дрожжи 2 n 322. 8 x 107 9. 2 Дрозофила 2 n 83. 4 x 108 112 Человек 2 n 467. 8 x 109 1980

Вторичная структура ДНК Двойная спираль Принципы построения: n Комплементарность n Антипараллельность

Вторичная структура ДНК Силы, стабилизирующие двойную спираль: Ø Водородные

Силы, стабилизирующие двойную спираль (продолжение): Ø Гидрофобные

Вторичная структура ДНК The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962 Francis Harry Compton Crick United Kingdom James Dewey Watson USA Maurice Hugh Frederick Wilkins United Kingdom

Rosalind Franklin (1920 – 1958)

Вторичная структура ДНК The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962 Francis Harry Compton Crick United Kingdom James Dewey Watson USA Maurice Hugh Frederick Wilkins United Kingdom

Денатурация ДНК

Третичная структура ДНК • формируется только в связи с белками Белки, входящие в состав нуклеопротеинов: А. Гистоновые: богаты АРГ и ЛИЗ, имеют «+» заряд (основные). Связь с ДНК – ионная. 5 классов гистонов – Н 1, Н 2 А, Н 2 В, Н 3, Н 4

Третичная структура ДНК Нуклеосома

Третичная структура ДНК Белки, входящие в состав нуклеопротеинов (продолжение): Б. Негистоновые: ферменты и регуляторы репликации, репарации, транскрипции

Примеры взаимодействия негистоновых (регуляторных) белков с ДНК «Лейциновая застежка» «Цинковые пальцы»

Структура и функции РНК (отличия от ДНК) • Азотистые основания • Сахар • Присутствуют А У Г Ц рибоза МИНОРНЫЕ азотистые основания и нуклеозиды (псевдоуридин, дигидроуридин, риботимидин) • Размер молекулы • Разновидности • К. п. , одноцепочечная • Локализация • Функции р. РНК, т. РНК, и. РНК, гя. РНК, мя. РНК

т. РНК вторичная и третичная структура

р. РНК вторичная и третичная структура р. РНК + белки

Переваривание нуклеопротеинов пищи Нуклеопротеины ДНК, РНК ДНКаза РНКаза Фосфодиэстеразы Мононуклеотиды Фосфатазы Фн Нуклеозиды Нуклеозидазы Н 2 О Азотистое основание + пентоза Н 3 РО 4 Нуклеозид- фосфорилазы Азотистое основание + пентозо-1 -фосфат Белки АК В желудочнокишечном тракте В клетке

Дальнейшая судьба пищевых азотистых оснований и нуклеозидов ~ 90 % ~ 10 % Реутилизация (использование для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот в тканях) Распад до конечных продуктов Конечные продукты распада пиримидинов: -аланин и -аминоизобутират, NH 4+, CO 2 (мочевина) Конечный продукт распада пуринов: мочевая кислота

!!! !!!

Катаболизм пуриновых нуклеозидов Аденозин Гуанозин Фн Рибозо-1 -фосфат NH 3 Фн Рибозо-1 -фосфат Инозин Гипоксантин O N HN N N H О 2, Н 2 О Гуанин NH 3 Н 2 О 2 Ксантин O Ксантиноксидаза О 2 Н 2 О Мочевая кислота O NH HN O O N H Н 2 О 2 N HN O N H

Синтез нуклеотидов n n 2 пути (способа): Основной – синтез de novo (80 – 90%) Запасной – повторное использование (реутилизация) азотистых оснований и нуклеозидов (10 – 15%) Ведущее место в реакциях обоих путей занимает фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ, активная форма рибозо-5 -фосфата): ФРПФ-синтетаза

Пути реутилизации АТФ 1. Нуклеозид АДФ Нуклеозидкиназа ФРПФ Нуклеозидмонофосфат ФФн 2. Азотистое 3. ие основан Фосфорибозил- Нуклеозидмонофосфат трансфераза Наиболее активно эти пути используются в эмбриональных, стволовых, половых, эпителиальных и опухолевых клетках

Синтетические аналоги азотистых оснований и нуклеозидов при помощи путей реутилизации могут превращаться нуклеотиды и подавлять синтез ДНК Используются как: Противоопухолевые (цитостатики) Противовирусные 5 -фторурацил меркаптопурин 5 -йоддезоксиуридин ацикловир АЗТ (азидотимидин) 6 -тиогуанин

Пути реутилизации АТФ 1. Нуклеозидкиназа ФРПФ 2. Азотистое 3. ие основан АДФ Нуклеозидмонофосфат ФФн Нуклеозидмонофосфат Гипоксантин/гуанинфосфорибозилтрансфераза

Синдром Леша - Нихана

Синтез нуклеотидов de novo Важную роль играет ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА (витамин В 9, фолацин) Функция: перенос одноуглеродных фрагментов для синтеза нуклеотидов Активная форма: Метил-ТГФК -СН 3 ТГФК, например Метилен-ТГФК -СН 2 - Формил-ТГФК -СНО Метенил-ТГФК -СН=

Недостаточность фолатов Ø Мегалобластная макроцитарная анемия Ø В период беременности – выкидыши, отслойка плаценты, врожденные пороки развития плода

Структурные аналоги (антагонисты) фолиевой кислоты Ø Противоопухолевое действие - метотрексат Ø антибактериальное действие – сульфаниламиды (аналоги ПАБК)

Синтез пуриновых нуклеотидов de novo

Синтез пуриновых нуклеотидов de novo Глюкозо-6 -фосфат ПФП АТФ АМФ Рибозо-5 -фосфат ФРПФ-синтетаза Глн Ключевая реакция ФРПФамидотрансфераза Глу Гли, Глн, Асп Фосфорибозиламин ИМФ СО 2, формил-ТГФК, метенил-ТГФК N Р Р NH 2

Инозинмонофосфат (ИМФ) Синтетаза Асп ГТФ Аденилоянтарная кислота Лиаза фумарат НАД+ ДГ Ксантиловая кислота Глн АТФ Синтетаза АМФ ГМФ АДФ ГДФ АТФ ГТФ

Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов