Химический канцерогенез ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ Канцерогенами называются химические

Химический канцерогенез

ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ Канцерогенами называются химические вещества, воздействие которых достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей или сокращает период их развития у человека или животных.

Первым, кто осознал возможность химической этиологии рака, был Percival Pott. В 1775 году им описан рак половых органов у ряда пациентов. Все они были трубочистами, что и натолкнуло доктора Pott на мысль, что длительный контакт кожи с сажей может приводить к развитию рака. 100 лет спустя высокая частота рака кожи была выявлена у немецких рабочих, имевших длительный контакт с каменноугольной смолой - основным ингредиентом сажи. Позже было установлено, что веществами, содержащимися в смолах, и обладающими канцерогенной активностью, являются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Характерные особенности строения этих соединений отражают структуры классических представителей группы: бензопирена и дибензантрацена

В 1935 году была доказана канцерогенная активность целого ряда азоткрасителей. В 1937 году в опытах на собаках удалось показать, что ароматические амины, и в частности 2 -нафтиламин, способны вызывать опухоли мочевого пузыря. Высокая частота случаев этого новообразования у рабочих, контактировавших с некоторыми красителями, была показана ещё в 19 веке.

Следует различать понятия "канцерогенная активность" ("канцерогенность") и "канцерогенная опасность" вещества. Канцерогенная активность свидетельствует о способности вещества индуцировать развитие злокачественных новообразований Канцерогенная опасность включает в себя дополнительные условия: распространенность вещества, возможность контакта с ним, его стабильность в окружающей среде или в местах потенциальных контактов и так далее.

Краткая характеристика канцерогенов В настоящее время около 20 веществ, достаточно широко используемых в промышленности, отнесены к числу канцерогенов для человека (однако этот список постоянно увеличивается). Кроме того, убедительно доказано, что работа на целом ряде производств сопряжена с риском канцерогенеза, хотя конкретные причины (вещества), провоцирующие процесс не установлены. Это производства по синтезу аминов (рак мочевого пузыря), обработка изделий из хрома (рак лёгких), кадмия (рак простаты), никеля (рак слизистой полости носа и лёгких), резины (рак легких), гематитовые шахты (рак лёгких). Данные о смертности от новообразований, сопряженных с профессиональной деятельностью противоречивы. По оценкам специалистов США она может составлять от 5 до 20% всех смертей от рака в этой стране.

В ряде случаев канцерогенез есть результат сочетанного действия ксенобиотиков. Так, ведущим канцерогенным фактором для человека является табачный дым. Показано, что около 90% случаев рака лёгких есть следствие неумеренного курения. До 30% смертей от рака мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта также связано с этой привычкой. Канцерогенными свойствами обладают некоторые вещества природного происхождения, например афлатоксины (провоцируют развитие рака печени). Высокое содержание афлатоксинов отмечается в продуктах питания, потребляемых жителями некоторых регионов мира (Африка, Восточная Азия).

В материалах, опубликованных Международной Ассоциацией Исследований Рака (МАИР), содержится указание на более чем 60 вероятных и 150 возможных веществ, факторов и производств, контакт с которыми сопряжен с реальным риском развития новообразований. Национальный перечень содержит большее количество веществ. Еще обширнее перечень веществ, являющихся канцерогенами для животных. Все они также рассматриваются как источник потенциальной опасности для человека.

Таблица 1. Некоторые вещества и химические факторы, канцерогенные для человека (группа 1 по классификации МАИР) Химический фактор Органы-мишени 1. 4 -Аминобифенил Мочевой пузырь 2. Асбест Легкие, плевра, брюшина, желудочно-кишечный тракт, гортань 3. Афлатоксины Печень, легкие 4. Бензидин Мочевой пузырь 5. Бензол Кроветворная система 6. Берилий и его соединения Легкие, ЦНС 7. Бисхлорметиловый эфир и технический хлорметиловый эфир Легкие 8. Винилхлорид Печень, кровеносные сосуды, мозг, легкие, лимфатическая система 9. Горчичный газ (сернистый иприт) Глотка, гортань, легкие 10. Кадмий и его соединения Легкие, предстательная железа 11. Каменноугольные пеки Кожа, легкие, мочевой пузырь, гортань, полость рта 12. Каменноугольные смолы Кожа, легкие, мочевой пузырь 13. Минеральные смазочные масла Кожа, легкие, мочевой пузырь. желудочно-кишечный тракт 14. Мышьяк и его соединения Легкие, кожа 15. 2 -Нафтиламин Мочевой пузырь, легкие 16. Никель и его соединения Полость носа, легкие 17. Радон и продукты его распада Легкие 18. Сажи Кожа, легкие 19. Сланцевые масла Кожа, желудочно-кишечный тракт 20. Тальк, содержащий асбестовые волокна Легкие

КАНЦЕРОГЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: 24. Азатиоприн Лимфатическая система, мезенхима, кожа, гепатобиллиарная система 25. Анальгетические смеси, содержащие фенацетин Мочевой пузырь, почки 26. 1, 4 -Бутандиол диметансульфонат (Милеран) Кроветворная система 27. Диэтилстильбестрол Шейка матки, влагалище, яички, молочная железа, матка 28. Контрацептивы (пероральные, применяемые циклически) Матка 29. Контрацептивы (пероральные, комбинированные) Печень 30. Заместительная эстрогенотерапия Матка, молочная железа 31. Мелфалан Кроветворная система 32. 8 -Метоксипсорален (Метоксален) в сочетании с УФ-облучением Кожа 33. МОРР (комбинированная терапия азотистым ипритом, винкристином, прокарбазином, преднизолоном) Кроветворная система 34. Нестероидные эстрогены Шейка матки, влагалище, яички, молочная железа, матка 35. Стероидные эстрогены Матка, молочная железа 36. Тамоксифен Матка 37. Тио. ТЭФ Кроветворная система 38. Треосульфан Кроветворная система 39. Хлорамбуцил Кроветворная система 40. N, N-Бис(2 -хлорэтил)-2 -нафтиламин (хлорнафазин) Мочевой пузырь 41. 1 -(2 -Хлорэтил)-3 -(4 -метилциклогексил)-1 -нитрозомочевина Кроветворная система 42. Циклофосфамид Мочевой пузырь, кроветворная система 43. Циклоспорины Лимфатическая система

КАНЦЕРОГЕННЫЕ БЫТОВЫЕ ФАКТОРЫ: 44. Алкогольные напитки Глотка, пищевод, печень, гортань, полость рта, молочная железа 45. Бетель для жевания с табаком Полость рта, глотка, пищевод 46. Соленая рыба, приготовленная китайским способом Полость носа, глотка, желудок, пищевод 47. Табак (курение, табачный дым) Легкие, мочевой пузырь, полость рта, гортань, глотка, пищевод, поджелудочная железа, почки 48. Табачные продукты для жевания Полость рта, глотка, пищевод КАНЦЕРОГЕННЫЕ ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ 49. Выплавка чугуна и стали Легкие, желудочно-кишечный тракт, кроветворная система, мочеполовая система 50. Газификация угля Кожа, легкие, мочевой пузырь 51. Подземная добыча гематита с экспозицией к радону Легкие 52. Производство и ремонт обуви Полость носа, кроветворная система, глотка, легкие, печень, желудочнокишечный тракт, мочевой пузырь 53. Производственная экспозиция к красителям Легкие 54. Производство алюминия Легкие, мочевой пузырь, лимфатическая система 55. Производственные воздействия аэрозолей, содержащих серную кислоту Полость носа, гортань, легкие 56. Производство аурамина Мочевой пузырь, предстательная железа 57. Производство изопропилового спирта Полость носа, гортань 58. Производство кокса Кожа, легкие, почки 59. Производство мебели Полость носа 60. Производство фуксина Мочевой пузырь 61. Резиновая промышленность Мочевой пузырь, кроветворная система, легкие, желудочно-кишечный тракт,

Классификации канцерогенов Предложено классифицировать канцерогены по происхождению, химической структуре, степени участия в различных стадиях развития рака, по степени доказанности их канцерогенной активности и так далее.

Происхождение канцерогенов. Природные канцерогены, это вещества, содержание которых в среде не зависит от деятельности человека. Их вклад в онкозаболеваемость считается незначительным. Так, установлено, что ежесуточно на поверхность Земли оседает около 170 т метеоритной пыли, в составе которой обнаруживаются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). На планете в настоящее время действует около 520 вулканов, их ежегодный выброс составляет 3 -6 млрд. т химических веществ (аэрозоли, пепел, лава, газы). С пеплом в атмосферу может поступить до 1224 т только одного бензапирена, не считая других ПАУ.

Обнаружены и описаны природные источники таких канцерогенов как мышьяк, асбест, афлатоксины, радионуклиды и др. Так, значительное число злокачественных новообразований кожи наблюдается на югозападном побережье острова Тайвань, где население потребляет воду с высоким содержанием мышьяка - до 1, 8 мг/л (ПДК в России - 0, 05 мг/л). Иногда канцерогены естественного происхождения могут накапливаться в организмах живых существ и растениях и по пищевым цепям попадать в организм человека (токсины синезеленых водорослей, афлатоксины).

Канцерогены антропогенного происхождения появились тогда, когда люди научились пользоваться огнем (около 500 тыс. лет назад). По-видимому, первыми искусственными канцерогенами были продукты пиролиза белков. Накопление канцерогенов в биосфере возрастало параллельно интенсификации промышленного производства. Процесс ускорился в последние десятилетия ХХ века. Например, производство бензола, вызывающего у людей лейкозы, составляет ежегодно 12 млн. т. Полихлорированных бифенилов произведено к настоящему времени 1, 2 млн. т. Несмотря на запрещение выпуска и использования ПХБ их концентрация во всех средах биосферы и биообъектах не снижается. Суммарное поступление этих токсикантов в окружающую среду достигает 35% от произведенной массы. Из этого количества лишь 4% подвергается естественной деградации.

Классификация по химической структуре. К канцерогенам относятся вещества, имеющие совершенно различное химическое строение. Среди них ПАУ и гетероциклические соединения, ароматические азосоединения, ароматические аминосоединения, нитрозоамины и нитроамины, металлоиды и неорганические соли и др.

Классификация по степени доказанности канцерогенной активности вещества. Наиболее полный перечень веществ, исследованных на их канцерогенную активность, и соответственно их классификация принадлежит Международному Агентству Изучения Рака (МАИР, Лион, Франция). В нем представлены данные по более чем 800 соединениям. Список непрерывно пополняется.

Первая группа включает вещества, производственные или иные факторы, для которых имеются безусловные доказательства опасности возникновения опухолей у человека, то есть как минимум убедительные эпидемиологические данные. В эту группу вошло более 60 факторов, причем не только отдельные соединения, применяющиеся в быту, медицине, сельском хозяйстве, промышленности, но и сами производственные условия.

Вторая группа включает те факторы, которые "вероятно" (т. е. с высокой степенью доказанности) или "возможно" (с меньшей степенью доказанности) канцерогенны для человека. Эта группа делится на 2 подгруппы: 2 А - 51 фактор (акрилонитрил, формальдегид, диметилсульфат, нитрозодиэтиламин и др. ) и 2 Б - 192 фактора (кобальт, ДДТ, акриламид, нитропирены, ПХБ и др. ).

Третья группа включает 446 химических веществ, которые сегодня, на основании имеющихся данных, не могут быть отнесены к факторам канцерогенного риска для человека. Четвертая группа - агенты, для которых существуют убедительные доказательства отсутствия канцерогенной опасности для человека (до недавнего времени здесь числилось только одно вещество - капролактам). Перечень МАИР постоянно изменяется в результате проведения все новых исследований. Он носит рекомендательный, а не обязательный характер. На территории Российской Федерации действует иной список канцерогенов, утвержденный Минздравом.

Стадии химического канцерогенеза Индукция опухолевого роста химическими веществами сложный, многостадийный процесс, включающий взаимодействие факторов окружающей среды и эндогенных факторов. Особенностью химического канцерогенеза является длительный период, отделяющий воздействие вещества, вызывающего опухолевый рост, от появления опухоли. Длительность периода не может быть объяснена медленным процессом созревания опухоли, т. е. превращением её из микро- в макрообразование. В ходе этого периода в "поврежденной" клетке осуществляются сложные процессы, течение которых иногда не возможно без действия дополнительных веществ (или факторов), приводящие, в конечном итоге, к её неопластической трансформации. Канцерогенез проходит через несколько стадий перед тем, как окончательно сформируется собственно опухоль. В эксперименте, как правило, выделяют три таких стадии развития опухоли: инициации, промоции, прогрессии.

Инициация опухолевого роста. Процесс непосредственного действия канцерогена на клетки, запускающий их трансформацию, называется инициацией опухолевого роста. Впервые термин инициация был предложен в 1941 году Rous и Kidd для обозначения манипуляции, состоящей в аппликации смолы на кожу уха кролика, с целью вызвать в дальнейшем опухолевый рост. Как правило, в эксперименте для провокации неоплазмы, лишь инициации недостаточно. Необходимы и другие условия, которые определяются видом экспериментального животного, факторами окружающей среды.

Стадия инициации включает быстрое, практически необратимое повреждение генетического материала клеток, предрасполагающее их к последующему неопластическому развитию. Поврежденные клетки называются "инициированными" и нуждаются в периоде репликации генетического материала, с тем, что бы зафиксировать вызванные изменения (мутации). В соответствии с существующими представлениями, инициированная клетка может длительное время оставаться в состоянии покоя, не проявляя агрессии, до тех пор, пока не подействует другой (другие) фактор, побуждающий клетку к делению, клонообразованию и, тем самым, формированию опухоли.

Промоция опухолевого роста. Процесс, в ходе которого инициированная клетка завершает неопластическую трансформацию называется промоцией. Промоторы, это вещества, в строгом смысле слова, не являющиеся канцерогенами, однако их воздействие необходимо для развития опухоли. В качестве промоторов могут выступать гормоны, лекарственные препараты, продукты жизнедеятельности растений, которые вступают во взаимодействие с клеточной мембраной, рецепторными структурами ядра или цитоплазмы инициированной клетки и побуждают её к делению.

Многие промоторы являются органо-специфичными. Так, сахарин - промотор экспериментальных опухолей мочевого пузыря крыс, инициируемых метилнитрозомочевиной; фенобарбитал, ТХДД - промоторы опухолей печени. Промоторами являются, например, эфиры форбола, (промотируют опухоли кожи), желчные кислоты (промоторы опухолей толстой кишки у экспериментальных животных), некоторые гормоны (пролактин ускоряет в эксперименте развитие опухоли молочной железы, инициируемой диметилбензантраценом), пищевые жиры, табачный дым, асбест, галогенированные углеводороды, алкоголь, и т. д. Классический пример действия промоторов может быть представлен в эксперименте. На кожу спины мышам апплицируют диметилбенз(а)антрацен в количествах практически не увеличивающих вероятность появление опухоли в течение всей жизни животных. Спустя неделю (и более) на пораженный участок начинают периодически наносить эфиры форбола (например, 12 -О-тетрадеканоилфорбол-13 -ацетат). В результате опухоли начинают появляться уже спустя 5 - 6 недель после начала действия промотора, а у большинства животных опухолевый рост выявляется в течении 12 недель.

Целый ряд канцерогенов являются одновременно и инициаторами и промоторами опухолевого роста (полные канцерогены). У человека развитие неоплазмы, по сути, может быть в основном следствием действия средовой промоции.

Прогрессия. Этим термином обозначают процесс малигнизации до того доброкачественной опухоли. Полагают, что в его основе лежит дальнейшая трансформация генетического материала клеток.

Механизмы действия Как сказано выше, к числу канцерогенов в настоящее время причисляют любое вещество, которое ускоряет развитие опухолей или увеличивает частоту появления новообразований в популяции. В этой связи канцерогенами, в широком смысле слова, являются и инициаторы и промоторы опухолевого роста, а следовательно и механизмы канцерогенного действия веществ чрезвычайно разнообразны. По современным представлениям, следует выделять генетические и эпигенетические механизмы химического канцерогенеза. Вещества, действующие на геном клетки называются "генотоксическими агентами", вещества провоцирующие опухолевый рост через иные механизмы "эпигенетическими агентами". К числу эпигенетических эффектов следует отнести повреждение механизмов генной экспрессии, иммуносупрессию, нарушение гормонального баланса и др.

Некоторые примеры генотоксических и эпигенотоксических канцерогенов Генотоксические канцерогены Алкилирующие агены Бенз(а)пирен Винилхлоид Диметилнитрозамин Мышьяк, никель, хром Радиация Эпигенотоксические канцерогены Асбест Эстрогены, андрогены Эфиры форбола Желчные кислоты Хлорорганические соединения Сахарин

Для многих канцерогенов, действующих на геном клетки, первичной мишенью является молекула ДНК. У человека пока не доказана возможность канцерогенного действия веществ, не способных образовывать ковалентные связи с ДНК. Но у бактерий и обратимое связывание ксенобиотика вызывает мутации, что заставляет предположить, что значительно больший круг веществ, чем принято считать, может инициировать опухолевый рост.

В пользу того, что молекула ДНК является критической структурой канцерогенеза, говорят следующие факты: - нарушения хромосомного аппарата клеток (мутации) выявляется при большинстве новообразований; - большинству раков сопутствует нарушение процесса генной экспрессии; - в основе развития многих опухолей лежит активация онкогенов; - неоплазма самораспространяющийся процесс, т. е. раки формируются на клеточном уровне; - некоторые нарушения генома предрасполагают к развитию новообразований; - экспериментально доказано, что канцерогены образуют ковалентные связи с молекулой ДНК; - нарушение механизмов репарации ДНК предрасполагает к канцерогенезу.

Определенные гены нормальных клеток обладают особой чувствительностью к действию химических канцерогенов. Это так называемые онкогены. Повидимому, их функция состоит в регуляции клеточного роста и дифференциации клеток. Химические мутации именно этих генов активно трансформируют клетку в сторону неопластических процессов. Механизмы такой трансформации до конца не выяснены. Полагают, что в основе процесса лежит синтез особых протеинов (или полипептидов), содержание которых в клетке оказывается критичным для инициации их роста и размножения. К числу таких протеинов, в частности, могут быть отнесены: цитокины, белки-рецепторы цитокинов, факторы клеточного роста, рецепторы факторов клеточного роста, ГТФ-связывающие протеины, тирозинкиназы, серин/треонин киназы, ДНКсвязываемые протеины и т. д.

В клетках существуют гены, ответственные за синтез белков, и так называемые гены-супрессоры клеточного роста. Если ген-супрессор мутировал, то в клетке не синтезируются белки, тормозящие её размножение, создаются условия для канцерогенеза. Наиболее изученным геномсупрессором является ген р53. Белок, синтез которого управляется данным геном, является регулятором других генов, от которых зависит реализация цикла клеточного деления. Мутация гена приводит к дефициту белка и клетка утрачивает способность блокировать процесс пролиферации.

Механизмы репарации генома замещают повреждённый участок молекулы ДНК с восстановлением её нормальных функций, поэтому далеко не любое взаимодействие нуклеиновой кислоты и ксенобиотика завершается канцерогенезом. Идентифицировано более 100 генов, регулирующих процессы репарации. Для того, чтобы оказаться эффективной, репарация должна осуществляться до начала цикла деления поврежденной клетки. Если этого не происходит, нарушения генома наследуется клетками следующих поколений. Вещества, повреждающие процессы репарации, не могут инициировать канцерогенез, но в состоянии значительно влиять на вероятность неопластических трансформаций. Особенно чувствительна молекула ДНК к действию токсикантов в период активации репродуктивных процессов в клетке. В это время наиболее вероятно формирование точечных мутаций, транспозиции генов, других генетических нарушений. С повреждающим действием химических канцерогенов на генетический аппарат клетки можно связать длительный временной интервал между действием канцерогена и манифестацией опухолевого роста.

Коканцерогены Коканцерогенами называются вещества, которые существенно увеличивают вероятность формирования новообразований, действуя на организм или совместно с канцерогенами, или до него. Промоторы отличаются от коканцерогенов тем, что реализуют эффект лишь при действии после инициатора опухолевого роста. В качестве коканцерогенов могут выступать гормоны, иммуномодуляторы, факторы питания и т. д.

Действие некоторых коканцерогенов является доказанным в эксперименте. Например, пыль диоксида кремния является коканцерогеном бенз(а)пирена, вызывающего карциному гортани, трахеи, легких у экспериментальных животных. Вещества, содержащиеся в табачном дыму, являются коканцерогенами асбеста. Так, у рабочих профессионально контактирующих с асбестом частота смертей от рака легких в пять раз выше, чем у лиц контрольной группы (не контактируют с асбестом; не курят). У курильщиков частота злокачественных заболеваний легких в 11 раз выше. У курящих рабочих асбестовых предприятий частота новообразований в 55 раз больше, чем у лиц контрольной группы. Хотя табачный дым содержит незначительное количество генотоксических канцерогенов, таких как полиароматические углеводороды и нитрозамины, в его составе обнаруживается целый ряд коканцерогенов и промотеров в форме катехолов и фенольных соединений, играющих большую роль в канцерогенезе у курильщиков.

Важную роль в модуляции канцерогенеза играют гормоны. Так, крысы самцы значительно более чувствительны к канцерогенному действию 2 ацетаминофлюорена, чем самки. Введение самцам эстрадиола снижает их чувствительность к канцерогену.