ХИМИЧЕСКАЯ КОММУНИКАЦИЯ КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Классификация рецепторов.

ХИМИЧЕСКАЯ КОММУНИКАЦИЯ

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Классификация рецепторов. 2. Трансдукция сигнала с сопряженных с G-белками рецепторов. 3. Роль протеинкиназ в механизме кратковременной памяти. 4. Функции генов быстрого реагирования.

СТРОЕНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СИНАПСА Типичный химический синапс состоит из пре- и постсинаптической частей, разделенной щелью. В пресинаптическом нейроне происходит синтез медиатора, депонирование его в везикулы, транспорт их в места синаптического контакта и секреция медиатора в щель при деполяризации окончания. При секреции мембрана везикулы сливается с цитоплазматической мембраной и медиатор освобождается во внеклеточное пространство. Этот процесс катализируется ионами Ca+2. Секреция медиатора регулируется пресинаптическими рецепторами. Секретированный медиатор взаимодействует с постсинаптическими рецепторами и передает сигнал постсинаптическому нейрону. Затем избыток медиатора удаляется из синаптической щели.

ПЕРЕДАЧА ПО ОБЪЕМУ Отсутствует структура синапса. Медиатор секретируется прямо в межнейрональное пространство и диффузно действует на рецепторы на многих нейронах. Передача по объему характерна для биогенных аминов.

WIRING vs VOLUME WIRING Высокая концентрация медиатора на рецепторах. Адресная доставка медиатора. Нейронные сети. Последовательное управление. Медиатор. VOLUME Низкая концентрация медиатора на рецепторах. Неспецифическая доставка медиатора. Синхронизация. Параллельное управление. Нейрогормон.

ПРИРОДА МЕДИАТОРОВ Медиаторы – сигнальные молекулы. Сигнальная связь между молекулой и функцией обеспечивает значительную гибкость: одна и та же молекула может регулировать противоположные процессы. Сигнальное значение молекулы определяется в ходе эволюции и онтогенеза. Медиатором может быть любая молекула, для которой в ходе эволюции созданы механизмы синтеза, рецепции и трансдукции. Функция медиатора определяется стадией онтогенеза и тканью.

КРИТЕРИИ МЕДИАТОРА Чтобы субстанция выполняла функцию медиатора необходимо: 1. Существование в мозге системы нейронов, способных ее синтезировать (отличает медиатор от гормона). 2. Депонирование субстанции в везикулы и транспортировка везикул в места секреции. 3. Секреция субстанции Ca+2 -зависимым экзоцитозом при деполяризации окончания. 4. Воздействие на постсинаптические рецепторы и уровень вторичных посредников (отличает медиатор от модулятора). 5. Удаление субстанции из синаптической щели.

КЛАССИФИКАЦИЯ МЕДИАТОРОВ Аминокислоты (ГАМК, аспартат, глутамат, глицин, гистамин, таурин). Ацетилхолин. Моноамины (адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин). Пептиды (>2000). Пурины (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ и др. ).

ПРИНЦИП ДЕЙЛА Согласно Дейлу химическая природа медиатора, секретируемого из различных окончаний одного и того же нейрона, специфична для данного нейрона и неизменна. Большинство нейронов секретируют несколько медиаторов, обычно небелковый и белковый. Основная субстанция называется медиатором, а сопутствующая – комедиатором. Процентный состав смеси медиаторов может варьировать от физиологического состояния нейрона. Может ли состав смеси медиаторов быть индивидуальным маркером нейрона, выделять конкретный нейрон из множества ему подобных?

ОБРАТНЫЕ МЕДИАТОРЫ Осуществляют обратную связь в синапсе когда постсинаптический нейрон информирует пресинаптический о том, что сигнал принят. Обратные медиаторы нарушают большинство из критериев, предъявляемых к медиаторам. Однако эти соединения участвуют в межнейрональной коммуникации и выполняют медиаторную функцию – позволяют одному нейрону управлять процессами в другом. Наиболее известными и важными обратными медиаторами являются производные арахидоновой кислоты и окись азота.

ОКИСЬ АЗОТА Нарушает 4 последних критерия: Будучи газом она не депонируется в везикулы, а синтезируется по необходимости (2). Не выделяется экзоцитозом, а диффундирует в другие нейроны-мишени (3). 4. Не действует на постсинаптические рецепторы и не изменяет концентрации вторичных посредников. Вместо этого она необратимо связывается со многими ферментами и модифицирует их (4). 5. Не имеется механизма инактивации окиси азота (5).

СИНТЕЗ ОКИСИ АЗОТА Газ, который синтезируется в случае необходимости из L-аргинина. Синтез NO катализируется ферментом NO-синтетазой.

NO-СИНТЕТАЗА NOS – самый регулируемый фермент. Использует 5 различных доноров электронов: FMN, FAD, NADPH, BH 4 и гем. Имеет сайт связывания Ca+2 кальмодулина. Кальмодулин активирует NOS. Фосфорилирование ПКА, ПКС или ПК-II ингибирует NOS.

ФУНКЦИИ NO В МОЗГЕ В мозге NOS обнаружена исключительно в нейронах. Около 2% нейронов в коре, гиппокампе и стриатуме экспрессируют NOS. В гиппокампе NOS не содержится в пирамидальных нейронах, но в гранулярных. Многие ГАМК нейроны коры содержат NOS. Ретроградный посредник. Формирование долговременной потенциации в гипокампе. Нитроаргинин блокирует потенциацию. Нейротоксичность, связанная с глутаматом.

NO И НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ Чрезмерная секреция глутамата оказывает нейротоксический эффект через NMDA рецепторы. Увеличение концентрации Ca+2 в нейроне при активации NMDA рецепторов активирует NOS непосредственно через кальмодулин и опосредованно через кальценеврин. NOS-нейроны устойчивые к NO. В то же время NO повреждает другие нейроны, в том числе глутаматэргические. Повреждение затрагивает ДНК и вызывает апоптоз. Обработка культуры клеток NMDA убивает 60 -90% нейронов. Нитроаргинин является нейропротектором.

ПРОИЗВОДНЫЕ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ Арахидоновая кислоты входит в состав фосфолипидов клеточной мембраны. Образуется при активации некоторых рецепторов и превращается в простагландины и эйкозаноиды, которые выполняют функцию внутриклеточных и обратных медиатрорв.

МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ Синтез Метаболизм

ПРОСТАГЛАНДИНЫ Открыты в 1935 г. Von Euler в экстрактах семенников. В мозге обнаружены три типа рецепторов простагландинов: EP 1, EP 2 и EP 3, сопряженные, соответственно, с Gq, Gs и Gi белками. Выполняют модуляторами классических медиаторов.

ЭНДОГЕННЫЕ КАНОБИНОИДЫ Производные арахидоновой к-ты, анандамид и 2 -арахидоноилглицерол, являются эндогенными лигандами для CB 1 и CB 2 канабиноидных рецепторов. Оба рецепторы сопряжены с Gi белком. CB 1 рецептор экспрессируется на нейронах, CB 2 – на глии.

ATP В КАЧЕСТВЕ МЕДИАТОРА Физиологическое действие ATP на сердце показано в 1929 г. Термин пуринергический появился в 1971 г. ATP синтезируется в митохондриях, упаковывается в гранулы, секретируется в синаптическую щель и действует на 19 типов рецепторов. A 1 и A 3 – Gi, A 2 A и A 2 B – Gs P 2 X 1 – P 2 X 7 – ионные каналы (Ca+2). P 2 Y 1, P 2 Y 2, P 2 Y 4, P 2 Y 6, P 2 Y 11 и P 2 Y 14 – Gq, P 2 Y 12 и P 2 Y 13 - Gi

ТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ Включают группу белковых молекул, регулирующих рост и пролиферацию нейронов. Взаимодействуют с тремя типами обладающих тирозинкиназной активностью: trk. A, trk. B и trk. C. Наиболее известны NGF (trk. A), BDNF (trk. B), NF-3 (trk. C), NF-4 (trk. B). Недостаток трофических факторов связывают с нейродегенерацией и апоптозом.

ЦИТОКИНЫ Цитокины - большая группа белковых факторов, контролирующих состояние различных типов клеток и являющихся медиаторами между нервной и иммунной системами. Выделяют семейства интерлейкина-1, фактора некроза опухолей, CXC и CC хемокинов и интерлейкина-6. Последнее включает интерлейкины-6 (ИЛ-6), -11, -27, cilliary neurotrophic factor (CNTF), leukemia inhibitory factor (LIF), онкостатин М, кардиотрофин-1, кардиотрофин подобный цитокин и нейротрофин. CNTF и LIF вовлечены в механизм дифференциации нейронов. ИЛ-6 вовлечен в механизмы депрессивных расстройств. воспаления, иммунитета и

СЕКРЕТИРУЮЩИЕ И РЕАГИРУЮЩИЕ НА IL-6 КЛЕТКИ Naka et al. , Arthritis Res. , 2002

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ МЕХАНИЗМ ТРАНСДУКЦИИ СИГНАЛА ОТ IL-6 Активный рецептор IL-6 состоит из 4 субъединиц: 2 gp 80 and 2 gp 130. После связывания 2 молекул IL-6 данный комплекс активирует JAKs, которые фосфорилируют gp 130 и STAT 3. Активированный STAT 3 формирует димеры, которые взаимодействуют с ДНК и регулируют экспрессию многих генов. Фосфорилированные молекулы gp 130 способны активировать каскад MAPK.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Основным типом межнейрональных взаимодействий является химический. Нейроны обмениваются сигнальными молекулами медиаторами. Молекулы приобретают сигнальную функцию в процессе эволюции. Имеется множество медиаторов и молекулярных механизмов трансдукции сигналов. Ключевой чертой медиатора является его способность изменять химические процессы в клетке-реципиенте.