ХГЗВА КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ И ТОКСИКОЛОГИИ Фармакокинетика лекарств Лекция

ХГЗВА КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ И ТОКСИКОЛОГИИ Фармакокинетика лекарств Лекция ст. преподавателя кафедры фармакологии токсикологии Натальи Ивановны Лонгус 1

ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Пути введения ЛС. 2. Характеристика: • всасывания, • распределения, • биотрансформации • выведения лекарств из организма. 2

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВ (pharmakon – лекарственное средство и kinetikos – движения) изучает • введение и всасывание, • распределение, • депонирование • биотрансформацию (метаболизм) • выведение (экскрецию, элиминацию) лекарств из организма. 3

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛС СХЕМА 4

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ. Пути введения лекарств. 1. Энтеральный – через ЖКТ. 2. Парентеральный минуя ЖКТ 5

1. 1 ЧЕРЕЗ РОТ (ОРАЛЬНЫЙ МЕТОД) 1. Удобный, простой, естественный путь. 2. Не требует стерильности. 3. Дает возможность группового применения ЛС. 4. Эффект наступает через 15 40 мин. 5. Препараты всасываются (в основном) в желудке и в тонком кишечнике. 6

Недостатки орального пути: 1. Лекарства подвергаются действию пищеварительных соков и при этом могут инактивироваться: • Белковые препараты – инсулин, бензипенициллин, адреналин 2. Лекарства подвергаются действию компонентов пищи: • Ионы Ca и железа в пище инактивируют тетрациклин и левомицетин - нельзя выпаивать с молоком) 3. Лекарства по воротной вене поступают в печень , где подвергаются пресистемному метаболизму, инактивируются еще до поступления в системный кровоток ; поэтому необходима значительно большая доза. 7

ОСОБЕННОСТИ ПРИЕМА ЧЕРЕЗ РОТ РАЗНЫХ ЛС 1. ЛС с раздражающим действием • задаются: после кормления, • в микстурах с крахмальной слизью, • в капсулах; 2. ЛС с вяжущим и обволакивающим действием задаются перед кормлением. 8

1. 2 РЕКТАЛЬНЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ 1. Всасывание происходит быстро через геморроидальные вены; 2. Эффект наступает через 10 20 мин; 3. ЛС не подвергаются действию пищеварительных соков и ферментов; 4. ЛС поступают в системный кровоток, минуя печень; 5. Сила эффекта на 13 сильнее и быстрее, чем приеме внутрь; 6. Лекарственные формы растворы, суппозитории. 9

НЕДОСТАТКИ РЕКТАЛЬНОГО СПОСОБА: 1. неудобство введения; 2. небходимо очистить прямую кишку перед введением ЛС ; 3. растворы надо подогреть до температуры тела; 4. некоторые ЛС могут вызвать раздражение и воспаление слизистой оболочки прямой кишки; • такие ЛС надо вводить в виде микстуры с крахмальной слизью ü пример: хлоралгидрат лошади для седативного эффекта 10

1. 3 ВВЕДЕНИЕ В РУБЕЦ 1. Проводится путем прокола рубца троакаром и введением раствора ЛС в полость рубца • -Применяется для экстренного лечения тимпании, острого расширения рубца; ü Вводятся ЛС – антисептики, адсорбенты, пеногасители, руминаторные. 11

1. 4 СУБЛИНГВАЛЬНЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ 1. Всасывание происходит быстро через сосуды полости рта; 2. ЛС сразу поступает в системный кровоток, минуя печень(не разрушается); 3. ЛС не разрушается пищеварительными ферментами. 4. Этим способом вводятся лишь некоторые препараты 12

Парентеральный путь введения ЛС минуя ЖКТ 13

2. 1 ПОДКОЖНЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ 1. Лекарственные формы: изотонические, стерильные, водные или масляные растворы; 2. Время наступления эффекта через 5 15 мин; 3. Объем введения: 0, 5 2 мл –мелким животным; 2 20 мл крупным животным; 4. Места введения: • • лошади, КРС: боковая поверхность шеи выше яремного желоба; овце: внутренняя поверхность бедра; свинье: шея в области уха, внутренняя поверхность бедра; кошке, собаке: боковая поверхность тела, внутренняя поверхность бедра; 14

НЕЛЬЗЯ ВВОДИТЬ ПОДКОЖНО: 1. раздражающие ЛС: возможны длительная болезненность, воспалительная реакция, инфильтраты и некроз • (кальция хлорид, 24 % р-р эуфиллина…) 1. ЛС, вызывающие спазм сосудов кожи • (норадреналин, …) 15

2. 2 ВНУТРИМЫШЕЧНЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ЛС 1. Вводятся стерильные, изотонические, водные, спиртовые и масляные растворы, а также взвеси (для создания депо и пролонгирования эффекта антибиотики); 2. Эффект наступает быстрее (2 10 мин), т. к. скелетные мышцы богато васкуляризированы; 3. Места введения: область крупа, трехглавые мышцы плеча, подгрудок. 4. Раздражающее действие ЛС выражено слабее, чем при подкожном введении. 16

2. 3. ВНУТРИВЕННЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ЛС 1. Быстрое начало эффекта(на конце иглы); 2. Кратковременность эффекта; 3. Вводятся стерильные водные растворы; 4. Можно вводить водно липидные ультраэмульсии (липофунгин для парентерального питания); 5. Можно вводить слабораздражающие ЛС и гипертонические растворы; 6. Для инъекций и инфузий используется обычный шприц, шприц Жанэ, аппарат Боброва, системы для капельного введения. 17

Места введения: • лошади, КРС, МРС: яремная вена-иглу вводят на границе верхней и средней трети шеи, подкожная вена живота; • свинье: вена уха; • собаке: бедренная вена, подкожная вена предплечья и голени • кроликам : краевая вена уха. ü сильнодействующие ЛС внутривенно надо вводить медленно в растворе глюкозы, изотоническом растворе Na. Cl или внутривенно капельно; ü для профилактики флебита при введении раздражающих ЛС после введения промыть вену физраствором. 18

2. 4 ВНУТРИБРЮШИННЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ЛС 1. Простой, удобный 2. ЛС быстро всасываются 3. Вводятся питательные и солевые растворы при отравлениях, обезвоживании, ожогах т др. 4. Опасен из за возможности внесения инфекции проколе брюшины. 19

МЕСТА ВВЕДЕНИЯ У лошадей иглу вводят между мечевидным хрящом и пупком сбоку от белой линии; у крупного рогатого скота — там же, но слева от белой линии; у свиней — в точке пересечения маклоко локтевой линии с сегментальной дугой, проходящей через середину голодной ямки; у собак сбоку от белой линии, позади пупка. Анестезируют (иногда) место инъекции, кожу смещают в сторону, вкалывают стерильную, достаточно длинную и толстую иглу (лучше с мандреном), направленную косо, под углом 45 градусов в сторону головы. После прокола брюшной стенки иглу продвигают вперед на 1 2 см. Мандрен вынимают и производят нужную манипуляцию. Место прокола заклеивают пластырем. 20

2. 4. ИНГАЛЯЦИОННЫЙ (АЭРОЗОЛЬНЫЙ) СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ЛС 1. Очень быстрое наступление эффекта, т. к всасывание происходит сразу из альвеол в капилляры легких, которые имеют большую поверхность; 2. Применяется индивидуальный и групповой способ (особенно в птицеводстве) ; 3. Ингаляционно вводятся: наркозные ЛС, бронхолитики, отхаркивающие, местные анестетики; антибиотики; иммунные сыворотки и вакцины. 4. Аэрозоли применяются для дезинфекции животноводческих помещений, для лечения кожных болезней. • 21

2. 5 Внутрисердечный способ введения В полость левого желудочка адреналин при остановке сердца; 2. 6 Накожный способ введения Применяется для лечения заболеваний кожи или для всасывания с поверхности кожи. Некоторые препараты (обычно высоколипофильные) всасываются и оказы вают резорбтивное действие при нанесении их на кожу (например, нитроглице рин). Трансдермальные лекарственные формы получают все большее распрост ранение, так как с их помощью удается длительно поддерживать стационарную концентрацию веществ в плазме крови. 2. 7 Интрастернальный способ введения (в грудную кость) используют при особых показаниях или невозможности внутривенного введения у молодняка 22 мелких животных в раннем возрасте и старых особей.

2. 8 Внутриартериальное введение позволяет создать в области, которая снабжается кровью данной артерии, высокую концентрацию лекарственного вещества. Так можно вводить, например, противоопухолевые или химиотерапевтические вещества. ü У лошадей раствор ЛС на грудной конечности можно вводить в срединную или большую пястную артерию, а на тазовой — в плюсневую дорсальную; КРС -в брюшную аорту. 2. 9 СУБАРАХНОИДАЛЬНО И СУБДУРАЛЬНО ЛС, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, можно вводить под оболочки мозга. Так применяют некоторые антибиотики при поражении тканей и оболочек мозга и проведении новокаиновой блокады у животных. 2. 10 В КОНЪЮНКТИВАЛЬНЫЙ «МЕШОК» ЛС вводят в виде растворов и мазей при лечении воспалительных заболеваний глаз (конъюнктивитов), расширении зрачка или его сужении, если требуется снизить внутриглазное давление, а также для лечения и профилактики некоторых инфекционных и незаразных болезней органов дыхания у телят 23

2. 11 В НАРУЖНЫЙ СЛУХОВОЙ ПРОХОД ЛС применяют для лечения отитов различной этиологии. ü Следует иметь в виду, что при перфорации барабанной перепонки вещества могут проникать в полость среднего уха и всасываться в ткани внутреннего уха, например в улитку. В таком случае при поступлении стрептомицина, неомицина, левомицетина может проявиться ототоксический эффект, приводящий к необратимой глухоте. 2. 12 ИНТРАНАЗАЛЬНО Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. ü назначают отдельные препараты (в частности, адиурекрин). 24

Разновидностью «бескровной инъекции» является электрофорез, при котором специальный аппарат через толщу участка тела генерирует электрическое поле, в котором перемещаются ионы лекарственного вещества. Такой способ используют для введения веществ в организм через неповрежденную кожу и слизистые оболочки. Положительно заряженный ион (катион) движется к отрицательному полюсу (аниону), и наоборот. ü Растворы алкалоидов и оснований наносят на положительный электрод. • Ионы проникают через отверстия потовых и сальных желез в кожу и подкожную клетчатку и частично поступают в общий кровоток. • Кроме того, на месте аппликации вещество долго задерживается и постепенно всасывается в кровь, оказывая длительное лечебное действие. 25

Всасывание (абсорбция) От лат. absorbeo — всасываю Это процесс поступления ЛС из места введения в системный кровоток. Процесс всасывания происходит в результате проникновения (адсорбции) ЛС через биологические мембраны (слизистая оболочка ЖКТ, органов дыхания кожи и др. ). 26

• всасывание ряда веществ (например, кислоты ацетилсалициловой, барбитуратов и других слабых электролитов, имеющих кислый характер) происходит частично из желудка. • преобладающее большинство лекарственных средств всасывается главным образом в тонкой кишке. Этому благоприятствуют значительная всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника и ее интенсивное кровоснабжение. МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ ЛС 1 Пассивная диффузия 2. Облегченная диффузия 3. Фильтрация 4. Активный транспорт 5. Пиноцитоз 27

ОСНОВНЫЕ ПУТИ ВСАСЫВАНИЯ 28

ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ ЧЕРЕЗ МЕМБРАНУ КЛЕТОК 1. По градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей); 2. Без затраты энергии; 3. Без белка переносчика; • Таким способом легко всасываются липофильные (главным об разом неполярные) вещества. —Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану — большинство ЛС. 29

ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ Наиболее быстро методом пассивной диффузии проникают ЛС липофильные : алкалоиды, наркозные ЛС, спирт этиловый ( хорошо растворяются в липидном слое биомембран); неполярные, недиссоциированые ( не имеют заряда и потому их проникновение не зависит от заряда мембраны) 30

ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ • Гидрофильные ЛС проникают через биомембраны в зависимости от степени диссоциации: Чем менее диссоциирована молекула на ионы, тем легче она проникает через биомембрану , т. к. любая биомембрана заряжена: имеет «+» заряд снаружи клетки и « » изнутри; ++++ ---- 31

ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ Степень диссоциации ЛС и скорость пассивной диффузии зависит от РН среды : в кислой среде диссоциируют ЛС основного характера; в щелочной среде диссоциируют ЛС кислого характера. Эта закономерность имеет важнейшее значение для всасывания ЛС В ЖКТ: • ЛС слабые кислоты всасываются в желудке, где РН кислая; ü ацетилсалициловая кислота, анальгин и др. • Большинство ЛС –слабые основания. Они всасываются в кишечнике, где РН щелочная. 32

ФИЛЬТРАЦИЯ Процесс проникновения ЛС через поры в биомембранах. проникают гидрофильные ЛС малого размера: 100 150 дальтон (вода, литий, этанол, мочевина. ü Данный механизм абсорбции для фармакологии мало значим, так большинство современных лекарств имеет большой молекулярный вес 33

ОБЛЕГЧЕННАЯ ДИФФУЗИЯ Перенос ЛС через мембраны с помощью белка переносчика по градиенту концентрации без затраты энергии. ü Таким способом проникает через мембраны в ткани глюкоза и некоторые гидрофильные полярные ЛС. 34

АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ • перенос ЛС через клеточные мембраны с помощью имеющихся в них белковых переносчиков ( белков ферментов или транспортных белков) • против градиента концентрации; • с затратой энергии (поэтому при угнетении энергетических процессов в организме происходит торможение активного транспорта); ü Так осуществляется перенос аминокислот, железа, витаминов, пиримидиновых оснований и др. ü Пример-йод из крови в ткань щитовидной железы поступает против 50 -кратного градиента концентрации. 35

ПИНОЦИТОЗ • Транспорт ЛС с помощью фрагмента биомембраны, из которой образуется вокруг молекулы ЛС особая капсула (вакуоль). • Такая вакуоль отделяется от мембраны и переносится вглубь клетки. ü ( так всасывается витамин В 12 с внутренним фактором Касла) 36

СКОРОСТЬ ВСАСЫВАНИЯ ЛС зависит от: 1. пути введения 2. градиента концентрации 3. интенсивности кровотока в месте введения ЛС 4. степени липофильности 5. степени диссоциации на ионы 6. агрегатного состояния лекарства ü (газообразные лекарства быстро всасываются через дыхательные пути) 37

СКОРОСТЬ ВСАСЫВАНИЯ При приеме внутрь зависит от: 1. степени измельчения ЛС; 2. перистальтики ЖКТ( чем больше перистальтика, тем слабее всасывание); 3. состава пищи в ЖКТ ( возможно образование невсасывающихся комплексов: ü тетрациклин+кальций в пище); 38

БИОДОСТУПНОСТЬ отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. • при энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. • Биодоступность вещества при внутривенном введении принимают за 100%. • О биодоступности можно судить и по выделению препарата с мочой при ус ловии, если он не подвергается био трансформации. • В отдельных случаях критерием биодоступности может слу жить величина фармакологического эффекта, если возможно его точное количественное измерение. f 39

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ ЛС ПРИ ЭНТЕРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ 40

Распределение лекарств в организме процесс поступления ЛС из крови в органы Скорость распределения зависит от: 1. интенсивности кровотока; 2. возможности связывания ЛС с белками; крови (образуется депонированная форма ЛС, которая не способна прникать в органы); 3. способности депонироваться в тканях; ü Лекарства, хорошо растворимые в жирах, откладываются в нервной ткани (эфир). ü Йод депонируется щитовидной железой. ü Антибиотик тетрациклин депонируется в костях и зубах. 4. проницаемости биологических барьеров; 41

БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ • гистогематический • клеточные (плазматические) мембраны • гематоэнцефалический • плацентарный 42

• Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мембраны (величина пор у человека в среднем составляет 2 нм), большинство лекарственных средств проходит довольно легко. ü Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. ü Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, прохо дят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. q Через белково фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффун дируют (внутрь клеток могут попадать лишь при участии транспортных систем). ü Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и кле точные мембраны 43

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС 44

ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР (ГЭБ) это биологические мембраны, которые отделяют ткань мозга и спинномозговую жидкость от крови. • Затруднено прохождение многих веществ. • Это связано с особенностями строения капилляров мозга. Прежде всего их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. • Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и, очевидно, играющие роль дополнительной липидной мембраны. 45

46

Большинство гидрофильных ЛС • не проникают через ГЭБ; ü При воспалении увеличивается проницаемость (бензилпенициллин ГЭБ при менингите) • Липофильные ЛС легко проникают через ГЭБ ü наркозные ЛС, спирт этиловый, алкалоиды ( кофеин, атропин, морфин) 47

Гистогематические барьеры Отделяют кровь от тканей. гематоофтальмический (от тканей глаза); плацентарный (от тканей плода); Легко проникают липофильные ЛС; Проницаемость плацентарного барьера зависит от срока беременности: • на ранних сроках большинство ЛС легко проникает через него; • на поздних сроках прницаемость барьера снижается. ü При токсикозе беременности, гипоксии, кровотечениях, эндокринных нарушениях проницаемость плаценты возрастает. Через нее могут проникать такие вещества, которые в обычных условиях не проникают через плаценту. ü Проницаемость лекарства через плаценту является причиной токсического (тератогенного) действия ЛС 48

ДЕПОНИРОВАНИЕ Лекарственные средства, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно альбу мины). ü Некоторые вещества связываются с ними весьма интенсивно. Например, неопиоидный анальгетик бутадион связывается с белками плазмы более чем на 90%. Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые поляр ные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины). ü Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов. Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задержи ваться липофильные соединения(в частности, некоторые средства для наркоза). ü Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Продолжительность нахождения в тканевых депо варьирует в широких пределах. Так, некоторые сульфаниламиды (сульфадиметоксин и др. ) образуют стойкие комп лексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов. 49

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ В клинической фармакологии нередко используют параметр кажущийся объем распределения — Vd Он отражает предположительный объем жидкости, в кото ром распределяется вещество (условно принимается, что концентрация вещества в плазме и других жидких средах организма одинакова). 50

• Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. • Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости 2), характерно высокое значение V. • Если вещество в основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие величины. • Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для определе ния константы скорости элиминации (Kelim) и «периода полужизни» вещества (t 1/2 ). 51

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛП Биотрансформация процесс преобразования лекарства в метаболиты, которые хорошо растворяются в воде и экскретируются почками. • Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. • Биотрансформация лекарств осуществляется, в основном, с участием микросомальных ферментов печени (нет субстратной специфичности), а также немикросомальных ферментов кишечника, легких, почек, крови, плаценты. ü В неизмененном виде выделяются главным образом высоко гидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исклю чение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает выводятся легкими в том же виде, в каком были введены 52

ПУТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛС В ОРГАНИЗМЕ 53

Условно метаболические процессы разделяются на две фазы. 1. В первой фазе в результате реакций окисления, восстановления или гидролиза происходит изменение молекулы лекарства с образованием функциональных группировок с активными атомами водорода оксигрупп, первичных или вторичных аминогрупп, карбоксигрупп и т. д. 2. Во второй фазе с участием этих функциональных группировок проходит конъюгация с высокополярными кислотными остатками : глюкуроновой , серной кислот и некоторых аминокислот. ü При этом возрастает гидрофильность метаболита и он быстро выводится с мочой. 54

Биотрансформация, как правило, приводит к снижению или исчезновению фармакологической активности (к инактивации лекарства). Однако, в ряде случаев может происходить образование активных или токсичных метаболитов. В некоторых случаях в процессе метаболизма препарата получаются токсичные метаболиты, обуславливая побочный или токсический эффект лекарства реакции летального синтеза ü Например, при метаболизме амидопирина получается канцерогенное вещество диметилнитрозамин. Метаболизм лекарства определяет время циркуляции препарата в организме и продолжительность терапевтического эффекта, а значит - схему дозирования препарата. 55

Скорость метаболизма ЛС зависит от: 1. физиологического состояния печени; 2. возраста животного (у новорожденных и старых животных активность ферментов снижена); 3. пола (у самок гормоны эстрогены тормозят активность ферментов печени); 4. способности ЛС изменять активность ферментов печени (индукция и ингибирование) 56

ИНДУКЦИЯ имеет(+) и ( ) значения: широко применяют для лечения энзимопатии, диабета ( окисление стероидов печени), с целью стимуляции регенерации печени ведет к развитию привыкания и несовместимости лекарств, требуется коррекция доз. • известно около 250 лекарственных веществ, способных вызвать индукцию метаболических ферментов. ü Индукторы цитохрома Р 450: фенобарбитал, элениум, карбамазепин, стероидные гормональные препараты и др. При их применении уменьшается эффективность при повторном приеме в той же дозе, т. к. ускоряется их биотрансформация. • Поэтому при курсовом назначении ЛС индукторов необходимо корректировать дозу: увеличивать ее на 1/3 57

Индукция метаболических ферментов обратимый процесс. Спустя некоторое время после прекращения поступления индукторов в организм активность ферментов снижается, достигая исходного уровня. 58

ЛС ИНГИБИТОРЫ МЕТАБОЛИЗМА относятся : • соли тяжелых металлов, • антибиотики (левомицетин, леандомицин, эритромицин). При назначении ЛС ингибиторов возможна материальная кумуляция (накопление количества ЛС из за замедления его биотрансформации). 59

ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА Основные пути экскреции (выведения) лекарственных препаратов : • выведение с мочой и калом. ü Наряду с этим препараты могут выводиться из организма с: • выдыхаемым воздухом, • с секретом молочных, потовых и слюнных желез. ü Известно, что почками выводятся гигрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются в почечных канальцах обратному всасыванию (реабсорбции) 60

СХЕМА ВЫВЕДЕНИЯ ГИДРОФИЛЬНЫХ И ЛИПОФИЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ 61

Выведение лекарств почками определяется тремя процессами, осуществляемыми в нефроне: 1) клубочковой ФИЛЬТРАЦИЕЙ; 2) РЕАБСОРБЦИЕЙ через канальцы; 3) активной канальцевой СЕКРЕЦИЕЙ. 62

ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЫВЕДЕНИЕ ПОЧКАМИ ЛС 63

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СКОРОСТЬ ВЫВЕДЕНИЯ ЛС ПОЧКАМИ 1. скорость почечного кровотока(тонус сосудов почек, сердечный выброс); 2. Значение p. H мочи. • слабые кислоты быстро элиминируются при щелочной реакции мочи (например барбитураты и салицилаты), • слабые основания при кислой среде (фенамин). ü Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не реабсорбируются из почечных канальцев. ü Поэтому при остром отравлении барбитуратами необходимо подщелачивать мочу, что достигается в/венным введением растворов гидрокарбоната натрия (соды) 64

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СКОРОСТЬ ВЫВЕДЕНИЯ ЛС ПОЧКАМИ 3. возраст животного: у новорожденных и старых резко снижена активность ферментов, участвующих в канальцевой секреции и потому выведение ЛС почками у них замедлено; 4. физиологическое состояние почек. ü При патологии почек способность их экскретировать лекарственные вещества снижается. В результате даже при использовании нормальных доз препаратов уровень их в крови повышается и пролонгируется действие лекарств. 5. при назначении препаратов с нефротоксическим побочным действием (стрептомицин, гентамицин, фуросемид кумариновые антикоагулянты) может замедлиться выведение ЛС почками из за ухудшения функции почек. 65

• Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими. • Отдельные препараты выводятся слюнными железами (йодиды), железами желудка (никотин, хинин), кишечника, слезными железами (рифампицин). • Следует учитывать, что в период лактации молочными железами выводятся многие вещества, которые получает кормящая самка (снотворные, анальгетики, никотин, этиловый спирт). 66

Для количественной характеристики процесса элиминации используется ряд параметров: • константа скорости элиминации (Kelim), • «период полужизни» (t 1/2) • общий клиренс (С 1 Т). Константа скорости элиминации (Кelim) отражает скорость удаления вещества из организма. Определяется по формуле: 67

Для суждения о скорости выведения веществ из организма используют также параметр «период полужизни» (полуэлиминации) — t 1/2 который отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%: Этот параметр используется для подбора доз веществ и интервалов их введения при создании стационарной концентрации препарата. ü Известно, что вы ведение веществ более чем на 90% осуществляется за время, равное 4 t 1/2, что и учитывается при их дозировании. ü Следует иметь в виду, что t определяется не только выведением вещества из организма, но также его биотрансформацией и депонированием. 68

Кроме того, для количественной характеристики скорости элиминации веществ используют параметр клиренс (Сl), отражающий скорость очищения плазмы крови от вещества (выражается в объеме в единицу времени, при необходимости с учетом массы тела или его поверхности: мл/мин, мл/кг/мин, л/м 2/ч и т. д. ). Выделяют общий (тотальный) клиренс (Сl. Т), а также почечный (Cl. R) и печеночный (Сl. Н) клиренс. Общий клиренс связан с такими параметрами, как объем распределения (Vd), «период полужизни» (t 2) и константа скорости элиминации (Kelim). 69

• Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Судить о почечном клиренсе можно на основании сопоставления концентраций вещества в моче и плазме крови (учитывая также скорость тока мочи). • Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также с секрецией препарата в желчные пути. 70

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ ОТДЫХАЙТЕ 71