Харьковский национальный медицинский университет Кафедра медицинской генетики РОЛЬ

Харьковский национальный медицинский университет Кафедра медицинской генетики РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА

n Геномное здоровье –это согласованное взаимодействие генетической информации, взаимодействие генов, эпигенетических механизмов, внешней среды в процессе реализации программы индивидуального развития (онтогенеза).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕНОВ Ген 1 ACGTAGCTAG Ядерная ДНК Ген 2 Митохондриальная ДНК ACGTAGCTAG Замена фрагмента гена Ген 2 ACGAGСCTAG ГЕНОМНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВНЕШНЕСРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ

Проявление генетического груза популяции (Ю. Е. Вельтищев, 1996) Постанатальный генетический груз Моногенные болезни всего в том числе: аутососмно-доминантные аутососмно-рецессивные Х-сцепленные Мультифакториальные болезни Хромосомные болезни всего Аномалии половых хромосом В том числе: Синдром ломкой Х-хромосомы Синдром Клайнфелтера ХХУ Синдром Шерешевского-Тернера ХО Аномалии аутосом в том числе: Болезнь Дауна (трисомия 21) Синдром Патау (трисомия) Синдром Эдвардса (трисомия 18) 10: 1000 7: 1000 2, 5: 1000 0, 4: 1000 до 25: 100 6: 1000 1: 400 мальчиков 1: 600 девочек 1: 1250 мальчиков 1: 2500 девочек 1: 750 мальчиков 1: 3000 девочек 1: 600 1: 7000 1: 6000

Частота наследственных и других врожденных заболеваний у новорожденных, их удельный вес в структуре младенческой смертности и среди госпитализированных детей США в процентах (Ch. J. Epstein 1991) Природа болезней Частота у новорожденных В структуре мл. смертности Среди госпитализированных детей Моногенные 1 8, 5 6, 5 Хромосомные 0, 5 2, 5 0, 5 до 3 20, 0 - Другой природы 1 -2 10, 0 15 -20 Всего 4 -6 40, 0 22 -27 Наследственные: Полигенные

ФОРМУЛА ЛОЛЛОНДА

Типи та частоти генетичних захворювань Частота до 25 років (/1, 000 живонароджених) Частота після 25 років Частота протягом усього життя Хромосомні порушення 1, 8/1, 000 2/1, 000 3, 8/1, 000 1 Порушення одного гену 3, 6/1, 000 16, 4/1, 000 20/1, 000 2 Мультифакторіальні (частково генетичні) порушення 46, 4/1, 000 600/1, 000 646, 4/1, 000 3 Генетичні порушення соматичних клітин 240/1, 000 4 Тип Виключені носії збалансованого структурного перегрупування, що не викликають симптоматики, зокрема числові статеві хромосомні порушення, більшість з яких не діагностовано. 2 Виключені носії премутацій та інших мутацій з декількома симптомами або без них, зокрема мітохондріальні генні мутації. 3 Для природжених вад розвитку, включаючи тільки доведений частково генетичний внесок, зокрема хронічні порушення дозрівання, що є загальною оцінкою частоти. 4 Припускається, що всі ракові пухлини являють собою накопичувальні генетичні мутації і виключено успадковані синдроми ракової пухлини одного гену. 1

Частота генетически детерминированных болезней Формы наследственной патологии Частота на 1000 1. Моногенные 4. 5 15. 0 аутосомно доминантные 2. 0 9. 5 аутосомно рецессивные 2. 0 3. 5 Х сцепленные 0. 5 2. 0 2. Хромосомные болезни 5. 0 7, 0 3. Мультифакториально обусловленные* 4. Врожденные пороки развития* 7. 0 10. 0 ВСЕГО 35 54 19. 0 22. 00

Вклад генетического компонента в хронические инвалидизирующие врожденные состояния в развитых странах (по материалам ВОЗ) Тип нарушений Частота на 1000 рождений Генетический компонент Умственная недостаточность: - тяжелая - умеренная и слабая Детский церебральный паралич 3, 5 2, 5 Для большинства форм свыше 30% 2, 5 Очень малый Слепота 0, 6 50% Глухота (тяжелая) 1, 0 50% Врожденные пороки развития 50%

Эпигенетический контроль – изменение экспрессии генов происходит без изменения первичной последовательности нуклеотидов ДНК. Метилирование ДНК регулирует экспрессию генов через механизм компактизации-декомпактизации хроматина.

Reick W at all ( 2001) обобщил особенности эпигенетического программирования генома: n n n рисунки метилирования ДНК обладают пространственной, временной и тканевой специфичностью; специфика метилирования ДНК наследуется дочерними клетками; специфические метки метилирования стираются в памяти примордиальных половых клеток; в ходе созревания половых клеток происходит восстановление рисунков метилирования в соответствии с половой принадлежностью организма; после слияния половых клеток происходит деметилирование генома; в процессе эмбриогенеза метилирование соматических клеток происходит де ново.

n Метилирование цитозиновых оснований ДНК предопределяет взаимодействие между ДНК и белками, входящими в состав хроматина. Это взаимодействие через механизм компактизациидекомпактизации хроматина и регулирует экспрессию генов

n Регуляция экспрессии генов обеспечивается химически модифицированными нуклеосомными гистонами (ацетилированными, метилированными или фосфорилированными). n Мобильность хроматина обеспечивают энзимы – амилтрансфераза гистонов и деацетилтрансфераза гистонов.

Сегмент ДНК (145 оснований)

Структура хроматина с разной степенью конденсации

Взаимоотношение генетики и эпигенетики (по С. А. Назаренко, 2004)

n Гетерохроматин - пучок фибрилл, диаметр которых варьирует в течение клеточного цикла и зависит от участка хромосомной локализации. n Гетерохроматин – конститутивный и факультативный

Конститутивный характеризуется: n стабильностью, n высоким содержанием сателлитных ДНК, выраженным полиморфизмом, n появлением С-бендов после денатурации–ренатурации ДНК. n содержит специфический тип ДНК, который называется сателлитным и состоит из большого количества тандемно расположенных коротких повторов азотистых оснований.

n конденсированным состоянием; n поздней репликацией; n метилированным состоянием; n присутствием гипоацетилированных гистонов.

Классификация эпигенетических болезней человека (по С. А. Назаренко, 2004) Нарушение эпигенетического статуса отдельных участков генома (локальный эффект) 1. Болезни, обусловленные унаследованными мутациями, нарушающими моноаллельную экспрессию генов — болезни геномного импринтинга (синдромы Видемана— Беквита, Прадера—Вилли, Энгельмана) Нарушение эпигенетического статуса всего генома (глобальный эффект) 1. Болезни, обусловленные унаследованными мутациями генов, продукты которых во влечены в поддержание уров няметилирования ДНК или модификацию структуры хро матина — Синдромы ICF, Ретта, ATR X, Рубинштей на— Тейби, Коффина—Лаури 2. Болезни, обусловленные нарушенным 2. Болезни, обусловленные глобальным статусом мети лированияотдельных нарушением ме тилированиягенома в генов в результате de novo возникших резу льтатеde novo возникших мутаций в соматических клетках — а) в соматических клетках— Раковые раковые болезни, связанные с потерей болезни, связанные с глобальным импринтинга, приводящей к актива ции гипометилированием генома, неактивного генов или подавлению приводящим к активации он когенов, экспрессии актив ного гена; ретротранспозонов и хромосомной б) раковые болезни, обусловленные нестабильности гиперметилированием промоторов генов опухолевых супрессоров и их инактивацией

Фенотипические особенности, аномалии и пороки развития у пациентов с ХП n кожа и ее производные, n черепно-лицевые дизморфии, n опорно-двигательный аппарат, n нервная система, n сердечно-сосудистая система, n дыхательная система, n пищеварительная система, n мочевыделительная система, n половая система, n эндокринная система.

Хромосомный полиморфизм (15 pstk)

XY, 9 gh+, 15 pstk, 2% хр. нест. XX, 15 pstk, 1% нест. хр.

Хромосомный полиморфизм (9 qh+)

XY, 9 gh+, G окр. , С окр. , 1% хр. нест. XY, 22 pstk, 9 gh+ XY, 9 gh+, 1% хр. нест.

Удельный вес различных хромосомных вариантов

Частота проявления фенотипических признаков у пациентов с хромосомным полиморфизмом Группа признаков 46, ХХ 46, XY Контр 46, ХХ, 1 qh+ 46, XY, 1 qh+ n P 46, ХХ, 9 qh+ 46, XY, 9 qh+ n 46, ХХ, 16 qh+ 46, XY qh+ P n P n P <0. 01 0 5 <0. 01 26 <0. 01 Спутнич ный поли морфизм Кожа и её производные 74 23 <0. 01 28 Черепно лицевые дизморфии 225 89 <0. 01 133 <0. 01 12 <0. 01 50 <0. 01 164 <0. 01 Опорно двигатель ный аппарат 112 61 <0. 01 67 <0. 01 14 <0. 01 117 <0. 01 Нервная система 10 15 <0. 01 19 <0. 01 4 <0. 01 18 <0. 01 0

Группа признаков 46, ХХ 46, XY Контр. 46, ХХ, 1 qh+ 46, XY, 1 qh+ 46, ХХ, 9 qh+ 46, XY, 9 qh+ 46, ХХ, 16 qh+ 46, XY qh+ Спутни чный поли мор физм n P n P n P Сердечно сосудистая система 12 2 <0. 01 6 >0. 99 1 0. 95 3 0. 75 5 >0. 99 Дыхательная система 1 1 <0. 01 7 0. 25 0 0 1 >0. 99 Пищеварительная система 16 5 >0. 99 10 >0. 99 0 4 0. 50 15 0. 025 Мочевыделитель ная система 13 4 >0. 99 8 >0. 99 0 1 0. 90 10 0. 75 Половая система 8 4 0. 05 7 0. 025 1 0. 05 0 13 <0. 01 Эндокринная система 10 2 >0. 99 0 2 0. 75 7 >0. 99

Цитогенетическая, фенотипическая и метаболическая характеристика пациентов с хромосомным полиморфизмом Метаболические Кариотип Возраст Фенотип изменения 13 ps+ 1 год МД, МАР, атаксия, ГГААУ, аланинурия, 46, XY, 13 ps+ 8 макроцефалия, ренальная глюкозурия, фруктозурия, 3% ХН месяцев дисплазия мальтозурия Низкая масса, пупочная грыжа, деформированная грудная клетка, гиперэластичность Пролинурия, глицинурия, 46, XY, 13 ps+ кожи, гемангиоматоз, 13 лет аспарагинурия, 1% ХН преаурикулярные фистулы, орнитинурия микроцефалия, эписиндром, МАР Микроцефалия, Пролинурия, глицинурия, долихоцефалия, лордоз, 46, XХ, 13 ps+ 21 год аспарагинурия, 4% ХН генитальная гипоплазия, орнитинурия вторичная аменорея глицинемия СТД, МАР, брахицефалия, Пролинемия, , серинемия, , 46, XХ, 13 ps+ 10 мес диспластическая кардиопатия валинемия 4% ХН глюкозурия 46, XХ, 13 ps+ 25 лет МАР, брахицефалия, дисплазия 3% ХН почек ГГААУ

Цитогенетическая, фенотипическая и метаболическая характеристика пациентов с хромосомным полиморфизмом Кариотип Возраст Фенотип 9 qh+ 46, XY, 9 qh+ 30 лет 46, XY, 9 qh+ 19 лет 46, XY, 9 qh+ 34 года 46, XY, 9 qh+ 2 года 2 6% ХН месяца 46, XY, 9 qh+ 27 лет 46, XY, 9 qh+ 11 лет 4% ХН Метаболические изменения ГГАА, тирозин, МД триптофан, аланин, аспарагиновая кислота Валинемия, аланинемия, пролинемия, глицинемия, МД, СТД, МАР, флюктуация Х аспарагиновая кислота, ребра, оксипролин галактозурия, мальтозурия (синдром Штиллера) Брахицефалия, множественные очаги депигментации, Пролинурия, карцинома яичка, нефроптоз, глицеринурия, аланинемия диспластические изменения в почках Акроцефалия, киста сосудистого Валинемия, аланинемия, сплетения, дермоидная киста аспарагиновая кислота Аланинемия, У жены замершая беременность пролинемия, глицинемия, в 9 недель лизинемия Кифоз, СТД, проксимальная девиация V пальцев верхних Аланинурия, пролинурия, конечностей, вальгусная деформация коленных суставов, глицинурия, орнитинурия вирусная деформация голени

Синдромология хирургических болезней (собственные данные) Хирургические болезни Всего больных Количество синдромов абс. % Ортопедическая патология (косолапость, деформация грудной клетки, сколиоз, лучевая косорукость, псевдоартрозы, врожденный вывих бедра) 76 44 58 Аноректальные дефекты (атрезия ануса и прямой кишки, стенозы и эктопия ануса) 19 12 62 Патология пищевода (атрезии и стенозы пищеводы, желудочно-пищеводный рефлюкс) 26 9 34

Дифференционная диагностика признаков и симптомов НБО (по Nyhan W. L. , Ozand P. T. (1998), G. Hoffmann et al. (2002)) Признак Алопеция Ангиокератомы Артрит Возможные НБО Врожденная ангидротическая эктодермальная дисплазия Недостаточность биотин Синдром Конради-Гюнерманна Множественная недостаточность карбоксилазы (недостаточность голокарбоксилазы и недостаточность биотинидазы) Узлуватый трихорексисаргиноянтарная ацидурия Нарушение витамин D-зависимого рахита-рецептора Болезнь Фабри Фукозидоз Галактосиалидоз Ганглиозидоз GM 1 Сиалидоз Алкаптонурия Болезнь Фабри Болезнь Гоше I типа Подагра-недостаточность гипоксанингуанинфосфорибозилтрансферазы (HPRT) (болезнь Леша-Нимена); повышенная активность фосфорибозилпрофосфатсинтетазы (PRPPS) Гомоцистинурия I-клеточная болезнь (муколипидоз II) Болезнь Леша-Нимена Муколипидоз III Мукополисахаридоз (МШС) тип IS (синдром Хурлера) или тип IIS (синдром Шайе)

Синдром Марфана

Синдром Элерса - Данлоса

Синдром Шерешевского-Тернера

MNGIE-синдром (митохондриальная нейро-желудочнокишечная энцефалопатия)

Родинний випадок синдрому Кернса-Сейра

Мітохондріальна хвороба Просеквенований ген т. РНК – лізин. Знайдені мутації 8836 A/G (met/val), 8472 C/T(pro/leu 2), 8614 T/C