Харьковский государственный медицинский университет Кафедра медицинской генетики РОЛЬ

Харьковский государственный медицинский университет Кафедра медицинской генетики РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА

n Что изучает генетика человека? Генетика человека изучает основные закономерности наследственности и изменчивости организма на всех уровнях его организации. n Какие существуют уровни организации организма человека? 1. Молекулярный. 2. Клеточный. 3. Организменный. 4. Популяционный. 5. Сообщества Землян

n Чем занимается медицинская генетика? Медицинская генетика изучает закономерности передачи наследственных признаков и роль наследственности в патологии человека, а также разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии.

n Что исследует медицинская генетика? Медицинская генетика исследует: наследственные факторы в поддержке гомеостаза и здоровье организма человека, этиологию заболеваний; удельный вес наследственных факторов и факторов окружающей среды в патогенезе заболеваний; влияние наследственности на процесс выздоровления, на выбор методов лечения, а также на фармакокинетику и фармакодинамику врачебных веществ в организме человека.

n Какие основные разделы медицинской генетики? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Клиническая генетика. Популяционная генетика. Цитогенетика. Молекулярная генетика. Биохимическая генетика. Генетика развития. Иммуногенетика. Изучение генома человека. Генетика соматических клеток.

n Что такое клиническая генетика? Клиническая генетика - это раздел медицинской генетики, который применяет на практике ее достижения для правильного установления диагноза, адекватного лечения, для профилактики наследственных болезней, а также для определения прогноза для потомства.

n Что обеспечивает индивидуальная наследственная изменчивость? Индивидуальная наследственная изменчивость обеспечивает необходимую приспособленность организма к условиям окружающей среды как на протяжении жизни организма, так и в пределах существования биологического вида в целом.

n. В чем причина изменчивости при передаче генетической информации? Изменчивость возникает потому, что при передаче генетической информации из поколения в поколение в ДНК происходят изменения - мутации (изменения непосредственно в генах) и рекомбинации (перемещение целых генов или их частей).

n. В чем причина изменчивости при передаче генетической информации? Случайные изменения организмов одной популяции отличаются друг от друга на генетическом и физиологическом уровнях: чем высший уровень экономического развития общества, тем более слабое действие естественного отбора.

n Что является формой наследственной изменчивости? Формой наследственной изменчивости является однонуклеотидный полиморфизм. Мутации могут быть позитивные, нейтральные и патологические и в основе каждой из них лежит однонуклеотидный полиморфизм, т. е. однонуклеотидный полиморфизм приводит не только к наследственным болезням. Например, гомоцистинурия, митохондриальные болезни.

Мітохондріальна хвороба Просеквенований ген т. РНК – лізин. Знайдені мутації 8836 A/G (met/val), 8472 C/T(pro/leu 2), 8614 T/C

Какие эффекты генетического груза выделяют у человека? Летальность - гибель гамет, зигот, эмбрионов, плодов, смерть детей. n Сниженная фертильность сниженное воспроизведение потомства в семьях с наследственной патологией. n

Какие последствия мутационного процесса? 1. Инвалидность или социальная дезадаптация. 2. Сниженная продолжительность жизни. 3. Высокая потребность в медпомощи.

n Какие группы болезней с генетической точки зрения можно отделить? Наследственные болезни. 2. Болезни с наследственной склонностью (мультифакториальные). 3. Ненаследственные. 1.

n Что такое наследственные болезни? Наследственные болезни - это болезни, которые возникают вследствие повреждения генетической информации.

n Что такое мультифакториальные болезни? Мультифакториальные болезни - это болезни, которые развиваются у лиц с определенной генетической характеристикой под влиянием факторов окружающей среды. К ним относят язвенную и гипертоническую болезни, псориаз, экогенетические болезни и т. п.

n Как генетические факторы влияют на ход ненаследственных болезней? Генетические факторы влияют на восстановительные процессы, выздоровление, определяют особенности обмена веществ, иммунные реакции, уровень гормонов, компенсацию затронутых функций, т. е. генетическую конституцию организма.

n Какие причины наследственных болезней? Причинами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации. Геномные мутации связаны с изменением количества хромосом. Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосом. Генные мутации - это молекулярные изменения на уровне ДНК.

n Что такое клинический полиморфизм? Клинический полиморфизм - это разнообразие клинических и лабораторных проявлений болезни. Причинами клинического полиморфизма являются генетические факторы и факторы окружающей среды. Генетические причины клинического полиморфизма обусловлены генетической гетерагенностью или модифицирующим влиянием генетической конституции (взаимодействием генов).

n Что такое врожденные болезни? Врожденные болезни - это наследственные и ненаследственные болезни, которые имеют место при рождении ребенка. Не все наследственные болезни являются врожденными, поскольку приблизительно половина их выявляется позже - в детском, юношеском, зрелом или пожилом возрасте.

Что такое семейные болезни? Семейные болезни - болезни, которые случаются у членов одной семьи. Они могут быть как наследственными, так и ненаследственными.

n Какой принцип заложен в основу генетической классификации наследственных болезней? В основу генетической классификации наследственных болезней заложен этиологический принцип. Выделяют такие группы наследственных болезней: 1. генные; 2. хромосомные; 3. мультифакториальные; 4. болезни соматических клеток; 5. болезни генетической несовместимости матери и плода.

n Геномное здоровье –это согласованное взаимодействие генетической информации, взаимодействие генов, эпигенетических механизмов, внешней среды в процессе реализации программы индивидуального развития (онтогенеза).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕНОВ Ген 1 ACGTAGCTAG Ядерная ДНК Ген 2 Митохондриальная ДНК ACGTAGCTAG Замена фрагмента гена Ген 2 ACGAGСCTAG ГЕНОМНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВНЕШНЕСРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ

Проявление генетического груза популяции (Ю. Е. Вельтищев, 1996) Постанатальный генетический груз Моногенные болезни всего в том числе: аутососмно-доминантные аутососмно-рецессивные Х-сцепленные Мультифакториальные болезни Хромосомные болезни всего Аномалии половых хромосом В том числе: Синдром ломкой Х-хромосомы Синдром Клайнфелтера ХХУ Синдром Шерешевского-Тернера ХО Аномалии аутосом в том числе: Болезнь Дауна (трисомия 21) Синдром Патау (трисомия) Синдром Эдвардса (трисомия 18) 10: 1000 7: 1000 2, 5: 1000 0, 4: 1000 до 25: 100 6: 1000 1: 400 мальчиков 1: 600 девочек 1: 1250 мальчиков 1: 2500 девочек 1: 750 мальчиков 1: 3000 девочек 1: 600 1: 7000 1: 6000

Частота наследственных и других врожденных заболеваний у новорожденных, их удельный вес в структуре младенческой смертности и среди госпитализированных детей США в процентах (Ch. J. Epstein 1991) Природа болезней Частота у новорожденных В структуре мл. смертности Среди госпитализированных детей Моногенные 1 8, 5 6, 5 Хромосомные 0, 5 2, 5 0, 5 до 3 20, 0 - Другой природы 1 -2 10, 0 15 -20 Всего 4 -6 40, 0 22 -27 Наследственные: Полигенные

ФОРМУЛА ЛОЛЛОНДА

Типи та частоти генетичних захворювань Частота до 25 років (/1, 000 живонароджених) Частота після 25 років Частота протягом усього життя Хромосомні порушення 1, 8/1, 000 2/1, 000 3, 8/1, 000 1 Порушення одного гену 3, 6/1, 000 16, 4/1, 000 20/1, 000 2 Мультифакторіальні (частково генетичні) порушення 46, 4/1, 000 600/1, 000 646, 4/1, 000 3 Генетичні порушення соматичних клітин - 240/1, 000 4 Тип Виключені носії збалансованого структурного перегрупування, що не викликають симптоматики, зокрема числові статеві хромосомні порушення, більшість з яких не діагностовано. 2 Виключені носії премутацій та інших мутацій з декількома симптомами або без них, зокрема мітохондріальні генні мутації. 3 Для природжених вад розвитку, включаючи тільки доведений частково-генетичний внесок, зокрема хронічні порушення дозрівання, що є загальною оцінкою частоти. 4 Припускається, що всі ракові пухлини являють собою накопичувальні генетичні мутації і виключено успадковані синдроми ракової пухлини одного гену. 1

Тип и распространенность наследственной патологии у детей Тип патологии Распространенность, % Генные болезни 1, 0 (среди новорожденных) Хромосомные болезни 0, 5 (среди новорожденных) Болезни с существенным компонентом наследственной предрасположенности 3, 0 -3, 5 (среди детей до 5 лет) Генетические соматические нарушения Неизвестна Несовместимость матери и плода 0, 4 (среди новорожденных)

Частота генетически детерминированных болезней Формы наследственной патологии Частота на 1000 1. Моногенные 4. 5 - 15. 0 аутосомно-доминантные 2. 0 - 9. 5 аутосомно-рецессивные 2. 0 -3. 5 Х-сцепленные 0. 5 -2. 0 2. Хромосомные болезни 5. 0 - 7, 0 3. Мультифакториально обусловленные* 4. Врожденные пороки развития* 7. 0 -10. 0 ВСЕГО 35 -54 19. 0 - 22. 00

Вклад генетического компонента в хронические инвалидизирующие врожденных состояния в развитых странах (по материалам ВОЗ) Тип нарушений Частота на 1000 рождений Генетический компонент Умственная недостаточность: - тяжелая - умеренная и слабая Детский церебральный паралич 3, 5 2, 5 Для большинства форм свыше 30% 2, 5 Очень малый Слепота 0, 6 50% Глухота (тяжелая) 1, 0 50% Врожденные пороки развития 50%

Синдромология хирургических болезней (собственные данные) Хирургические болезни Всего больных Количество синдромов абс. % Ортопедическая патология (косолапость, деформация грудной клетки, сколиоз, лучевая косорукость, псевдоартрозы, врожденный вывих бедра) 76 44 58 Аноректальные дефекты (атрезия ануса и прямой кишки, стенозы и эктопия ануса) 19 12 62 Патология пищевода (атрезии и стенозы пищеводы, желудочно-пищеводный рефлюкс) 26 9 34

Относительно частые менделевские болезни взрослых Аутосомно-доминантные болезни n n n n Семейная гиперхолестеринемия Наследственная геморрагическая телангиэктазия Синдром Марфана Наследственный сфероцитоз Поликистоз почек взрослых Хорея Гентингтона Острая перемежающаяся порфирия Остеогенез несовершенный поздний Болезнь Виллебранда Миотоническая дистрофия Идиопатическая гипертрофический субаортальный стеноз (ИГСС) Нунан синдром Нейрофиброматоз Туберозный склероз

Аутосомно-рецессивные болезни n n n Глухота Альбинизм Болезнь Вильсона Гемохроматоз Серповидно-клеточная анемия β- Талассемия Кистозный фиброз Наследственная эмфизема (дефицит αантитрипсина) Гомоцистинурия Семейная средиземноморская лихорадка Атаксия Фридрейха Фенилкетонурия

Х-сцепленные болезни n n n n Гемофилия А Дефицит глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы Болезнь Фабри Глазной альбинизм Тестикулярная феминизация Хронический гранулематоз Гипофосфатемический рахит Цветовая слепота

Примерная доля больных, пораженных новыми мутациями при некоторых аутосомно-доминантных болезнях Болезнь Доля (%) Ахондроплазия 80 Туберозный склероз 80 Нейрофиброматоз 40 Синдром Марфана 30 Миотоническая дистрофия 25 Хорея Гентингтона 4 Поликистоз почек взрослых 1 Семейная гиперхолестеринемия Очень мало

Синдромы наследственной патологии, сочетающиеся с умственной отсталостью Характер наследования, генный локус Наименование синдрома Аарскога синдром Ахродизостоз Акрофациальный дизостоз Нагера Х-сцепленное АД, АР АД Акроцефалополисиндактилия (тип Карпентера) АР Акроцефалосиндактилия (тип Апера) Акроцефалосиндактилия (тип Пфайффера) Акроцефалосиндактилия (тип Сэтре-Хотцена) Акроофтальмопатия (синдром Стиклера) Асфиктическая торакальная дисплазия (синдром Жене) АД АД АД, 7 р 21 АД, 12 q 13. 11 -q 13. 12 АР Бекаита-Видемана синдром Брахиоскелетогенитальный синдром Вивёр синдром Вильямса синдром Вильдерванка синдром Германа-Палистера-Тидди-Опица синдром Гигантизма церебрального синдром (синдром Сотоса) Гипертелоризма-гипоспадии синдром (синдром Опица) Гипоспадии-дисфагии (Опица-Фриаса синдром) Дермальная гипоплазия фокальная (синдром Гольца) АД, 11 р ter- p 15. 4 АР АД, 7 q 11. 2 АД АД АД Х-сцепленный рецессивный АД, ограниченный полом Х-сцепленный доминантный

Характер наследования, генный локус Наименование синдрома Десен фиброматоз (тип Коуден) АД Диггве-Мельхиор-Клаусена синдром АР Дубовица синдром АР Йохансон-Близзара синдром АР Карликовости, церебральной атрофии синдром Х-сцепленный рецессивный Коккейна синдром Корнелии де Ланге синдром АР Коффина-Лоури синдром неизвестен, Хр 22. 2 - р 22. 1 Коффина-Сириса синдром неизвестен Ксеродерма пигментная АР Ларсина синдром АР, АД Лентиго множественных синдром АД Ленца синдром Х-сцепленный рецессивный Лепречаунизм АР, 19 р 13. 2 Лоуренса-Муна-Барде-Бидля синдром АР Мардена-Уолкера синдром АР Маринеску-Шегрена синдром АР неизвестен, 3 q 26. 3

Маршалла-Смита синдром Характер наследования, генный локус АД Менкеса синдром Х-сцепленный рецессивный, X q 12 Миллера-Дикера синдром АР, 17 р 13. 3 Митенса-Вебера синдром АР Мозго-глазо-скелетный синдром АР Нунан синдром АД Окуло-мандибуло-фациальный синдром АД Опица-Каведжиа синдром Х-сцепленный рецессивный Ото-палато-дигитальный синдром Х-сцепленный рецессивный, X 28 Паллистера синдром Х-сцепленный рецессивный Панцитопения Фанкони АР, 20 q 13. 2 - q 13. 3 Пикнодизостоз AP Прадера-Вилли синдром неизвестен, 15 q 11 Птеригиума подколенного синдром АД Радужки колобома и атрезия ануса неизвестен Рассела-Сильвера синдром АД, АР Робертса синдром АР Робинова синдром Расщелина губы/неба, аномалии больших пальцев кисти и микроцефалия АД Наименование синдрома АР

Наименование синдрома Расщелина губы/неба, эктодермальная дисплазия, синдактилия Ротмунда-Томпсона синдром Рото-лице-пальцевой синдром, тип 11 Рубинштейна-Тейби синдром Секкеля синдром С (тригоноцефалия Опица) Синдром Смита-Лемли-Опица синдром Срединной ращелины лица синдром Трихо-рино-фалангеальный синдром (Лангера-Гидеона) Тромбоцитопения сотсутствием лучевой кости Ханхарта синдром Хондродисплазия точечная Хондроэктодермальная дисплазия (синдром Эллиса-Ван. Кревельда) Церебро-косто-мандибулярный синдром Черепно-глазо-зубной синдром Черепно-лицевой дизостоз (синдром Крузона) Шегрена-Ларсена синдром Эктродактилии, эктодермальной дисплазии, ращелины губы и неба синдром (EEC) Характер наследования, генный локус АР АР Х-сцепленный доминантный АР неизвестен, 16 р13. 3 АР АР неизвестен АД, АР, 8 q 24. 12 АР неизвестен АД Х-сцепленная рецессивная, Хр 22. 3 АР АД АД АД АР АР, АД

Синдром Марфана

Синдром Элерса - Данлоса

Синдром Шерешевского-Тернера

MNGIE-синдром (митохондриальная нейро-желудочнокишечная энцефалопатия)

Родинний випадок синдрому Кернса-Сейра