ХАРЬКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ЗООВЕТЕРИНАРНАЯ АКАДЕМИЯ КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ И ТОКСИКОЛОГИИ

ХАРЬКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ЗООВЕТЕРИНАРНАЯ АКАДЕМИЯ КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ И ТОКСИКОЛОГИИ ПРЕЗЕНТАЦИЯ по теме: «НЕЙРОЛЕПТИКИ» подготовила студентка 3 курса 5 ФВМ Кулиш Наталья

Содержание 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Введение История Показания Механизм действия Фармакокинетика нейролептиков Фармакокинетика Классификация - галоперидол

Антипсихотические препараты, или антипсихотики, — психотропные препараты, предназначенные в основном для лечения психотических расстройств; зачастую их называют также «нейролептиками» . Лекарственные средства, ослабляющие или устраняющие продуктивные симптомы психозов бред и галлюцинации (избирательное антипсихотическое действие), задерживающие или обрывающие их дальнейшее развитие (общее антипсихотическое действие)

В спектре психотропной активности нейролептиков в той или иной степени присутствует и седативное (успокаивающее) действие. l Считается, что антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено блокадой (угнетением) ими дофамин-2 -рецепторов лимбической системы головного мозга, что приводит к ослаблению дофаминергической нейропередачи, интенсивность которой (как предполагается) увеличена при психозах. При этом не исключено, что в механизме развития психотропных эффектов нейролептиков определенное значение имеет их способность влиять на межнейронную синаптическую передачу, осуществляемую посредством серотонина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и, возможно, других нейромедиаторов. l

Потенциальные структурные мишени действия антипсихотических препаратов

История Термин «нейролептики» признан устаревшим поскольку нейролепсия — нежелательный побочный эффект антипсихотических препаратов и не все антипсихотики - нейролептики. Термин был предложен в 1967 году, во время разработки первой классификации психотропных медикаментов.

Ещё ранее эти препараты назывались «большими транквилизаторами» , или «атарактиками» , за вызываемый многими антипсихотиками выраженный седативный, снотворный и транквилизирующе-противотревожный эффект, а также специфическое состояние безразличия к внешним стимулам ( «атараксии» ). Это название было сочтено специалистами ещё более неудачным, поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все антипсихотики, а некоторые из них, напротив, даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, особенно заметным в малых дозах.

Самый ранний представитель группы типичных антипсихотиков — хлорпромазин (аминазин; начал широко применяться в 1952 году). Первый из атипичных антипсихотиков — клозапин (азалептин) — был разработан в 1960 году; большинство других атипичных антипсихотиков разработано в 1990 -х. В соответствии с последними данными, разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, основывающееся на их фармакологическом действии, возможно, стоит пересмотреть, так как атипичные нейролептики в значительной степени различаются по принципу действия, эффективности и побочным эффектам

Показания Основным свойством антипсихотиков является способность эффективно влиять на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации и псевдогаллюцинации, иллюзии, нарушения мышления, расстройства поведения, психотические возбуждение и агрессивность, мания). Помимо этого, антипсихотики (в особенности атипичные) часто назначаются для лечения депрессивной и/или негативной, т. н. дефицитарной симптоматики (апато-абулии, эмоционального уплощения, аутизма, десоциализации).

Тем не менее, высказывается сомнение относительно способности этих средств влиять на дефицитарную симптоматику изолированно от продуктивной, поскольку исследований по эффективности атипичных антипсихотиков действовать на преобладающую негативную симптоматику выполнено не было. Предполагается, что они устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику.

Механизм действия Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, поскольку снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин. При этом снижение передачи нервных импульсов в дофаминовых системах мезолимбической области мозга является необходимым условием антипсихотического действия, под которым подразумевается снятие позитивной симптоматики (бреда, галлюцинаций).

Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога» , ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный, или, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65% (в первую очередь рецепторов D 2 -типа); гиперпролактинемия возникает при блокаде 72% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78% и более.

Седативный эффект антипсихотиков, увеличение массы тела при их приеме, возможность ортостатической гипотензии, нейровегетативные (тахикардия, головокружение и т. д. ) побочные эффекты связаны с воздействием на серотониновые, гистаминовые и адренорецепторы. С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связано антихолинергическое действие некоторых антипсихотиков (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, запоры, возможность когнитивных расстройств).

Влиянием антипсихотиков на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке обусловлен значительный риск возникновения сердечнососудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта. Особенно высок этот риск у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками. Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать инсульт и сахарный диабет, чем типичные и вызывают бо льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60 %

Фармакокинетика нейролептиков Всасывание. Несмотря на высокую липофильность большинства соединений, многие препараты всасываются из ЖКТ неравномерно и непредсказуемо даже при использовании жидких лекарственных форм. Возможно, это связано с наличием у многих из них антихолинергического действия, вызывающего снижение моторики желудка и кишечника и уменьшение степени абсорбции препаратов.

Их биодоступность приеме внутрь колеблется от 30 до 60%. Введение в мышцу повышает биодоступность препаратов в 4 -10 раз, скорость их поступления в системный кровоток также повышается. Так, при внутримышечном введении хлорпромазин (аминазин) появляется в крови уже через 15 -30 минут. Значительно медленнее из мышечной ткани всасываются препараты пролонгированного действия. Вместе с тем, внутримышечное введение не избавляет препараты от неравномерности всасывания, что, возможно, связано с местной преципитацией препаратов и/или с их воздействием на сосуды мышц.

Связь с белками и распределение. Нейролептики способны легко проникать в другие органы и ткани, так как обладают выраженной липофильностью. Препараты проявляют высокое сродство к белкам плазмы, а также к мембранам других тканей. Благодаря этому свойству препараты накапливаются в тканях мозга, легких и других хорошо перфузируемых органах.

Объем распределения большинства нейролептиков очень высок и составляет от 13 до 30 л/кг. Это означает, что препараты накапливаются в тканях и органах в концентрациях значительно более высоких, чем в плазме крови. Так, содержание хлорпромазина (аминазин) в мозге в 4 -5 раз выше, чем в плазме, галоперидола – в 10 раз, а клозапина (лепонекс) – в 12 -50 раз превышает его концентрацию в плазме крови.

Нейролептики легко проникают через плацентарный барьер и в высоких дозах могут вызывать экстрапирамидные расстройства у новорожденных. У одних нейролептиков определяется слабая зависимость между концентрацией в плазме и суточной дозой (хлорпромазин), для других характерна линейная корреляция между этими показателями (галоперидол, клозапин). Концентрация зависит от многочисленных факторов, определяющих скорость метаболизма и объем распределения препаратов – возраста, курения, пола, массы тела и пр.

Связь концентрации нейролептиков в крови с их терапевтическим эффектом еще более сложна. Между ними нет прямой зависимости. Повидимому, антипсихотическое действие обусловлено какой-то медленно развивающейся адаптивной реакцией, требующей для своей реализации от нескольких дней до нескольких недель, а не простой дозозависимой блокадой дофаминовых рецепторов, которая проявляется в течение нескольких часов после приема уже первой дозы (например, повышение уровня пролактина в крови, развитие экстрапирамидных расстройств, опережающих антипсихотическое действие нейролептиков).

Коррелятивная зависимость обнаружена только между максимальным содержанием препаратов в плазме крови и их периферическими эффектами (блокадой периферических адренергических и холинергических рецепторов (пульс, размер зрачков, секреция слюны, ортостатическая гипотензия и др. ), которые характерны для многих нейролептических средств.

Метаболизм. Нейролептики подвергаются активной биотрансформации, которая происходит не только в печени, но и в легких, мозге, почках и кишечнике. Именно кишечным метаболизмом объясняется низкая биодоступность многих нейролептиков. Пресистемный метаболизм в кишечнике усиливается холинолитическим эффектом нейролептиков, что еще больше снижает их биодоступность. Метаболизм нейролептиков связан со сложными биохимическими процессами, такими как окисление, деметилирование, гидроксилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой и дегалогенизированием, в процессе чего образуются многочисленные активные и неактивные метаболиты.

Период полувыведения большинства классических нейролептиков составляет в среднем 20 -40 ч. Терапевтический эффект одной дозы большинства нейролептиков (непролонгированных форм) продолжается по меньшей мере 24 ч. Это дает возможность назначать препараты 1 раз в день. Повышение дозы нейролептика вызывает усиление клинического эффекта, что характеризуется установлением равновесного состояния на новом, более высоком уровне концентрации препарата в крови и тканях. . Продолжительность этого процесса равна приблизительно 4 -5 периодам полувыведения конкретного препарата. Поэтому смена дозы чаще чем через 4 -5 периодов полувыведения нецелесообразна.

Экскреция. Большинство нейролептиков практически полностью метаболизируется в организме, поэтому экскретируются почками и желчью в основном в виде неактивных соединений. Благодаря высокому сродству нейролептиков к белкам тканей, в том числе и центральных структур, а также большому объему распределения, препараты элиминируются из крови значительно быстрее, чем из центральной нервной системы. Метаболиты некоторых препаратов определяются в моче в течение нескольких месяцев после прекращения приема лекарственного средства.

l Многие нейролептики экскретируются с грудным молоком, однако еще неясно, имеет ли это клинические значение.

Фармакокинетика. Хлорпромазин потенцирует эффекты алкоголя, не только фармакодинамически усиливая его седативное действие, но и фармакокинетически ингибируя алкогольдегидрогеназу. Нейролептики снижают абсорбцию парацетамола, леводопы, дигоксина и солей лития благодаря своему холинолитическому эффекту. Хлорпромазин ингибирует метаболизм трициклических антидепрессантов, повышая их уровень в крови. Антациды, активированный уголь и холестирамин при одновременном приеме снижают всасывание нейролептиков. При необходимости их совместного приема эти препараты следует назначать за 1 ч до или через 2 ч после приема нейролептиков. Фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин ускоряют метаболизм нейролептиков, иногда со значительными клиническими последствиями.

Классификация К группе атипичных антипсихотиков относятся: -клозапин, -оланзапин, -рисперидон, -кветиапин, -амисульприд, -зипразидон, -сертиндол, -арипипразол

Среди типичных антипсихотиков выделяют: l Седативные (непосредственно после приема оказывающие затормаживающий эффект): левомепромазин, хлорпромазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин l Инцизивные, то есть с мощным глобальным антипсихотическим действием: галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин. l Дезингибирующие, то есть обладающие растормаживающим, активирующим действием: сульпирид, карбидин

Согласно другой классификации, можно выделить: l Фенотиазины и другие трициклические производные: – с простой алифатической связью (хлорпромазин, левомепромазин, алимемазин), обладают свойством мощно блокировать адренорецепторы и ацетилхолиновые рецепторы, выраженным седативным, умеренным антихолинергическим действием и умеренной способностью вызывать экстрапирамидные расстройства; – с пиперидиновым ядром (перициазин, пипотиазин, тиоридазин), обладают средним антипсихотическим действием, умеренно или слабо выраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами, выраженным антихолинергическим действием и умеренным седативным; – с пиперазиновым ядром (трифлуоперазин, этаперазин, френолон, тиопроперазин, перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин), сильно блокируют дофаминовые рецепторы, слабо — адренорецепторы и ацетилхолиновые; слабо выраженное седативное и антихолинергическое действие, сильно выраженная способность вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.

l l l l Производные тиоксантена (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен), действие которых примерно аналогично фенотиазинам с пиперидиновым ядром. Производные бутирофенона (бенперидол, галоперидол, дроперидол, трифлуперидол), действие примерно аналогично фенотиазинам с пиперазиновым ядром. Замещённые бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд) действие аналогично фенотиазинам с пиперидиновым ядром. Производные дибензодиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин). Производные бензизоксазола (рисперидон). Производные бензизотиазолилпиперазина (зипразидон). Производные индола (дикарбин, сертиндол). Производные пиперазинилхинолинона (арипипразол).

Галоперидол l типичный антипсихотик, производное бутирофенона. Разработан и испытан в 1957 году в бельгийской компании Janssen Pharmaceutica.

l Применяют при шизофрении, маниакальных состояниях, бредовых расстройствах, при ажитированных депрессиях, олигофренических, инволюционных, эпилептиформных, алкогольных психозах и других заболеваниях, сопровождающихся галлюцинациями, психомоторным возбуждением. В случае алкогольного делирия со зрительными галлюцинациями под влиянием галоперидола быстро наступает моторное успокоение и исчезают галлюцинации.

Фармакодинамика l Обладает мощным антипсихотическим действием, умеренным седативным (хлорпромазин 50 мг эквивалентны 1 мг галоперидола). Механизм антипсихотического действия галоперидола скорее всего связан с блокадой дофаминовых рецепторов в мезокортексе и лимбической системе l Обладает слабым центральным αадреноблокирующим, антигистаминным и антихолинергическим эффектами, нарушает процесс обратного захвата и депонирования норадреналина.

Фармакокинетика При внутривенном введении биодоступность 100 %, начинает действовать очень быстро — в течение 10 минут. Продолжительность действия составляет от 3 до 6 часов. При капельном введении наступление эффекта медленное, но действие более длительное. При внутримышечном введении эффект достигается через 20 мин. При пероральном приёме биодоступность 60 -70 %, подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Всасывается в основном из тонкого кишечника, в неионизированной форме, механизмом пассивной диффузии. Эффект в крови достигаются через 3 -6 часов.

Определение содержания препарата в плазме необходимо для расчёта дозы, особенно при длительном применении. Отношение концентрации в эритроцитах к концентрации в плазме 1: 12. Концентрация галоперидола в тканях выше, чем в крови, препарат имеет тенденцию к накоплению в тканях. Легко проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Галоперидол метаболизируется в печени

Метаболит неактивен. Галоперидол выделяется почками (40 %) и с калом (60 %). Период полувыведения из плазмы после перорального применения составляет в среднем 24 часа (1237 часов), при внутримышечном введении — 21 час (17 -25 часов), при внутривенном — 14 часов (10 -19 часов).

Показания к применению l l l Галоперидол используется для симптоматического и поддерживающего лечения шизофрении Острые психозы, вызванные приёмом наркотических веществ или лекарственных средств, ЛСД, псилоцибин, амфетамин, метамфетамин, декстрометорфан, кетамин, фенциклидин, бред и галлюцинации различного генеза, соматогенные психозы. Делирий Расстройства поведения в пожилом и детском возрасте (в том числе гиперреактивность у детей и детский аутизм) Психомоторное возбуждение различной этиологии (мания, деменция, умственная отсталость, расстройства личности, алкоголизм),

l Синдром отмены алкоголя и опиатов. l Лечение неврологических расстройств, тики, синдром Туретта и хорея l Лечение тошноты и рвоты (послеоперационной, побочные эффекты лучевой терапии, химиотерапии рака) l Лечение хронического болевого синдрома (вместе с анальгетиками). l Лечении резистентной икоты. l Галоперидол — антидот циклодола.

Противопоказания Абсолютные l Кома различной этиологии, острый период инсульта. l Тяжёлое токсическое угнетение ЦНС, вызванное лекарственными препаратами или алкоголем. l Повышенная чувствительность к галоперидолу и к другим производным бутирофенона, кунжутному маслу.

Относительные l Заболевания ЦНС, сопровождающиеся симптомами экстрапирамидных и пирамидных расстройств (болезнь Паркинсона). l Сердечно-сосудистых заболеваниях с явлениями декомпенсации, нарушениях проводимости миокарда, увеличении интервала QT или риске увеличения интервала QT (гипокалиемия, приём препаратов удлиняющих интервал PQ). l Нарушение функций печени (так как основной путь метаболизма галоперидола печень, может потребоваться уменьшение дозы и/или увеличение интервала между приёмами).

l Эпилепсия, возможно уменьшение судорожного порога (эпилепсия — дополнительный контроль). l Закрытоугольная глаукома. l Пациенты с тиреотоксикозом. l При гиперплазии предстательной железы с задержкой мочи. l Одновременно с антикоагулянтами (уменьшение эффекта непрямых антикоагулянтов)

Побочное действие Эффекты, обусловленные холинергическим действием: сухость во рту, гипосаливация, задержка мочи, запор. l Со стороны сердечно-сосудистой системы: применении в высоких дозах — артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, изменения ЭКГ (увеличение интервала QT с риском внезапной смерти, признаки трепетания и мерцания желудочков). l Со стороны пищеварительной системы: применении в высоких дозах — снижение аппетита, сухость во рту, гипосаливация, тошнота, рвота, запор или диарея, нарушения функции печени вплоть до развития желтухи. l

l Со стороны системы кроветворения: редко — легкая и временная лейкопения, лейкоцитоз, агранулоцитоз, незначительная эритропения и тенденция к моноцитозу. l Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, боли в грудных железах, гиперпролактинемия, нарушения менструального цикла, снижение потенции, повышение либидо, приапизм.

l Со стороны обмена веществ: гипер- и гипогликемия, гипонатриемия; повышенное потоотделение, периферические отеки, увеличение массы тела. l Со стороны органа зрения: нарушения остроты зрения, катаракта, ретинопатия, нарушения аккомодации. l Аллергические реакции и реакции со стороны кожи редко (менее 1 %): бронхоспазм, ларингоспазм, гиперпирексия, макуло-папулезные и акнеобразные изменения кожи, сыпь, фотосенсибилизация, алопеция.

Особые указания l При внутривенном введении — вводить очень медленно, во избежания гипотонии и ортостатического коллапса. При поддерживающей терапии, нужно стремиться использовать минимально возможную поддерживающую дозу.

Передозировка При превышении дозировки, чаще всего развиваются: l Побочные явления со стороны экстрапирамидной системы, мышечная ригидность, тремор, акатизия l Гипотензия, гипертензия. l Излишняя седация. l Антихолинергические побочные эффекты — сухость во рту, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднённое мочеиспускание, потливость.

l В тяжёлых случаях — коматозное состояние, угнетение дыхания, гипотония, шок. l Тяжёлые аритмии с удлинением интервала QT. l Судорожные приступы (уменьшение судорожного порога).

Меры помощи l Лечение симптоматическое, контроль за жизненно важными функциями, промывание желудка, активированный уголь. При угнетении дыхания — искусственная вентиляция легких, при выраженном снижении АД — введение плазмозамещающих жидкостей, плазмы, норадреналина (адреналин нельзя, извращение реакции на адреналин!), для уменьшения выраженности экстрапирамидных расстройств — центральные холиноблокаторы и противопаркинсонические средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами l Средства угнетающие ЦНС (алкоголь, транквилизаторы, наркотические средства): потенцирует действия и побочные эффекты этих препаратов (седация, угнетение дыхания). Доза опиоидов при лечении хронической боли, может быть снижена на 50 %. При одновременном применении с морфином возможно развитии миоклонуса. l Метилдопа: повышенный риск экстрапирамидных побочных эффектов, гипотензия, головокружение, спутанность сознания.

l Леводопа: снижение терапевтического действия леводопы, вследствие блокады галоперидолом допаминовых рецепторов. l Трициклические антидепрессанты: уменьшается метаболизм трициклических антидепрессантов, возрастает токсичность, повышается риск развития побочных эффектов ТЦА. l Хинидин, Буспирон, Флуоксетин: увеличения концентрации галоперидола в плазме крови, (снижение дозы галоперидол, в случае необходимости). Флуоксетин — возможно развитие экстрапирамидных симптомов и дистонии.

Карбамазепин, Фенобарбитал, Рифампицин: уменьшение концентрации галоперидола в плазме крови (при необходимости увеличение дозы галоперидола), за счёт ускорения метаболизма. l Противосудорожные средства: возможно изменение вида и/или частоты эпилептиформных припадков, а также снижение концентрации галоперидола в плазме крови l Лития карбонат: редко, усиление экстрапирамидных побочных эффектов, в связи с усилением блокады допаминовых рецепторов, применении в высоких дозах возможна необратимая интоксикация и тяжёлая энцефалопатия. Необходим контроль за уровнем лития в плазме крови, использование минимальных доз галоперидола. l

l Гуанетидин: уменьшение антигипертензивного эффекта. l Эпинефрин: извращение прессорного действия, парадоксальное снижение кровяного давления и тахикардия. l Индометацин: возможны сонливость, спутанность сознания. l Цизапридом: удлинение интервала QT. l Флувоксамин: возможном повышении концентрации галоперидола в плазме крови, токсическое действием. l Антикоагулянты: уменьшение эффекта непрямых коагулянтов.

l Венлафаксин: возможно повышение концентрации галоперидола в плазме крови l Антигипертензивные средства: потенцирование действия. l Пропранолол: описан случай тяжёлой артериальной гипотензии и остановки сердца. l Изониазид: возможно повышение концентрации изониазида в плазме крови. l Имипенем — описаны случаи транзисторной артериальной гипертензии.

Хранение список Б. При комнатной температуре.