Взаємодія ВІЛ з імунною системою Маркери Т-

Взаємодія ВІЛ з імунною системою

Маркери Т- і В-лімфоцитів — глікопротеїни плазматичної мембрани Т с CD 8+Тх CD 4+ Т-хелпери Т-супресори

Молекули МНС спрямовують Т-лімфоцити власного організму, на поверхні яких є чужорідні АГ, на клітини, інфіковані вірусом. Тц інфікована клітина. Т-лімфоцит

МНС класу І – експресується майже в усіх клітинах , що містять ядро. Цитотоксичні Т-клітини впізнають фрагменти вірусних білків в асоціації з МНС класу І на поверхні клітин, інфікованих вірусами. Тц цитотоксична Т-клітина інфікована клітина МНС Ічужорідний АГ (фрагмент вірусного білка) синтезує вірусний білок

МНС класу ІІ – експресується у клітинах, що беруть участь в імунній відповіді ( АГ-представляючі клітини – макрофаги, клітини Лангерганса ). Т-хелпери впізнають фрагменти чужорідних АГ в асоціації з глікопротеїнами МНС класу ІІ на поверхні АГ-представляючих клітин. Т-хелпер АГ-представляюча клітина (макрофаг) МНС ІІчужорідний АГ МФ (фрагмент вірусного білка) Активація Т-хелперів – коли він впізнає чужорідний АГ, зв’язаний з глікопротеїном МНС класу ІІ на поверхні спеціалізованої АГ-представляючої клітини. Тх

Активація Т-хелперів антигеном : АГ-представляючі клітини стимулюють Т-хелпери шляхом секреції інтерлейкіну-1. Т-хелпери стимулюють власну проліферацію шляхом секреції інтерлейкіну-2 за аутокринним механізмом.

Т-хелпери допомагають активувати В-клітини шляхом секреції інтерлейкінів. В Тх Рецептор для IL-4 МНС класу ІІ АГ IL-4 Фрагмент АГ

Взаємодія Т-лімфоцитів і макрофагів в імунній відповіді

Кооперація клітин в імунній відповіді

Тс Тх Тц Врозмноження індукція інд укція (дозрівання) Т-хелпери Т-супресори Цитотоксичні Т-клітини В-клітини Продукція антитіл. ВІЛ Т-хелпери Вплив ВІЛ на клітини імунної системи Тх

Ступінь ураження клітин, що мають CD 4 -рецептори густини CD 4 -рецепторів на мембрані клітини залежить від можливості реплікації вірусу в тому чи іншому виді клітин найбільша густина – на Т-хелперах найбільша реплікація – в лімфоцитах з CD 4+ фенотипом і моноцитах/макрофагах на Т-хелпери – цитопатична дія з лізисом клітини або злиттям у синцитій моноцитах/макрофагах ВІЛ реплікується з помірною інтенсивністю

Роль макрофагів у генералізації ВІЛ-інфекції

Проникнення ВІЛ-1 у макрофаги/мікроглію

Мембрана макрофагу має додаткові молекулярні структури, що дозволяють ВІЛ ефективно впізнавати його Взаємодія gp 120 ВІЛ з CCR 5 1. сигнальна трансдукція активація серин/треонін протеїнкінази (AKT) активація PI-3 K (PI — інгібітор протеази) каскад реакцій фосфорилювання вплив на транскрипцію

Мембрана макрофагу має додаткові молекулярні структури, що дозволяють ВІЛ ефективно впізнавати його Кальційзв ’ язуючий білок анексин 2. взаємодія актин-цитоскелетні перебудови фосфатидилсерином gp 41 ( Env ) ВІЛ транспорт ВІЛ всередину макрофага (ендосомний компартмент) +

Мембрана макрофагу має додаткові молекулярні структури, що дозволяють ВІЛ ефективно впізнавати його 3. Кальційзв ’ язуючий білок анексин манозний рецептор макрофага (macrophage mannose receptors, MMR) gp 340 галактозилцереброзид (galactosylcerebroside, Gal. Cer) CD 634. 5. 6. 7.

Ділянка мембрани макрофагу, здатного до взаємодії з ВІЛ

Механізми контролю з боку ВІЛ над внутрішньоклітинними процесами макрофагів

Первинна селективна цитодеструктивна дія вірусу ВІЛ на Т-хелпери-індуктори виявляється у: розвитку лімфопенії; зниженні числа циркулюючих у крові Т 4 -клітин; порушенні співвідношення Т 4/Т 8 (Т-хелперів / Т-супресорів); пригніченні проліферації Т-лімфоцитів у відповідь на дію мітогенів (фитогемаглютинін, конкавалін А, специфічні антигени); зниженні чи повній відсутності реакції шкірної гіперчутливості до шкірних алергенів; зменшенні продукції гамма-глобуліну лейкоцитами хворих опортуністичними інфекціями; послабленні експресії Т-клітинних рецепторів до інтерлейкіну-2; дефектності продукції лімфокінів, поліклональній активації В-лімфоцитів.

Вплив ВІЛ на В-клітини Неспецифічна поліклональна активація В-лімфоцитів Підвищення вмісту в крові неспецифічних імуноглобулінів Абсолютне число В-лімфоцитів у периферичній крові не підвищується, а їх активність знижується В-лімфоцити зберігають обмежену здатність продукувати специфічні АТ у відповідь на чужорідні АГ і збудників інфекції Ушкоджується переважно первинна, але не вторинна імунна відповідь Постійна гіперактивація В-клітин виснаження пулу попередників антигенспецифічних В-лімфоцитів

Підвищення продукції неспецифічних імуноглобулінів Підвищення рівню циркулюючих імунних комплексів (АГ – АТ) в 10 разів Підвищення активації комплементу. В-лімфоцити втрачають здатність вчасно зупинити процес утворення антитіл

Низький рівень і активність CD 4+- лімфоцитів Зниження продукції ІЛ-2 Порушення експресії на лімфоцитах рецептора до ІЛ-2 Порушення взаємодії лімфоцитів Уповільнення росту зрілих Т-клітин

Дефіцит ІЛ-2, інтерферону та інших медіаторів імунної відповіді (монокіни і лімфокіни) Зниження кількості й активності макрофагів, моноцитів і нормальних кілерів Пригнічені макрофаги знижують продукцію IL-1, що активує Т-клітини Порушується взаємодія між клітинами, що беруть участь у нормальній імунній відповіді Таким чином , у хворих на СНІД ушкоджуються майже усі ланки імунної відповіді , причому недостатність окремих компонентів імунної системи може підсилювати й підтримувати розвиток “порочного кола”.

Вплив ВІЛ на макрофаги При ВІЛ-інфекції макрофаги (клітини Лангерганса) уражуються в першу чергу, але гинуть не так швидко, як Т 4 -лімфоцити (причина — мала кількість рецепторів CD 4 на їх мембрані) Зміна числа і функцій клітин Лангерганса Порушення в імунологічному ланцюжку «макрофаг (клітина Лангерганса) — Т-хелпер — В-клітина» . Незрілі Т-хелпери не можуть активізуватися, дозріти, розмножитися й активізувати В-клітину Зменшення числа Т-хелперів (крім цього заражені ВІЛ клітини знищуються «кілерами» ) Порушення функцій В-клітин

Імунологічний показник Зміна показн. у хворих на СНІД Клітинно-опосредкований імунітет: проліферативна активність лімфоцитів під дією мітогенів, антигенів і алоантигенів in vitro Знижена реактивність по шкірному тесті гіперчутливості сповільненого типу » продукція лімфокінів (ІЛ-2, гамма -інтерферону) » активність НК , цитотоксична активність Т-лімфоцитів » активність Т-хелперів » Гуморальний імунітет: рівень циркулюючих імуноглобулінів Підвищений рівень циркулюючих імунних комплексів » продукція антитіл на антигенний подразник Знижена мітогеніндукована продукція імуноглобулінів in vitro » Імунологічні порушення при СНІДі

Якісні зміни імунної відповіді корелюють з кількісними. Клітинний імунітет: знижується активність клітинного імунітету; пригнічена проліферативна активність клітин на мітогени, розчинні антигени й алоантигени; знижена відповідь у тесті підвищеної чутливості уповільненого типу; дефект продукції лімфокінів призводить до зниження активності натуральних кілерів і цитотоксичності уражених ВІЛ клітин.

Гуморальний імунітет підвищується рівень циркулюючих Ig ; кількість В-клітин залишається нормальною, а знижується продукція антитіл на антигенний стимул. Поліклональна активація В-клітин супроводжується інгібуванням продукції антитіл на новий антиген.

білок gp 120 ВІЛ білки головного комплексу гістосумісності MHC (HLA) CD 4+ -рецептори містять схожі ділянки Наслідок : перехресне реагування з ними антитіл до gp 120 ВІЛ. блокада кооперації CD 4+ -лімфоцитів та HLA ІІ Антитіла до gp 120 ВІЛ реагують з CD 4+ Неадекватна стимуляція CD 4+ -лімфоцитів Аутоімунний процес при ВІЛ-інфекції

Аутоімунний процес при ВІЛ-інфекції ВІЛ проникає в органи і тканини, знаходячись в імунних клітинах утворення АТ, гуморальна імунна відповідь ВІЛ — поза доступністю для імунної системи активація інфекційного процесу наявність схожих ділянок в gp 120, МНС II і CD 4 -рецептора перехресні реакції анти. ВІЛ-АТ з gp 120, МНС II і CD 4 -рецепторами аутоалергічні реакції гіперчутливість сповільненого і швидкого типів до АГ ВІЛ ( g р41 і gp 120)

Порушення синтезу HLA І порушення розпізнавання заражених клітин Т-супресорами гальмування лізису заражених клітин. ВІЛ інгібування CD 8 + -лімфоцитів (Т-супресорів)

Б іл ок р15 ( vpr ) пригнічення продукції Т-клітинами IL-2 та IFN- порушення диференціювання Т-ефекторів з попередників для диференціювання необхідні IL-2 , IL- 6, IFN- порушення Т-кілерів необхідний IL-2 послаблення противірусного та протипухлинного захисту організму

вміст антигенів ВІЛ у крові інфіку- вання продукція ВІЛ-специфіч. АТ пізні стадії віремія , імунна відповідь 3 тиждень зникають внаслідок зв ’ язування антитілами з ’ являються внаслідок зниження титру антитілнедостатньо з ’ являються антитілами, яких ще мало р242 хвилі антигенемії при ВІЛ-інфекції

Зниження білків МНС класу І на поверхні інфікованих ВІЛ клітин цитотоксичні Т-клітини не можуть впізнати АГ на поверхні інфікованих клітин й елімінувати їх. Тц цитотоксична Т-клітина інфікована клітина чужорідний АГТц цитотоксична Т-клітина інфікована клітина МНС Ічужорідний АГ (фрагмент вірусного білка) норма ВІЛ-інфекція

Дефіциті : Т- і В-клітинного імунітету; комплементу; функціональної активності лімфоцитів і моноцитів/макрофагів; факторів неспецифічного захисту. Змінах : гіперчутливості швидкого і сповільненого типів, гуморального імунітету. Ураження імунної системи при ВІЛ-інфекції має системний характер проявляється в: наслідок : Формування анергії з проявами алергічного, аутоалергічного й імунокомплексного патологічного процесу.

Порушення імунного статусу : збільшується рівень сироваткових Ig , циркулюючих імунних комплексів; продуктів катаболізму клітинних рецепторів (Р-білки); зміни нуклеїнових кислот імунокомпетентних клітин та активності в них ферментів основних обмінних циклів; поряд із дефіцитом CD 4+-лімфоцитів у динаміці хвороби наростає функціональна недостатність С D 8+-лімфоцитів, натуральних кілерів , нейтрофілів. Клінічні прояви : інфекційний, алергічний, аутоімунний і лімфопроліферативний синдроми імунологічної недостатності; синдром хвороби імунних комплексів.

АТ до р24 АТ до gp 120 / gp 41 Цитотокс. Т-кл. або Т-супрес діаг- ноз Неспец. Ig Відпов. на АГ, до яких є імун. пам ’ ять f моноц. і макроф. Акт-ть НК CD 4 -лімфоц. CD 4/ CD 8 CD 4 -лімфоц. Спец. Ig АТ до р24 CD 8 -лімфоц. CD 4 -лімфоц. зараження ПГЛ захвор. , асоц. зі СНІДом СНІД

Фактори, що посилють експресію генів ВІЛ 1. Фактори, що активують Т-лімфоцити: специфічні антигени (віруси Herpes , Епштейна—Барр, гепатиту, адено- й цитомегаловіруси ); неспецифічні антигени (мітогени типу ФГА); цитокіни ( TNF -, деякі інтерлейкіни, IFN- ); бактеріальні імуномодулятори (фосфоліпіди з сальмонел, мікоплазми й мікобактерії ). 2. Глюкокортикостероїдні гормони (дексаметазон, гідрокортизон). 3. УФ-опромінення, перекис водню, вільні радикали кисню. 4. Вагітність. 5. Психічна неврівноваженість. !!! Антигенна стимуляція посилює репродукцію ВІЛ.

Після проникнення в клітини ВІЛ відразу починає реплікацію Чим активніші клітини тим інтенсивніша репродукція ВІЛ всі регулятори, що активують С D 4+-клітини, посилюють реплікацію ВІЛ TNF — , фактор, що стимулює колонії гранулоцитів/макрофагів, IL -6 позитивні регулятор и негативні регулятор и. IFN , трансформуючий фактор росту (TGF)пригнічують реплікацію ВІЛ

хронічно інфіковані Т-клітини й макрофаги TNF — активація транскрипції провірусної ДНК ВІЛ Моноцити продукція TNF — індукція експресії генів ВІЛ інфікованими клітинами активація латентного провірусу ВІЛ фактор, що стимулює колонії гранулоцитів/макрофагів, IL —

АГ або мітогени зв ’ язуються з Т-клітинними рецепторами. Активація Т-клітин цитокінами є сигналом для трансактивації механізмів, завдяки яким: розщеплені клітинні білки проникають у ядро і приєднуються до LTR ВІЛ посилення реплікації ВІЛ

Цитокіни і ВІЛ-інфекція Реплікація ВІЛ й інфікування нових клітин-мішеней постійне антигенне подразнення і хронічна імунна активація зміна рівню цитокінів у крові й лімфоїдній тканині продукції TNF — і — , IL -6, IL — Ιβ Порушується нормальний баланс цитокінів. лихоманка, анемія, діарея, патологічні зміни на шкірі і слизових при саркомі Капоші, церебральні симптоми клінічні симптоми !!! TNF — — пряма цитопатична дія на інфіковані Т-хелпери

Прогресування ВІЛ-інфекції та перехід до СНІДу зміна продукції різних цитокінів обумовлює різноманітність симптомів СНІДу (напр. , виснаження, лімфоаденопатія, неврологічні порушення та деменція) Дисбаланс цитокінів супроводжується ураженням CD 4+ -лімфоцитів.

Р о змноження патогенних агентів у вакуолях клітин, фагоцитоз бактерій і їх токсинів утворення комплексу антигенних пептидів з МНС ІІ розпізнавання комплексів Т-клітинними рецепторами Т-хелперів диференціація CD 4+-лімфотитів на: Th 1 Т-хелпери першого порядку Th 2 Т-хелпери другого порядку розпізна- вання АГНОРМА

2 типи CD 4+-клітин: Th 1 Т-хелпери першого порядку Th 2 Т-хелпери другого порядку продукують цитокіни, що стимулюють клітинний імунітет продукують цитокіни, що стимулюють антитілогенезбалансзапальні лімфоцити, активують макрофаги, що знищують внутрішньоклітинні патогени активують специфічні В-лімфоцити до продукції АТ елімінація інфекційних агентів

ВІЛ пригнічує Th 1 (Т-хелпери першого порядку) і не впливає на Th 2 (Т-хелпери другого порядку) ВІЛ Th 1 пригнічення продукція IFN — γ і IL -2 пригнічення ВІЛ : регулює синтез цитокінів, переключає імунну відповідь з Th 1 на Th 2 , стимулює гуморальний імунітет. Наслідок : вірусна патологія й онкогенез.

Т-лімфоцити Морфо-функціональні зміни в моноцитах/макрофагах Натуральні кілери ( NK) головні клітини протипухлинного захисту знижується активність NK по мірі прогресування хворобидефіцит IFN — γ і IL -2 пригнічення виникнення онкопатології

TNF — — у плазмі крові, лімфатичних вузлах й альвеолярних макрофагах. індукція транскрипції РНК з провірусної ДНК ВІЛ TNF — регуляція транскрипції генів ВІЛ IL -6 TNF — синергізм. IL -6 — у плазмі крові й спинномозковій рідині. Взаємодія gp 1 20 ВІЛ з компонентами мембрани В-лімфоцитів продукції TNF — й IL -6 активація фактору транскрипції NF -В

Стадії ВІЛ-інфекції 0 — перший контакт із вірусом. 1 — перше виявлення інфекції. Подальші стадії відповідають поступовому пригніченню імунної системи. 2 — хронічна лімфаденопатія (стійке збільшення лімфатичних вузлів). 3 — рівень Т 4 -лімфоцитів стає < 400 в 1 мм 3 крові (у нормі — 800). 4 — субклинічні (бессимптомні) порушення гіперчутливості уповільненого типу (оцінюється за реакцією на певні шкірні проби і є показником стану імунної системи). 5 — відсутня реакція на шкірні проби і (або) розвивається грибкове ураження порожнини рота ( молочарка ). 6 — власне СНІД — генералізовані опортуністичні інфекції, обумовлені пригніченням імунної системи.

Рівновага між HIV (чорна крива) і імунною системою (червона крива)

Патогенетичні стадії ВІЛ-інфекції ( за кількістю CD 4 -лімфоцитів ) Стадія Кількість CD 4 -лімфоцитів 1 Гостра інфекція (синдром ретровірусної сероконверсії) 2 Рання стадія > 500 в 1 мкл 3 Проміжна стадія 200— 500 в 1 мкл 4 Пізня стадія 50— 200 в 1 мкл 5 Фінальна стадія < 50 в 1 мкл

1. СТАДІЯ ГОСТРОЇ ІНФЕКЦІЇ (ГОСТРИЙ СИНДРОМ РЕТРОВІРУСНОЇ СЕРОКОНВЕРСІЇ) Поширення ВІЛ в організмі в залежності від шляху інфікування парентеральне інфікування вірус осідає в селезінці, лімфатичних вузлах та ін. лімфоїдних органах потрапляння на слизові оболонки інфікуються дендритні клітини й мігрують у регіонарні лімфатичні вузли

Інфікування СD 4+-Т лімфоцитів Т х активна реплікація ВІЛ Тхшвидке наростання віремії 110 6 копій РНК ВІЛ в 1 мл плазми крові; високий титр антигену р24 у крові розвиток клінічних симптомів гострої сероконверсії анти-gp 120 — і анти-р24 -антитіла; анти-р41 -антитіла Антитіла анти-gp 120 та анти-р41 -антитіла зберігаються все життя, анти-р24 – зникають по мірі прогресування захворювання.

в періоді гострої ретровірусної сероконверсії: Ефективність лікування має теоретичні переваги утруднено через відсутність своєчасної ранньої діагностикиале популяція вірусів гомогенна; імунна система хворого інтактна.

Діагностика синдрому гострої ретровірусної сероконверсії: виявлення антигену р24 або РНК ВІЛ при негативному результаті виявлення антитіл до ВІЛ імуноферментний аналіз; імуноблотинг клінічні симптоми через 2— 6 тиж. після інфікування підвищення температури тіла, збільшення лімфатичних вузлів фарингіт; поліморфна висипка на шкірі.

Значна вираженість клінічних симптомів. Велика тривалість гострої ретровірусної сероконверсії Можливість швидкого прогресування ВІЛ-інфекції

Таким чином , гострий синдром ретровірусної сероконверсії є проявом первинної інфекції. характеризується активною реплікацією ВІЛ дуже високим рівнем плазменої віремії відбувається дисемінація вірусу розповсюдження ВІЛ у лімфоїдних органах реплікація ВІЛ частково пригнічується

Через 6 місяців — 1 рік після інфікування рівень віремії поступово стабілізується і настає вірусологічна «зупинка». Імунна відповідь є неефективною не здатна до повної елімінації ВІЛ висока генетична мінливість ВІЛ в основній масі інфікованих клітинах ВІЛ знаходиться в латентній формі і не впізнається цитотоксичними СD 8+-Т-лімфоцитамипричини Тц Тх

ПЕРСИСТУЮЧА ГЕНЕРАЛІЗОВАНА ЛІМФОАДЕНОПАТІЯ (ПГЛ) Лімфаденопатія, що спостерігається при хронічній ВІЛ-інфекції. Збільшені лімфовузли не менш, ніж 1 см в діаметрі 2 -х чи більше позапахових локусах, що збегірають свій вигляд щонайменше 3 місяці за відсутності захворювання. Ймовірність прогресування СНІДу – від 10 до 30%. Збільшення лімфовузлів – єдиний прояв захворювання на стадії ПГЛ.

Загальні симптоми: лихоманка, нічний піт, втрата ваги. Збільшуються лімфовузли, розташовані в: передньому й задньому шийних ланцюжках; підпахвовій і підщелепній ділянках; рідше — в завушній і зачеревинній ділянках. Клітинна імунна відповідь на ВІЛ Гіперплазія лімфатичних фолікулів Збільшення лімфатичних вузлів