Взаємодія ВІЛ з імунною системою Маркери Т-

Взаємодія ВІЛ з імунною системою

Маркери Т- і В-лімфоцитів - глікопротеїни плазматичної мембрани CD 4+ Тх CD 8+ Тс CD 4+ Т-хелпери CD 8+ Т-супресори

Молекули МНС спрямовують Т-лімфоцити власного організму, на поверхні яких є чужорідні АГ, на клітини, інфіковані вірусом. Тц Т-лімфоцит інфікована клітина

МНС класу І – експресується майже в усіх клітинах, що містять ядро. Цитотоксичні Т-клітини впізнають фрагменти вірусних білків в асоціації з МНС класу І на поверхні клітин, інфікованих вірусами. Тц чужорідний АГ (фрагмент вірусного білка) цитотоксична Т-клітина МНС І інфікована клітина синтезує вірусний білок

МНС класу ІІ – експресується у клітинах, що беруть участь в імунній відповіді (АГ-представляючі клітини – макрофаги, клітини Лангерганса). Т-хелпери впізнають фрагменти чужорідних АГ в асоціації з глікопротеїнами МНС класу ІІ на поверхні АГ-представляючих клітин. чужорідний АГ (фрагмент вірусного білка) Тх Т-хелпер МФ МНС ІІ АГ-представляюча клітина (макрофаг) Активація Т-хелперів – коли він впізнає чужорідний АГ, зв’язаний з глікопротеїном МНС класу ІІ на поверхні спеціалізованої АГ-представляючої клітини.

Активація Т-хелперів антигеном: АГ-представляючі клітини стимулюють Т-хелпери шляхом секреції інтерлейкіну-1. Т-хелпери стимулюють власну проліферацію шляхом секреції інтерлейкіну-2 за аутокринним механізмом.

Т-хелпери допомагають активувати В-клітини шляхом секреції інтерлейкінів. Тх Фрагмент АГ 2 МНС класу ІІ АГ В 1 IL-4 3 Рецептор для IL-4

Взаємодія Т-лімфоцитів і макрофагів в імунній відповіді

Кооперація клітин в імунній відповіді

Т-хелпери Тх я ія інд укц Тс Т-супресори ія Т-хелпери кц ня) зріван Тх ду з ро ін ж о мн ія (до індукц ВІЛ н ен Тц В В-клітини Цитотоксичні Т-клітини Вплив ВІЛ на клітини імунної системи Продукція антитіл

Ступінь ураження клітин, що мають CD 4 -рецептори залежить від густини CD 4 -рецепторів на можливості реплікації вірусу мембрані клітини в тому чи іншому виді клітин найбільша густина – найбільша реплікація – в на Т-хелперах лімфоцитах з CD 4+ фенотипом і моноцитах/макрофагах на Т-хелпери – цитопатична моноцитах/макрофагах дія з лізисом клітини або реплікується злиттям у синцитій інтенсивністю з ВІЛ помірною

Роль макрофагів у генералізації ВІЛ-інфекції

Проникнення ВІЛ-1 у макрофаги/мікроглію

Мембрана макрофагу має додаткові молекулярні структури, що дозволяють ВІЛ ефективно впізнавати його 1. Взаємодія gp 120 ВІЛ з CCR 5 сигнальна трансдукція активація PI-3 K (PI — інгібітор протеази) активація серин/треонін протеїнкінази (AKT) каскад реакцій фосфорилювання вплив на транскрипцію

Мембрана макрофагу має додаткові молекулярні структури, що дозволяють ВІЛ ефективно впізнавати його 2. Кальційзв’язуючий білок анексин + взаємодія фосфатидилсерином gp 41 (Env) ВІЛ актин-цитоскелетні перебудови транспорт ВІЛ всередину макрофага (ендосомний компартмент)

Мембрана макрофагу має додаткові молекулярні структури, що дозволяють ВІЛ ефективно впізнавати його 3. Кальційзв’язуючий білок анексин 4. манозний рецептор макрофага (macrophage mannose receptors, MMR) 5. gp 340 6. CD 63 7. галактозилцереброзид (galactosylcerebroside, Gal. Cer)

Ділянка мембрани макрофагу, здатного до взаємодії з ВІЛ

Механізми контролю з боку ВІЛ над внутрішньоклітинними процесами макрофагів

Первинна селективна цитодеструктивна дія вірусу ВІЛ на Тхелпери-індуктори виявляється у: q розвитку лімфопенії; q зниженні числа циркулюючих у крові Т 4 -клітин; q порушенні співвідношення Т 4/Т 8 (Т-хелперів / Т-супресорів); q пригніченні проліферації Т-лімфоцитів у відповідь на дію мітогенів (фитогемаглютинін, конкавалін А, специфічні антигени); q зниженні чи повній відсутності реакції шкірної гіперчутливості до шкірних алергенів; q зменшенні продукції гамма-глобуліну лейкоцитами хворих опортуністичними інфекціями; q послабленні експресії Т-клітинних рецепторів до інтерлейкіну-2; q дефектності продукції лімфокінів, поліклональній активації Влімфоцитів.

Вплив ВІЛ на В-клітини Неспецифічна поліклональна активація В-лімфоцитів Підвищення вмісту в крові неспецифічних імуноглобулінів Абсолютне число В-лімфоцитів у периферичній крові не підвищується, а їх активність знижується В-лімфоцити зберігають обмежену здатність продукувати специфічні АТ у відповідь на чужорідні АГ і збудників інфекції Ушкоджується переважно первинна, але не вторинна імунна відповідь Постійна гіперактивація В-клітин виснаження пулу попередників антигенспецифічних В-лімфоцитів

В-лімфоцити втрачають здатність вчасно зупинити процес утворення антитіл Підвищення продукції неспецифічних імуноглобулінів Підвищення рівню циркулюючих імунних комплексів (АГ – АТ) в 10 разів Підвищення активації комплементу

Низький рівень і активність CD 4+- лімфоцитів Зниження продукції ІЛ-2 Порушення експресії на лімфоцитах рецептора до ІЛ-2 Порушення взаємодії лімфоцитів Уповільнення росту зрілих Т-клітин

Дефіцит ІЛ-2, інтерферону та інших медіаторів імунної відповіді (монокіни і лімфокіни) Зниження кількості й активності макрофагів, моноцитів і нормальних кілерів Пригнічені макрофаги знижують продукцію IL-1, що активує Т-клітини Порушується взаємодія між клітинами, що беруть участь у нормальній імунній відповіді Таким чином, у хворих на СНІД ушкоджуються майже усі ланки імунної відповіді, причому недостатність окремих компонентів імунної системи може підсилювати й підтримувати розвиток “порочного кола”.

Вплив ВІЛ на макрофаги При ВІЛ-інфекції макрофаги (клітини Лангерганса) уражуються в першу чергу, але гинуть не так швидко, як Т 4 -лімфоцити (причина - мала кількість рецепторів CD 4 на їх мембрані) Зміна числа і функцій клітин Лангерганса Порушення в імунологічному ланцюжку «макрофаг (клітина Лангерганса) - Т-хелпер - В-клітина» . Незрілі Т-хелпери не можуть активізуватися, дозріти, розмножитися й активізувати В-клітину Зменшення числа Т-хелперів (крім цього заражені ВІЛ клітини знищуються «кілерами» ) Порушення функцій В-клітин

Імунологічні порушення при СНІДі Імунологічний показник Зміна показн. у хворих на СНІД Клітинно-опосредкований імунітет: проліферативна активність лімфоцитів під дією мітогенів, антигенів і алоантигенів in vitro Знижена реактивність по шкірному тесті гіперчутливості сповільненого типу » продукція лімфокінів (ІЛ-2, гамма-інтерферону) » активність НК, цитотоксична активність Т-лімфоцитів » активність Т-хелперів » Гуморальний імунітет: рівень циркулюючих імуноглобулінів Підвищений рівень циркулюючих імунних комплексів » продукція антитіл на антигенний подразник Знижена мітогеніндукована продукція імуноглобулінів in vitro »

Якісні зміни імунної відповіді корелюють з кількісними. Клітинний імунітет: Ш знижується активність клітинного імунітету; Ш пригнічена проліферативна активність клітин на мітогени, розчинні антигени й алоантигени; Ш знижена відповідь у тесті підвищеної чутливості уповільненого типу; Ш дефект продукції лімфокінів призводить до зниження активності натуральних уражених ВІЛ клітин. кілерів і цитотоксичності

Гуморальний імунітет Ø підвищується рівень циркулюючих Ig; Ø кількість В-клітин залишається нормальною, а знижується продукція антитіл на антигенний стимул. Поліклональна активація В-клітин супроводжується інгібуванням продукції антитіл на новий антиген.

білок gp 120 ВІЛ білки головного комплексу гістосумісності MHC (HLA) CD 4+-рецептори містять схожі ділянки Аутоімунний процес при ВІЛ-інфекції Наслідок: перехресне реагування з ними антитіл до gp 120 ВІЛ. блокада кооперації CD 4+-лімфоцитів та HLA ІІ Антитіла до gp 120 ВІЛ Неадекватна стимуляція реагують з CD 4+-лімфоцитів

Аутоімунний процес при ВІЛ-інфекції ВІЛ проникає в органи і тканини, ВІЛ - поза доступністю знаходячись в імунних клітинах для імунної системи активація інфекційного процесу утворення АТ, гуморальна імунна відповідь перехресні реакції анти. ВІЛ-АТ з gp 120, МНС II і CD 4 -рецепторами наявність схожих ділянок в gp 120, МНС II і CD 4 -рецептора аутоалергічні реакції гіперчутливість сповільненого і швидкого типів до АГ ВІЛ (gр41 і gp 120)

ВІЛ Порушення синтезу HLA І інгібування CD 8+-лімфоцитів порушення розпізнавання (Т-супресорів) заражених клітин Т-супресорами гальмування лізису заражених клітин

Білок р15 (vpr) пригнічення продукції Т-клітинами IL-2 та IFN- порушення диференціювання Т-ефекторів з попередників порушення Т-кілерів необхідний IL-2 для диференціювання необхідні IL-2, IL-6, IFN- послаблення противірусного та протипухлинного захисту організму

2 хвилі антигенемії при ВІЛ-інфекції вміст антигенів ВІЛ у крові недостатньо з’являються антитілами, яких ще мало з’являються внаслідок зниження титру антитіл р24 зникають внаслідок зв’язування антитілами інфікування 3 тиждень продукція ВІЛспецифіч. АТ пізні стадії віремія , імунна відповідь

Зниження білків МНС класу І на поверхні інфікованих ВІЛ клітин цитотоксичні Т-клітини не можуть впізнати АГ на поверхні інфікованих клітин й елімінувати їх. Тц цитотоксична Т-клітина чужорідний АГ (фрагмент вірусного білка) МНС І норма інфікована клітина Тц чужорідний АГ цитотоксична Т-клітина ВІЛ-інфекція інфікована клітина

Ураження імунної системи при ВІЛ- інфекції має системний характер проявляється в: Дефіциті: q Т- і В-клітинного імунітету; q комплементу; q функціональної активності лімфоцитів і моноцитів/макрофагів; q факторів неспецифічного захисту. Змінах: q гіперчутливості швидкого і сповільненого типів, q гуморального імунітету. наслідок: Формування анергії з проявами алергічного, аутоалергічного й імунокомплексного патологічного процесу.

Порушення імунного статусу: v збільшується рівень сироваткових Ig, циркулюючих імунних комплексів; продуктів катаболізму клітинних рецепторів (Рбілки); v зміни нуклеїнових кислот імунокомпетентних клітин та активності в них ферментів основних обмінних циклів; v поряд із дефіцитом CD 4+-лімфоцитів у динаміці хвороби наростає функціональна недостатність СD 8+-лімфоцитів, натуральних кілерів, нейтрофілів. Клінічні прояви: § інфекційний, алергічний, аутоімунний лімфопроліферативний синдроми імунологічної недостатності; § синдром хвороби імунних комплексів. і

АТ до р24 АТ до gp 120 /gp 41 Неспец. Ig діагноз Цитотокс. Т-кл. або Т-супрес зараження АТ до р24 f моноц. і макроф. Відпов. на АГ, до яких є імун. пам’ять Акт-ть НК CD 4 -лімфоц. CD 4/ CD 8 ПГЛ Спец. Ig CD 8 -лімфоц. CD 4 -лімфоц. захвор. , асоц. зі СНІДом CD 4 -лімфоц. СНІД

Фактори, що посилють експресію генів ВІЛ 1. Фактори, що активують Т-лімфоцити: ь специфічні антигени (віруси Herpes, Епштейна—Барр, гепатиту, адено- й цитомегаловіруси); ь неспецифічні антигени (мітогени типу ФГА); ь цитокіни (TNF- , деякі інтерлейкіни, IFN- ); ь бактеріальні імуномодулятори (фосфоліпіди з сальмонел, мікоплазми й мікобактерії). 2. Глюкокортикостероїдні гормони (дексаметазон, гідрокортизон). 3. УФ-опромінення, перекис водню, вільні радикали кисню. 4. Вагітність. 5. Психічна неврівноваженість. !!! Антигенна стимуляція посилює репродукцію ВІЛ.

Після проникнення в клітини ВІЛ відразу починає реплікацію Чим активніші клітини тим інтенсивніша репродукція ВІЛ всі регулятори, що активують СD 4+- позитивні клітини, посилюють реплікацію ВІЛ регулятори TNF- , фактор, що стимулює колонії гранулоцитів/макрофагів, IL-6 пригнічують реплікацію ВІЛ IFN, трансформуючий фактор росту (TGF) негативні регулятори

TNF- хронічно інфіковані Т-клітини й макрофаги активація транскрипції провірусної ДНК ВІЛ Моноцити продукція TNF- фактор, що стимулює колонії гранулоцитів/макрофагів, IL-6 Шіндукція експресії генів ВІЛ інфікованими клітинами Шактивація латентного провірусу ВІЛ

Активація Т-клітин цитокінами є сигналом для трансактивації механізмів, завдяки яким: АГ або мітогени зв’язуються з Т-клітинними рецепторами розщеплені клітинні білки проникають у ядро і приєднуються до LTR ВІЛ посилення реплікації ВІЛ

Цитокіни і ВІЛ-інфекція Порушується нормальний баланс цитокінів. Реплікація ВІЛ й інфікування нових клітин-мішеней постійне антигенне подразнення і хронічна імунна активація зміна рівню цитокінів у крові й лімфоїдній тканині продукції TNF- і - , IL-6, ILΙβ клінічні симптоми лихоманка, анемія, діарея, патологічні зміни на шкірі і слизових при саркомі Капоші, церебральні симптоми !!! TNF- - пряма цитопатична дія на інфіковані Т-хелпери

Прогресування ВІЛ-інфекції та перехід до СНІДу зміна продукції різних цитокінів обумовлює різноманітність симптомів СНІДу (напр. , виснаження, лімфоаденопатія, неврологічні порушення та деменція) Дисбаланс цитокінів супроводжується ураженням CD 4+лімфоцитів.

Розмноження патогенних агентів у вакуолях клітин, фагоцитоз бактерій і їх токсинів утворення комплексу антигенних розпізна- пептидів з МНС ІІ вання АГ НОРМА розпізнавання комплексів Тклітинними рецепторами Т-хелперів диференціація CD 4+-лімфотитів на: Th 1 Th 2 Т-хелпери першого порядку Т-хелпери другого порядку

2 типи CD 4+-клітин: Th 1 Th 2 Т-хелпери першого порядку Т-хелпери другого порядку запальні лімфоцити, активують специфічні В активують макрофаги, -лімфоцити до продукції що знищують внутрішньоклітинні баланс АТ елімінація інфекційних агентів патогени продукують цитокіни, що продукують цитокіни, стимулюють клітинний що стимулюють імунітет антитілогенез

ВІЛ пригнічує Th 1 (Т-хелпери першого порядку) і не впливає на Th 2 (Т-хелпери другого порядку) ВІЛ пригнічення Th 1 пригнічення продукція IFN-γ і IL-2 Наслідок: вірусна патологія й онкогенез. ВІЛ: Ш регулює синтез цитокінів, Ш переключає імунну відповідь з Th 1 на Th 2, Ш стимулює гуморальний імунітет.

Морфо-функціональні зміни в моноцитах/макрофагах пригнічення Т-лімфоцити Натуральні кілери (NK) головні клітини протипухлинного захисту дефіцит IFN-γ і IL-2 знижується активність NK по мірі прогресування хвороби виникнення онкопатології

TNF- - у плазмі крові, лімфатичних вузлах й альвеолярних макрофагах. TNF- регуляція транскрипції генів ВІЛ активація фактору транскрипції NF- В індукція транскрипції РНК з провірусної ДНК ВІЛ IL-6 - у плазмі крові й спинномозковій рідині. TNF- синергізм IL-6 Взаємодія gp 120 ВІЛ з компонентами мембрани В-лімфоцитів продукції TNF- й IL-6

Стадії ВІЛ-інфекції 0 - перший контакт із вірусом. 1 - перше виявлення інфекції. Подальші стадії відповідають поступовому пригніченню імунної системи. 2 - хронічна лімфаденопатія (стійке збільшення лімфатичних вузлів). 3 - рівень Т 4 -лімфоцитів стає < 400 в 1 мм 3 крові (у нормі - 800). 4 - субклинічні (бессимптомні) порушення гіперчутливості уповільненого типу (оцінюється за реакцією на певні шкірні проби і є показником стану імунної системи). 5 - відсутня реакція на шкірні проби і (або) розвивається грибкове ураження порожнини рота (молочарка). 6 - власне СНІД - генералізовані опортуністичні обумовлені пригніченням імунної системи. інфекції,

Рівновага між HIV (чорна крива) і імунною системою (червона крива)

Патогенетичні стадії ВІЛ-інфекції (за кількістю CD 4 -лімфоцитів) Стадія Кількість CD 4 лімфоцитів Гостра інфекція (синдром ретровірусної 1 сероконверсії) 2 Рання стадія >500 в 1 мкл 3 Проміжна стадія 200— 500 в 1 мкл 4 Пізня стадія 50— 200 в 1 мкл 5 Фінальна стадія < 50 в 1 мкл

1. СТАДІЯ ГОСТРОЇ ІНФЕКЦІЇ (ГОСТРИЙ СИНДРОМ РЕТРОВІРУСНОЇ СЕРОКОНВЕРСІЇ) Поширення ВІЛ в організмі Ø в залежності від шляху інфікування парентеральне інфікування потрапляння на слизові оболонки Ø вірус осідає в селезінці, Ø інфікуються дендритні лімфатичних вузлах та ін. клітини й мігрують у регіонарні лімфоїдних органах лімфатичні вузли

Інфікування СD 4+-Т лімфоцитів Тх активна реплікація ВІЛ швидке наростання віремії v 1 106 копій РНК ВІЛ в 1 мл плазми крові; Тх v високий титр антигену р24 у крові розвиток клінічних симптомів гострої сероконверсії v анти-gp 120 - і анти-р24 -антитіла; v анти-р41 -антитіла Антитіла анти-gp 120 та анти-р41 -антитіла зберігаються все життя, анти-р24 – зникають по мірі прогресування захворювання.

ü популяція вірусів Ефективність лікування гомогенна; ü імунна система в періоді гострої ретровірусної сероконверсії: хворого інтактна. має теоретичні переваги але утруднено через відсутність своєчасної ранньої діагностики

Діагностика синдрому гострої ретровірусної сероконверсії: виявлення антигену р24 або РНК ВІЛ виявлення антитіл до ВІЛ Ø імуноферментний аналіз; Ø імуноблотинг при негативному результаті через 2— 6 тиж. клінічні симптоми після інфікування Ø підвищення температури тіла, Ø фарингіт; Ø збільшення лімфатичних Ø поліморфна висипка на вузлів шкірі.

Велика тривалість гострої Значна вираженість ретровірусної сероконверсії клінічних симптомів Можливість швидкого прогресування ВІЛ-інфекції

Таким чином, гострий синдром ретровірусної сероконверсії є проявом первинної інфекції. характеризується активною дуже високим рівнем реплікацією ВІЛ плазменої віремії відбувається дисемінація вірусу розповсюдження ВІЛ у лімфоїдних органах Ø реплікація ВІЛ частково пригнічується

Через 6 місяців - 1 рік після інфікування рівень віремії поступово стабілізується і настає вірусологічна "зупинка". Імунна відповідь є неефективною v не здатна до повної елімінації ВІЛ причини висока генетична в основній масі інфікованих клітинах мінливість ВІЛ знаходиться в латентній формі і не впізнається цитотоксичними СD 8+-Тлімфоцитами Тц Тх

ПЕРСИСТУЮЧА ГЕНЕРАЛІЗОВАНА ЛІМФОАДЕНОПАТІЯ (ПГЛ) Лімфаденопатія, що спостерігається при хронічній ВІЛ-інфекції. Збільшення лімфовузлів – єдиний прояв захворювання на стадії ПГЛ. Збільшені лімфовузли не менш, ніж 1 см в діаметрі 2 -х чи більше позапахових локусах, що збегірають щонайменше 3 місяці за відсутності захворювання. Ймовірність прогресування СНІДу – від 10 до 30%. свій вигляд

Збільшуються лімфовузли, розташовані в: v передньому й задньому шийних ланцюжках; v підпахвовій і підщелепній ділянках; v рідше — в завушній і зачеревинній ділянках. Загальні симптоми: лихоманка, нічний піт, втрата ваги. Клітинна імунна відповідь на ВІЛ Гіперплазія лімфатичних фолікулів Збільшення лімфатичних вузлів