Скачать презентацию Взаимодействие врожденного адаптивного иммунитета атогенассоциированные Патогенассоциированные лиган и Скачать презентацию Взаимодействие врожденного адаптивного иммунитета атогенассоциированные Патогенассоциированные лиган и

3 Толл рецепторы.ppt

  • Количество слайдов: 34

Взаимодействие врожденного адаптивного иммунитета. атогенассоциированные Патогенассоциированные лиган и патогенраспознающие рецепторы. Взаимодействие врожденного адаптивного иммунитета. атогенассоциированные Патогенассоциированные лиган и патогенраспознающие рецепторы.

Выживание человека в среде, изобилующей потенциально патогенными для него микроорганизмами, возможно при условии наличия Выживание человека в среде, изобилующей потенциально патогенными для него микроорганизмами, возможно при условии наличия у него совокупности механизмов немедленного распознавания и элиминации микробов, которые составляют систему врожденного иммунитета (естественного, конституционального). Эта система определяет стереотипные и консервативные в эволюции молекулы, присущие одновременно большим группам микроорганизмов. Эти молекулы получили название лиганды или «патогенассоциированные молекулярные паттерны» (ПАМП) по Ч. Дженвею (1989). Это обычно повторяющиеся молекулярные углеводные и липидные структуры на поверхности микроорганизмов.

Патогенассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП): пептидогликан липид А липотейхоевые кислоты флагеллин формилметиониловые пептиды неметилированные по Патогенассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП): пептидогликан липид А липотейхоевые кислоты флагеллин формилметиониловые пептиды неметилированные по цитозину Cp. G пары – тандемы цитозин-гуанин ДНК бактерий терминальные остатки D-маннозы и L-фукозы двуспиральные и односпиральные ДНК вирусов

В организме человека имеются особые структуры клеток и жидкостей, которые распознают ПАМП. Их называют В организме человека имеются особые структуры клеток и жидкостей, которые распознают ПАМП. Их называют – «паттернраспознающие рецепторы» (ПРР). Их синтез генетически детерминирован и передается по наследству через половые клетки. ПРР подразделяются на 3 группы: 1 - гуморальные, или растворимые, или секреторные, 2 - клеточные, или мембранные, или эндоцитирующие, 3 - сигнальные

Паттернраспознающие рецепторы (ПРР): Паттернраспознающие рецепторы (ПРР):

I. Гуморальные (секреторные). К ним относятся: Øлипополисахаридсвязывающий белок (ЛПС-Б), Øманнозосвязывающий лектин (МСЛ или МСБ), I. Гуморальные (секреторные). К ним относятся: Øлипополисахаридсвязывающий белок (ЛПС-Б), Øманнозосвязывающий лектин (МСЛ или МСБ), Øпептидогликанраспознающие белки, Øантибиотические пептиды или белки острой фазы – СРБ и сывороточной амилоидный протеин (САП). Липополисахаридсвязывающий белок (ЛПС-Б) Синтезируется гепатоцитами и секретируется в кровь. Связывает ЛПС грамотрицательных бактерий, обеспечивает их фагоцитоз, а через СД 14 -рептор идет активация макрофагов с образованием провоспалительных цитокинов, обеспечивающих мобилизацию дополнительных факторов резистентности к инфекции.

Маннозосвязывающий лектин (МСЛ) За распознавание углеводных компонентов микробных клеток отвечает обширная группа белковлектинов (лектины Маннозосвязывающий лектин (МСЛ) За распознавание углеводных компонентов микробных клеток отвечает обширная группа белковлектинов (лектины от лат. legere – различать, выбирать). МСЛ состоит из 4 основных доменов, обладает способностью связываться с лектиновой и коллагеновой структурами. Относится к коллектинам. Синтезируется в печени, гомологенен С 1 r и С 1 s – компонентам комплемента. МСЛ взаимодействует с олигосахаридами клеточной стенки микробов и вирионов в присутствии ионов Ca 2+ (Klebsiella pneumoniae, E. coli, Salmonella enterica, Neisseria, Staphylococcus, Streptococcus, Микобактерии, хламидии), а также грибами и простейшими.

Комплекс патоген + МСЛ эффективно Ø фагоцитируется благодаря наличию рецептора у макрофагов и нейтрофилов, Комплекс патоген + МСЛ эффективно Ø фагоцитируется благодаря наличию рецептора у макрофагов и нейтрофилов, Ø активирует систему комплемента по лектиновому пути. При недостаточности МСЛ повышается чувствительность к менингококковой и вирусной инфекциям, а также к рецидивирующим абсцессам, атопическому дерматиту. При повышенном уровне МСЛ могут активироваться аутоиммунные процессы, наблюдается персистенция микобактерий. Пептидогликанраспознающие белки

Антибиотические пептиды (СРБ) и др. СРБ относится к семейству пентраксинов, состоит из 5 субъединиц, Антибиотические пептиды (СРБ) и др. СРБ относится к семейству пентраксинов, состоит из 5 субъединиц, устойчивы к действию протеолитических ферментов. Способны к кальцийопосредованному связыванию полисахаридов (С-полисахарид S. pneumoniae) через остатки фосфохолина, ЛПНП и ЛПОНП, сиаловые кислоты клеток организма. Сывороточный амилоидный протеин (САП) состоит из 10 субъединиц, связывает ДНК и фрагменты хроматина, углеводы через фосфоэтаноламин, фибропектин. СРБ и САП активируют классический путь активации системы комплемента без участия антител благодаря взаимодействию с С 1 q-компонентом. Участвуют в удалении стареющих и некротических клеток, играют роль опсонентов в удалении микробов. Активируют систему комплемента, фагоциты, нормальные киллеры.

II. Клеточные или эндоцитирующие рецепторы расположены на ЦПМ фагоцитов. Они распознают ПАМП, ликализованные на II. Клеточные или эндоцитирующие рецепторы расположены на ЦПМ фагоцитов. Они распознают ПАМП, ликализованные на поверхности микробных клеток, вирионов, эукариотических клеток. К ним относятся: CD 14 -рецептор макрофагов для связывания комплексов ЛПС бактерий + ЛПС-связывающий белки, рецептор комплемента третьего типа (CR 3) для связывания ЛПС, углеводов простейших и грибов макрофагами, маннозный рецептор макрофагов – для связывания маннозы бактерий, микобактерий, грибов

скавенджер-рецепторы (СР) Лигандами для них являются химически модифицированные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липид А скавенджер-рецепторы (СР) Лигандами для них являются химически модифицированные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липид А липополисахаридов, липотейхоевые кислоты, полианионные соединения, модифицированные белки (коллаген, тромбоспондин), длинноцепочные жирные кислоты, апонтические клетки. Имеются на поверхности макрофагов и дендритных клетках. Осуществляют удаление из внутренней среды эндотоксинов, микробов и их компонентов, модифицированных веществ без образования провоспалительных цитоки-нов.

III. Сигнальные рецепторы инициируют продукцию клетками иммунной системы комплекса цитокинов и антибиотических веществ. К III. Сигнальные рецепторы инициируют продукцию клетками иммунной системы комплекса цитокинов и антибиотических веществ. К ним относятся: NOД-белки – нуклеотидсвязывающие олигомеризационные домены, распознают и связывают внутриклеточно-расположенные патогены, Толл-подобные рецепторы

История… В 1985 году при исследовании различных мутаций у мушкидрозофилы знаменитый немецкий биолог Кристиана История… В 1985 году при исследовании различных мутаций у мушкидрозофилы знаменитый немецкий биолог Кристиана Нюсляйн-Фольхард обнаружила личинок-мутантов и наличие у них группы рецепторов, которые были названы Тоll-рецепторы ( «Тоll» с нем. – «невероятные» , «умопомрачительные» ). В 1997 году Руслан Меджитов и Чарльз Дженуэй из Йельского университета обнаружили Толлподобные рецепторы у млекопитающих и человека.

Структура Толл-подобных рецепторов: LRRs Внутриклеточные домены Толлподобных рецепторов и рецептора ИЛ-1 1 -го типа Структура Толл-подобных рецепторов: LRRs Внутриклеточные домены Толлподобных рецепторов и рецептора ИЛ-1 1 -го типа гомологичны другу, в связи с чем они получили название TIR (Toll and IL-1 R homologious region)доменов. IL-1 -рецептор. Толл-подобный рецептор

Экспрессия Толл-подобных рецепторов: Толл-подобные рецепторы у человека экспрессируются на клетках мононуклеарной фагоцитирующей системы, дендритных Экспрессия Толл-подобных рецепторов: Толл-подобные рецепторы у человека экспрессируются на клетках мононуклеарной фагоцитирующей системы, дендритных клетках, нейтрофилах, базофилах и тучных клетках, эозинофилах, нормальных киллерах и эпителиоцитах. Каждый Толл-подобный рецептор экспрессируется на определенном типе лейкоцитов и каждый вид рецепторов детектирует определённые патогенные структуры.

Toll-like рецепторы и их лиганды: Рецептор TLR 1 TLR 2 TLR 3 TLR 4 Toll-like рецепторы и их лиганды: Рецептор TLR 1 TLR 2 TLR 3 TLR 4 Лиганды Тип патогена Триациллипопротеины, пептидогликан, липотейхоевые кислоты, вирусные гликопротеины, зимозан грам-(+) грам-(–) двуспиральные РНК грам-(+) грам-(–) грибы вирусы липополисахарид, вирусные гликопротеи- грам-(+) грам-(–) ны, белки теплового шока вирусы TLR 5 флагеллин грам-(+) TLR 6 диациллипопептиды, модулин, липотейхоеграм-(+) грибы вые кислоты, зимозан TLR 7 однонитчатая РНК, синтетические вещества вирусы TLR 8 однонитчатая РНК, синтетические вещества вирусы TLR 9 неметилированные по цитозину тандемы CG грам-(+) грам-(–) TLR 10 неизвестны TLR 11 профилин, уропатогенные бактерии

Пути сигнальной трансдукции Толл-подобных рецепторов: TLR 2/TLR 1 TLR 2/TLR 6 TLR 4 TLR Пути сигнальной трансдукции Толл-подобных рецепторов: TLR 2/TLR 1 TLR 2/TLR 6 TLR 4 TLR 3 Цитоплазматическая мембрана MAL My. D 88 TRIF TRAM TRIF TLR 3 NF- B TLR 7 TLR 8 TLR 9 IRF 3 Продукция интерферона Провоспалительные цитокины Эндосома IRF 7 TRIF My. D 88 NF- B

Тоll-подобные рецепторы после взаимодействия с соответствующими лигандами начинают связывать специальные адапторные белки. При этом Тоll-подобные рецепторы после взаимодействия с соответствующими лигандами начинают связывать специальные адапторные белки. При этом ТIR-домены взаимодействуют с 4 адаптерными белками: My. D 88 (Myeloid Differentiation Factor 88) TIRAP / MAL (TIR-associated protein / My. D 88 adaptor like) TRIF (Toll-receptor-associated activator of interferon) TRAM (Toll-receptor-associated molecule)

Эти адапторные белки обеспечивают проведение сигнала с Тоll- и толл-подобных рецепторов к белкам клетки, Эти адапторные белки обеспечивают проведение сигнала с Тоll- и толл-подобных рецепторов к белкам клетки, что завершается активацией транскрипционных факторов и транслокацией их в ядро. Чаще всего происходит активация транскрипционного фактора – NFк. В (Nucltar Factor к В). Цитоплазматические участки молекул Тоllподобных Рц содержат характерные последовательности остатков аминокислот (АК), названные TIR-доменом. Этот домен связывает белок – миелоидный фактор дифференциации Му. D 88, который активирует серин/треониновую киназу. Последняя, в свою очередь, активирует фактор транскрипции NFк. В (Nucltar Factor of k-chain Вlymphocytes).

NFк. В мигрирует в ядро и запускает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (TNFα, ИЛ-1, ИЛ-6, NFк. В мигрирует в ядро и запускает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (TNFα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12), хемокинов (ИЛ-8), NO-синтазы и костимуляторных молекул В 7. 1 (СD 80) и В 7. 2 (СD 86), необходимых для представления Аг Тлимфоцитам, и обеспечивает миграцию этих клеток из очага внедрения патогена в региональные лимфатические узлы, создавая необходимые условия для начала лимфоцитарного иммунного ответа. Одновременно NFк. В инициирует транскрипцию гена своего белка-ингибитора Ikβ, что обеспечивает спонтанное затухание сигнала с Тоllподобных Рц.

Уровни иммунного реагирования на внедрение патогена: Система врожденного иммунитета распознает консервативные структуры инфекционных агентов Уровни иммунного реагирования на внедрение патогена: Система врожденного иммунитета распознает консервативные структуры инфекционных агентов с помощью ограниченного спектра ПРР, в то время как адаптивный иммунитет оперирует высокоспецифичными для каждого конкретного патогена цитотоксическими Т-лимфоцитами и антителообразующими плазмоцитами.

My. D 88 -зависимый путь сигнальной трансдукции на примере взаимодействия ТПР 4 с ЛПС: My. D 88 -зависимый путь сигнальной трансдукции на примере взаимодействия ТПР 4 с ЛПС: LPS Цитоплазматическая мембрана s. CD 14 IRAK 1 IRAK 2 MKK 3 MKK 7 UBC 13 TRAF 6 TAB 2 TAK 1 TAB 1 UBV 1 A Протеосом а p 38 IKK- IRAK 4 MEKK 3 IKK- MD-2 LBP MAL My. D 88 TLR 4 MD-2 LPS JNK I B p 50 p 65 NF B TNF COX 2 IL-18

My. D 88 - независимый путь сигнальной трансдукции на примере взаимодействия ТПР 4 с My. D 88 - независимый путь сигнальной трансдукции на примере взаимодействия ТПР 4 с ЛПС: LPS MD-2 LBP s. CD 14 IKK- протеасом а I B TRAM TRIF IKK- TRAF 6 TBK 1 IKK IRF-3 p 50 p 65 P P NF B IFN- MD-2 LPS P P TLR 4 Цитоплазматическая мембрана

Активация NF- B – конечный результат путей сигнальной трансдукции, опосредованной ТПР: NF- B был Активация NF- B – конечный результат путей сигнальной трансдукции, опосредованной ТПР: NF- B был открыт в лаборатории Д. Балтимора (США) при изучении механизмов регуляции гена, ответственного за синтез легкой -цепи иммуноглобулинов в В-лимфоцитах мыши. Далее было показано, что рассматриваемый транскрипционный фактор встречается практически во всех клетках человека.

NF- B представляет собой гетеродимер, образованный путем связывания субъединиц р50 и р65. В цитоплазме NF- B представляет собой гетеродимер, образованный путем связывания субъединиц р50 и р65. В цитоплазме транскрипционный фактор находится в связанном состоянии со своим ингибитором (I В). После фосфорилирования ингибитора последний подвергается градации, а свободный NF- B транслоцируется в ядро и осуществляет регуляцию иммунного ответа.

Роль транскрипционного фактора NF- B: выживание клетки (предотвраще ние апоптоза) пролиферация клеток ангиогенез воспаление Роль транскрипционного фактора NF- B: выживание клетки (предотвраще ние апоптоза) пролиферация клеток ангиогенез воспаление трансформация клеток инвазия и миграция клеток

Связь врожденного адаптивного иммунитета действие PRRs антигенпрезентирующих клеток: через Специализированное реагирование на тот или Связь врожденного адаптивного иммунитета действие PRRs антигенпрезентирующих клеток: через Специализированное реагирование на тот или иной патогенассоциированный молекулярный паттерн рецепторами системы врожденного иммунитета является одним из необходимых условий для индукции протективного иммунного ответа приобретенного типа, что в результате приводит к уничтожению и элиминации патогена.

Взаимодействие ПАМП с ПРР клеток иммунной системы обеспечивает запуск эффекторных (нейтрализующих и элиминирующих патогенов) Взаимодействие ПАМП с ПРР клеток иммунной системы обеспечивает запуск эффекторных (нейтрализующих и элиминирующих патогенов) механизмов врожденного иммунитета.

Участие TLRs в развитии аллергии и аутоиммунных процессов: Активированный TLR Возможный результат активации TLR Участие TLRs в развитии аллергии и аутоиммунных процессов: Активированный TLR Возможный результат активации TLR 4 Поражение почек по типу красной волчанки (Liu B, 2006) Антитела против ДНК, РНК, нуклеопротеинов (Bergland R, 2006) Распознавание аутологичной ДНК (Lamfier VS, 2006) Иммунный ответ на «некротические » ткани (Li M, 2001) Способствует развитию бронхиальной астмы у человека. ( Phipps S. , 2007) TLR 7 TLR 9 TLR 2

TLRs-мутации, полиморфизм и ассоциированные с ними заболевания : Рецепторы Мутации и полиморфизм Заболевания Микоплазменная TLRs-мутации, полиморфизм и ассоциированные с ними заболевания : Рецепторы Мутации и полиморфизм Заболевания Микоплазменная и стафилококковая сепсис (грам-(+) бактерии) Тяжелый бронхиолит (RS-вирус), болезнь Крона, язвенный колит Инфекции, вызванные грамотрицательной флорой, низкий риск развития атеросклероза Мутации: TLR 4 -896 G CD 14 -159 T Неонатальный сепсис у недоношенных (грам-(-)) Полиморфизм TLR 4: D 299 G IRAK 4 Полиморфизм: R 7530 Полиморфизм: Asp 299 Gly Thr 399 Ile TLR 4 Рецидивирующие инфекции респираторного тракта Мутации: Asp 299 Gly Thr 399 Ile TLR 2 Полиморфизм: Arg 753 Gln Грамотрицательные инфекции (менингококковые), системный кандидоз, утяжеление атопии, снижение гиперреактивности верхних дыхательных путей, снижение риска развития атеросклероза Стоп-кодоны: 287, 293 Пиогенные грамположительные инфекции;

Иммуномодуляторы все по своей природе являются лигандами и индукторами для Toll-подобных рецепторов: Группа Природа Иммуномодуляторы все по своей природе являются лигандами и индукторами для Toll-подобных рецепторов: Группа Природа соединений Представители I Природные соединения (микроорганизмы и их компоненты) Бактериальные и вирусные вакцины, эндотоксины, липополисахариды, гликаны, продигиозан, сальмазан, пирогенал, рибомунил II Синтетические препараты (высоко и низкомолекулярные) Полифосфаты, поликарбоксилаты, полисульфаты, левамизол, инозиплес, диуцифон Это справедливо в отношении как иммуномодуляторов, являющимися фрагментами клеточной стенки грам(-) и грам(+) бактерий, получаемых из природных источников или химически синтезированных, иммуномодуляторов полинуклеотидной природы, полиэлектролитов как растительного происхождения, так и химически созданных.

Эндогенные факторы, воспринимаемые Толл-подобными рецепторами: §активированный комплемент § продукты разрушения клеток матрикса § фибриноген Эндогенные факторы, воспринимаемые Толл-подобными рецепторами: §активированный комплемент § продукты разрушения клеток матрикса § фибриноген § белок А сурфактанта § белок теплового шока § нейротоксин эозинофилов и т. д.