Взаимодействие лекарственных средств в КАРДИОЛОГИИ д м н

Взаимодействие лекарственных средств в КАРДИОЛОГИИ д. м. н. Н. Л. Цапаева Профессор 3 кафедры внутренних болезней БГМУ

«Homo sapiens отличается от других млекопитающих страстью к лекарствам» Сэр Уильям Ослер (1849 -1919) — канадский врач, терапевт, патолог, философ, историк медицины, и просветитель

Предпосылки комбинированной терапии Успехи инноваций фарминдустрии Наличие нескольких заболеваний Увеличение количества пожилых и старых людей Недостаточная эффективность монотерапии Кукес В. Г. 1991

Комбинации лекарственных средств РАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ НЕРАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПАСНЫЕ КОМБИНАЦИИ

Рациональные комбинации лекарственных средств ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ Комбинация β 2 -адреномиметика сальбутамола с эуофиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта ПОВЫШЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ Комбинация Аспирина с омепразолом снижает риск возникновения язвы желудка ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ БЕЗОПАСНОСТИ Комбинация АК - амлодипина и ингибитора АПФ – периндоприла способствует, быстрому достижению целевого уровня АД и нивелированию нежелательных ПОВЫШЕНИЕ лекарственных реакций ЭФФЕКТИВНОСТИ АК и и. АПФ

Нерациональные комбинации лекарственных средств Эритромицин + Слабительные ЛС Усиление моторики кишечника Отсутствие эффекта антибиотика

Потенциально опасные комбинации лекарственных средств Кетоконазол (противогрибковый препарат) + Терфенадин (блокатор гистаминовых H 1 -рецепторов) Риск возникновения угрожающей желудочковой тахикардии

Потенциально опасные комбинации лекарственных средств • 25% назначаемых комбинацийпотенциально опасные 100 тыс. • При назначении потенциальноопасных комбинаций в 8% развиваются НЛР Из них 100 тысяч больных погибают, более 2 миллионов госпитализируются по причине взаимодействия ЛС Ташенова А. И. Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокинетика лекарственных средств //Биомедицина. - 2010. - № 4. - С. 24 -32.

Взаимодействия ЛС могут реализоваться как во внутренних средах организма – интракорпорально, так и в лекарственных формах – экстракорпорально. По механизмам : Используются при передозировке или остром отравлении ЛС: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ при передозировке гепарина назначают его антидот протамин сульфат, который • Физико-химические инактивирует гепарин за счет реакции электростатического действия ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ • Изменение концентрации ЛС ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ • Изменение механизма действия ЛС на уровне молекул-мишеней Кукес В. Г. 2003

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтическое взаимодействие (1) Витамин В 12 + Аскорбиновая кислота Разрушение ионами кобальта аскорбиновой кислоты

Фармацевтическое взаимодействие (2) Гепарин + Гентамицин Образование осадка

Фармакокинетическое взаимодействие

Всасывание Метаболизм Выведение ЛС ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛС + ЛС 1 ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ЛС Кукес В. Г. 2003

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ВСАСЫВАНИЕ Транспотреры лекарственных средств Ферменты метаболизма лекарственных средств МЕТАБОЛИЗМ ЛС ВЫВЕДЕНИЕ Кукес В. Г. 2003

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания

Механизмы фармакокинетического взаимодействия на уровне всасывания • Образование хелатных соединений • Изменение р. Н желудочного содержимого • Влияние на нормальную микрофлору кишечника • Повреждение слизистой кишечника • Изменение моторики ЖКТ • Влияние на активность гликопротеина-Р

Образование хелатных соединений Препараты железа Нарушение всасывания железа + ТЕТРАЦИКЛИНЫ Образование не всасывающихся хелатных соединений Нарушение всасывания антибиотика

Изменение р. Н желудочного содержимого БАРБИТУРАТЫ ЗАЩЕЛАЧИВАНИЕ ИОНИЗИРОВАННЫЕ БАРБИТУРАТЫ Нарушение всасывания Снижение снотворного и противосудорожного действия Ингибиторы протонового насоса Блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов

Изменение моторики ЖКТ Слабительные ЛС Эритромицин Усиление моторики кишечника ЛС «не успевают» всасываться Холинолитики Наркотические анальгетики Нейролептики Угнетение моторики кишечника Прокинетики (метоклопрамид, домпиридон) Ускорение опорожнения желудка Усиление всасывания ЛС

Функционирование фармакокинетических процессов ЛС зависит от состояния системы детоксикации ксенобиотиков, центральную роль в реализации которой играет гликопротеин Р • Располагаясь в гепатоцитах, • Гликопротеин Р, гликопротеин Р способствует является продуктом гена выведению ксенобиотиков MDR 1, • в желчь. • АТФ-зависимым • насосом, расположен на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляет выброс во внеклеточное • пространство различных ксенобиотиков, в том числе и ЛС Гликопротеин Р эпителия почечных канальцев участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу. Гликопротеин Р эндотелиоцитов гистогематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники,

гликопротеин Р является адаптационным механизмом, возникшим в процессе эволюции для защиты организма человека от ксенобиотиков В ЭНТЕРОЦИТАХ выполняет роль насоса, «выкачивающего» ЛС из клетки в просвет кишечника Gp P В ЭПИТЕЛИОЦИТАХ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу В ЭНДОТЕЛИОЦИТАХ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ способствует выведению ксенобиотиков в желчь Gp P В ГЕПАТОЦИТАХ препятствует проникновени ксенобиотиков в ЦНС, яичники, яички, через плаценту

Субстраты гликопротеина-Р • • • Дигоксин Пропафенон Дилтиазем Спиронолактон Ловастатин Аторвастатин • • • Фексофенадин Эритромицин Кларитромицин Левофлоксацин Интраконазол Кетоконазол ) Marzolini et al. , 2004

Ингибиторы гликопротеина-Р • • Карведилол Амиодарон Хинидин Верапамил Спиронолактон Никардипин Пропафенон Аторвастатин • • Кларитромицин Эритромицин Кетоконазол Интраконазол Циклоспорин Флуоксетин Пароксетин Пентазоцин Marzolini et al. , 2004

Взаимодействие дигоксина с хинидином на уровне Gp P ИНГИБИРОВАНИЕ Повышение концентрации дигоксина Дигиталисная интоксикация ДИГОКСИН Энтероц ит ХИНИДИН ВЕРАПАМИЛ СПИРОНОЛАКТОН

Индукторы гликопротеина-Р • Морфин • Зверобой продырявленный • Рифампин • Ретиноиды • Дексаметазон • Глутоксим Marzolini et al. , 2004

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма (биотрансформации) ЛС

Окислительную биотрансформацию ЛС • С участием цитохромов происходит метаболизм : • : блокаторы Са Всего существует около 250 каналов, различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 — в организме • некоторые статины, человека и только шесть из клопидогрель, них CYP 1 A 2, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 2 D 6, CYP 2 E 1, • ИПП CYP 3 A 4 имеют отношение • антигистаминные к метаболизму ЛС • осуществляют ферменты семейства цитохрома Р 450, выполняя дезинтоксикационную функцию. •

Факторы, влияющие на активность цитохромов Р-450 • курение, • алкоголь, • возраст • генетика, • питание, • характер заболевания Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты

Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС ЛС-ИНДУКТОР Повышение активности CYP Снижение концентрации ЛС Недостаточная эффективность ЛС ЛС-ИНГИБИТОР Снижение активности CYP Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP НЛР ЛС Кукес В. Г. 2001

Характеристика CYP 3 A 4 • Локализуется в печени и кишечнике • Участвует в метаболизме 34% известных ЛС в том числе: - Антагонисты кальция - Большинство бензодиазепинов - Статины - Циклоспорин - Антигистаминные ЛС Кукес В. Г. 2001

Ингибиторы CYP 3 A 4 • • Кетоконазол Индукторы CYP 3 A 4 Интраконазол • Карбамазепин Флуконазол • Рифампин Циметидин • Рифабутин Эритромицин Кларитромицин • Ритонавир Сок грейпфрута • Зверобой продырявленный Кукес В. Г. 2001

Клиническое наблюдение • Женщина 39 лет, страдающая аллергическим ринитом и вагинальным кандидозом • В течение 2 -х недель принимала терфенадин 60 мг/сутки совместно с кетоконазолом 200 мг/сутки • Обратилась с жалобами на периодически возникающие эпизоды потери сознания • На ЭКГ зарегистрировано удлинение Monarhan et al. 1990 интервала QTс до 650 млс

Клиническое наблюдение Альтернатива ТЕРФЕНАДИНУ - Цетиризин, Фексофенадин КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP 3 A 4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ Концентрация после Блокирование тока ионов К в клетках проводящих путей, отсроченная деполяризация желудочков до УДЛИНЕНИЕ ИНТЕРВАЛА QT Время ТЕРФЕНАДИН отозван FDA из Списков регистрации АРИТМИЯ ПО ТИПУ «ПИРУЭТ» Monarhan et al. 1990

Клиническое наблюдение «пируэт» Monarhan et al. 1990

Механизм взаимодействия верапамила с флуконазолом с карбамазепином ФЛУКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP 3 A 4 КАРБАМАЗЕПИН-ИНДУКТОР CYP 3 A 4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВЕРАПАМИЛА УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВЕРАПАМИЛА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ ГИПОТОНИЯ БРАДИКАРДИЯ ОТСУТСТВИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА Кукес В. Г. и соавт. 2002

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне распределения

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови Данный вид взаимодействия имеет клиническое значение в случаях, когда ЛС обладает следующими свойствами: Малый объем Связь с белками плазмы распределения крови более чем менее 35 л на 90% 9 л ВАРФАРИН 99% 35 л ФЕНИТОИН 90% 10 л ТОЛБУТАМИД 96%

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне выведения

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения КЛУБОЧКОВАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ В ПОЧКАХ КАНАЛЬЦЕВАЯ РЕАБСОРБЦИЯ В ПОЧКАХ АКТИВНАЯ СЕКРЕЦИЯ В ПОЧКАХ И ПЕЧЕНИ

Выведение лекарственных веществ может существенно изменяться при их комбинированном применении • Реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значения р. Н первичной мочи. • Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить степень ионизации вещества. • Чем меньше степень ионизации ЛС, тем выше липофильность, тем интенсивнее протекает реабсорбция в почечных канальцах. • Более ионизированные вещества плохо

Транспортеры лекарственных средств, участвующие в их секреции ГЛИКОПРОТЕИН-Р • Почки ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ (ОАТР-С, ОАТ-1) • Печень • Почки ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ (ОСТ-1) • Почки Кукес В. Г. и соавт. 2004

Фармакодинамическое взаимодействие

«Направления» фармакодинамического взаимодействия СИНЕРГИЗМ • Сенситизирующее действие • Аддитивное действие • Суммация • Потенцирование АНТАГОНИЗМ ØУгнетение, Ø Устранение некоторых или всех фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС

Фармакодинамическое взаимодействие ПРЯМОЕ фармакодинамическое взаимодействие Оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат (рецепторы, ионные каналы, ферменты), системы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы КОСВЕННОЕ фармакодинамическое взаимодействие Реализуется с включением разных биосубстратов. Осуществляется на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем

Прямое фармакодинамическое взаимодействие Взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем Применение добутамина при передозировке β-блокаторов Комбинация сальбутамола с эуфиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта Комбинация ингибитора МАО с флуоксетином приводит к «серотониновому» синдрому

Косвенное фармакодинамическое взаимодействие Взаимодействие на уровне эффекторных клеток Взаимодействие на уровне систем эффекторных органов Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем Применение верапамила для устранения тахикардии, ваызванной сальбутамолом Усиление гематотоксичности при комбинации левомицетина и анальгина Усиление гипотензивного действия при комбинации ингибитора АПФ и диуретика

Нерациональные фармакодинамические лекарственные взаимодействия Комбинация препаратов Нежелательные эффекты Гепарин с варфарином, аспирином и клопидогрелем Увеличивает частоту кровотечений Верапамил в сочетании с карведилолом Может вызвать брадикардию Силдинафил с нитратами Риск выраженной гипотонии, вплоть до внезапной смерти Ингибиторы АПФ в Приводят к гиперкалиемии у диабетиков сочетании с к сберегающими диуретиками Ингибитор АПФ и сартаны Возможность развития почечной недостаточности

Национальные рекомендации ВНОК, (2011) Guidelines on the management of AH, IHD (ESC, 2013) • комбинации ЛС, которые назначаются в рамках протоколов лечения сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, острых и хронических форм ИБС, ХСН, ведения пациентов после ангиопластики и стентирования, аортокоронарного щунтирования • • Комбинации Ингибиторов АПФ Бета-блокаторов, Блокаторов Са каналов Аспирина, Клопидогреля Статинов, ИПП ределенных сочетаниях вызывают нежелательные эффек орые в большинстве случаев связаны с фармакокинетичес взаимодействием на уровне метаболизма.

Комбинации ингибиторов АПФ и аспирина у пациентов с ХСН • «Аспирин подавляет • В крупном исследовании синтез простагландинов, НОРЕ, 2000 г. были необходимых для установлены реализации действия благоприятные ИАПФ и их сочетание прогностические уменьшает положительное действие эффекты рамиприла и ИАПФ на аспирина в Позиция авторитетных экспертов состоит ремоделирование рекомендациистепень ХСН» Исследования в этом направлении миокарда и рационального подхода к режиму продолжаются…. дозирования и приема (Hall D. , 2000) препаратов при их комбинации. Установлено, что доза аспирина 75 мг в сутки не оказывает существенного

Активность статинов, обусловленная лекарственными взаимодействиями и генетическими мутациями в транспортной системе. • Симвастатин, Аторвастатин, Ловастатин, Мевастатин метаболизируются ферментом CYP 3 A 4. • Розувастатин Флувастатин метаболизируются через CYP 2 C 19 и CYP 2 С 9. Правастатин метаболизируется помимо системы цитохрома Р 450. • Сочетанная терапия статинами, метаболизирующимися посредством CYP 3 A 4 и препаратами - ингибиторами CYP 3 A 4 (верапамил, дилтиазем, кларитромицин, эритромицин, флуконазол, кетоканазол ) – • Опасность возникновения миопатий • Препаратами выбора в этих комбинациях должны быть розувастатин,

Активность статинов, обусловленная генетическими мутациями в транспортной системе • Статины транспортируются в печень с помощью фермента (органический анион-транспортер B 1). • Полиморфизм одного из нуклеотидов гена SLCO 1 B 1*5 нарушает транспорт статинов в печень, повышает их уровень в крови, что может быть причиной миопатии

Комбинация статинов и клопидогреля • Аторвастатин имеет большее сродство к ферменту CYP 3 A 4, чем Клопидогрель, и находится в печени в больших концентрациях: • конкуренция при одновременном применении этих лекарств может привести к • ослаблению антитромбоцитар ного действия клопидогреля, к нейтрализации эффекта аторвастатина • конкурирующими влияниями на метаболизм Р 450

Комбинация статинов и клопидогреля • • • Последующие работы показали, что эти опасения не достаточно обоснованы • • • (CREDO) , 2003 Mitsios J et al. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administered concomitantly for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes, 2004 Выводы о взаимодействии статинов и клопидогреля не окончательны Следует проявлять осторожность в группах высокого риска: при экстренном стентировании пациентов с ОКС, длительно принимающих липофильные статины • Рекомендуется нагрузочная доза клопидогреля 600 мг; • в качестве статина использовать розувастатин , правастатин • Другой альтернативой в этой комбинации - использование в качестве антиагреганта

Возможные механизмы ухудшения фармакокинетики клопидогреля • Клопидогрель метаболизируется посредством нескольких ферментов системы P 450. Полиморфизм фермента 2 С 19 может приводить к ухудшению метаболизма и повышать риск коронарных катастроф • Наличие модифицированных аллелей ассоциируется с • Курение • индуцирует активность CYP 1 A 2 и усиливает метаболизм клопидогреля, • снижая его активность

Взаимодействие клопидогреля и ИПП • • • CYP 2 C 19 является основной Заявление «Американского точкой перекреста общества сердечно-сосудистой клопидогреля и ИПП ангиографии и вмешательств» • Их активные метаболиты о том, что совместный определяют прием антитромботический ИПП и клопидогреля и антигеморрагический значительно повышает риск эффекты данной комбинации возникновения • Чем больше доза ИПП, тем неблагоприятных сердечноменьше активного метаболита сосудистых событий: клопидогреля инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии и • Максимальным ингибирующим коронарной смерти. действием к CYP 2 C 19 обладает лансопразол, в Это заявление до сих меньшей степени пор является

Рекомендации ACCF/AHA/SCA по рентгенэндоваскулярной коронарной интервенции • Национальное исследование SCAI, 2009 • рандомизированное двойное слепое клиническое исследовани • у пациентов с имплантированными коронарными стентами, получающими двойную антиагрегантную терапию, использовать для гастропротекции вместо ИПП антациды или блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина – • Clopidogrel with or without Omeprazole in • ранитидин или фамотидин, Coronary Artery не метаболизирующиеся Disease, Bhatt D. , Cryer B. , Contant C, 2010 ферментной системой CYP

Взаимодействие лекарственных средств с лекарственными растениями • Гингко билоба • Согласно статистике, около 40% пациентов в развитых странах принимают пищевые добавки и лекарства растительного происхождения При этом • большинство не считают необходимым консультироваться по уменьшает терапевтическую активность блокаторов кальциевых каналов Имбирь и Клевер могут потенцировать действие Варфарина и повышают риск кровотечений]. Зверобой является мощным индуктором CYP 3 A 4, что приводит к снижению концентрации симвастатина, оральных контрацептивов, циклоспоринов • Сок грейпфрута является мощным ингибитором CYP 3 A 4, поэтому категорически не

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (2) Продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке + Полусинтетические пенициллины Разрушение полусинтетических пенициллинов в кислой среде

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (3) Продукты, богатые кальцием + Тетрациелины фторхинолоны Образование не всасывающихся комплексных соединений

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма (2) Сок грейпфрута является мощным ингибитором CYP 3 A 4, что приводит к увеличению биодоступности: • Нифедипина на 100% • Циклоспорина на 62% • Мидозалама на 52% • Цизаприда на 52% • Триазалама на 42% и др. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком СОК ГРЕЙПФРУТАИНГИБИТОР CYP 3 A 4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА Концентрация ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА В ПЛАЗМЕ после до Время ГИПОТОНИЯ Jetter A. , et al. , 2002

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма (1) Зверобой является мощным индуктором CYP 3 A 4, что приводит к снижению концентрации: • Оральных конрацептивов • Циклоспорина • Симвастатина • Мидазолама и др. СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

Механизм взаимодействия оральных контрацептивов со зверобоем ЗВЕРОБОЙ ИНДУКТОР CYP 3 A 4 УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА Концентрация СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА В ПЛАЗМЕ до после Время ОТСУТСТВИЕ КОНТРАЦЕПТИВНОГО ЭФФЕКТА Hall S, et al. , 2003

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с пищей «Сырный синдром» : повышение АД, ЧСС, аритмии Метаболиты норадреналина Пресинаптическая мембрана МАО Норадреналин ИНГИБИРОВАНИЕ СТИМУЛЯЦИЯ ВЫБРОСА Адренорецепторы Постсинаптическая мембрана Антидепрессанты ингибиторы МАО (Моклобемид) ТИРАМИН

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с табаком Нейролептики Галоперидол Клозапин Хлорпротиксен Аннтидепрессанты Имипрамин Кломипрамин Теофиллин Анксиолитики Диазепам Лоразепам Алпрозалам МЕТАБОЛИТЫ CYP 1 A 2 ИНДУКЦИЯ ПАУ Табачного дыма

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с табаком НИКОТИН Высвобождение адреналина в мозговом слое надпочечников Высвобождение норадреналина в в симпатических ганглиях Устранение гипотензивного действия ß-адреноблокаторов

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем (1) «АНТАБУСОПОДОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ» ЛС Метронидазол Хлорамфеникол Фуразолидон Цефалоспорины Клотримазол ЭТАНОЛ АЦЕТАЛЬДЕГИД Жар, озноб, одышка, сердцебиение, страх - УКСУСНАЯ Ацетальдегид- КИСЛОТА дегидрогеназа «Синдром ацетальдегида»

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем (2) ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ НА МЕТАБОЛИЗМ ЛС АЛКОГОЛЬ Однократное применение в больших дозах Длительное применение в небольших дозах Ингибирирование всех изоферментов цитохрома Р-450 Индукция CYP 2 E 1

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем (1) АЛКОГОЛЬ + Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы Наркотические анальгетики Угнетающие действие на ЦНС вплоть до остановки дыхания

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем (2) АЛКОГОЛЬ + КЛОФЕЛИН Коллапс Амнезия Летальный исход

Факторы риска взаимодействия ЛС ФАРМАКОГЕНЕТИКА УЗКАЯ ТЕРПАВТИЧЕСКАЯ ШИРОТА ПОЛИПРАГМАЗИЯ СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ «КРАЙНИЙ» ВОЗРАСТ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ∑ ЛС Ø Выбор комбинации должен быть основан на фармакодинамических эффектах каждого ЛС в соответствии с целями фармакотерапии; Ø В предполагаемой комбинации следует установить ферменты биотрансформации и транспортеры для каждого ЛС, определить не являются ли эти ЛС их индукторами или ингибиторами; Ø Полученные данные необходимо учитывать при планировании режима дозирования лекарственных средств, а также методов контроля эффективности и безопасности их комбинации

Спасибо за внимание