Взаимодействие лекарственных средств Отравления ЛС Фармацевтический факультет

Взаимодействие лекарственных средств. Отравления ЛС Фармацевтический факультет

Полипрагмазия – комбинированная лекарственная терапия q q q в 17 -23% случаев комбинированная терапия может быть потенциально опасна; количество нежелательных эффектов возрастает с увеличением числа вводимых препаратов; по данным США от нерациональной терапии ежегодно умирает 160 000 больных 2

Объект взаимодействия лекарственных средств 1. Лекарственное средство - лекарственное средство 2. Лекарственное средство – продукт питания 3. Лекарственное средство – биологически активные добавки к пище 4. Лекарственное средство – средства косметики 5. Лекарственное средство – физические факторы (баня, массаж, охлаждение, перегревание и т. д. ) 3

Лекарственные средства, которые склонны вызывать взаимодействие: 1. лекарственные средства, которые активно связываются с белками плазмы крови (аспирин, сульфаниламиды, фенилбутазон); 2. лекарственные средства, стимулирующие (фенитоин, карбамазепин, рифампицин и т. д. ) или ингибирующие (аллопуринол, левомицетин, метронидазол и т. д. ) метаболизм других лекарственных веществ в печени; 3. лекарственные средства, изменяющие функцию почек (диуретики и т. д. ). 4

Виды взаимодействий лекарственных препаратов 1. Суммация – аддитивный синергизм ЭАБ = ЭА + ЭБ 2. Потенцирование – супрааддитивный синергизм ЭАБ > ЭА + ЭБ 3. Антагонизм ЭАБ < ЭА + ЭБ Обозначение: Э – эффект лекарства 5

Виды взаимодействия лекарственных средств 1. Фармацевтическое взаимодействие 2. Фармакологическое взаимодействие n фармакокинетическое n фармакодинамическое 6

Фармацевтическое взаимодействие Взаимодействие лекарственных средств друг с другом или с компонентами лекарственной формы (растворители, мазевые основы и т. д. ) на этапах изготовления. Наибольшее внимание требуют к себе создаваемые смеси (в шприце или инфузионной системе) медицинским персоналом. Механизм фармацевтического взаимодействия 1. Физико-химическое взаимодействие (in vitro и in vivo – взаимодействие сорбентов или лекарственных основ с лекарственными средствами) 2. Химическое взаимодействие (тетрациклины взаимодействуют с двух- и трехвалентными металлами и т. д. ) 7

Стабильность лекарственных средств в солевом растворе и растворе глюкозы 1. Нестабильные (введение в течение 2 -4 часов) q Ампициллин (только на растворе глюкозы, в солевом растворе стабилен в течение 12 часов) q Эритромицин 2. Стабильны в течение 6 -8 часов q Бензилпенициллин q Дакарбазин q Диазепам q Фуросемид (используется только в солевом растворе) q Тетракозактрин 3. Стабильны в течение 12 часов q Флуклоксациллин q Окситетрациклин q Тетрациклин 4. Фоточувствительные препараты q Амфотерицин q Дакарбазин q Натрия нитропруссид 5. Препараты, которые не следует вводить через 6 часов после приготовления раствора q Цефалоридин q Колистин 8

Фармакокинетическое взаимодействие n Взаимодействие на этапе адсорбции: q q q изменение р. Н желудочного сока (снижение р. Н снижает всасывание аспирина, дигоксина, сульфаниламидов); изменение моторики желудка и кишечника (снижение перистальтики усиливает раздражающее действие аспирина, уменьшает активность леводопы; усиление перистальтики повышает всасывание спирта, тетрациклина, сибазона и т. д. ); изменение мембранных транспортных систем ЖКТ (неомицин снижает всасывание дигоксина, дифенин уменьшает всасывание фолиевой кислоты). 9

Фармакокинетическое взаимодействие n Взаимодействие в процессе распределения в организме: q взаимодействие через изменение регионарного кровотока (лекарственные средства, повышающие или понижающие кровоток через органы и ткани, изменяют органный кровоток и распределение лекарств по камерам организма); q взаимодействие за счет вытеснения из связи с белками (варфарин, фенитоин и бутамид вытесняют сульфаниламиды, салицилаты, фенилбутазон). 10

Фармакокинетическое взаимодействие Взаимодействие во время метаболизма: n q индукция метаболизма лекарственного препарата (алкоголь, барбитураты, карбамазепин, фенилбутазон и т. д. ); q ингибирование метаболизма препарата (левомицетин, циметидин, макролиды, аллопуринол, хинолоны и т. д. ). 11

Взаимодействие лекарственных препаратов вследствие индукции метаболизма Препарат-индуктор Препарат-объект Алкоголь Кумариновые антикоагулянты, фенитоин Барбитураты Аминазин, кортикостероиды, кумариновые антикоагулянты, доксициклин, пероральные контрацептивы, фенитоин Карбамазепин Фенитоин Дихлоралфеназон Варфарин Глюретимид Кумариновые антикоагулянты Гризеофульвин Варфарин Орфенадрин Аминазин Фенилбутазон Кортикостероиды Фенитоин Кортикостероиды, кумариновые антикоагулянты, пероральные контрацептивы, бутамид Рифампицин Кумариновые антикоагулянты, пероральные контрацептивы, бутамид 12

Взаимодействие препаратов вследствие ингибирования метаболизма 1. Ингибирование оксидаз со смешанной функцией «Провоцирующий» препарат Препарат-объект Азапропазон Фенитоин Левомицетин (хлорамфеникол) Фенитоин, бутамид, варфарин Циметидин Диазепам, пропанолол, варфарин Макролиды Теофиллин Изониазид ( «медленные ацетиляторы» ) Фенитоин Метронидазол Фенитоин, бутамид, хлорпропамид, S (-) варфарин Хинолоны Теофиллин, варфарин Сульфинпиразон Варфарин 13

Взаимодействие препаратов вследствие ингибирования метаболизма 2. Ингибирование специфических метаболизирующих ферментов «Провоцирующий» препарат Фермент Препарат-объект Аллопуринол Ксантиноксидаза Азатиоприн Карбидопа и бенсеразид Дофадекарбоксилаза L-дофа Дисульфирам Алкогольдегидрогеназа Алкоголь Ингибиторы МАО Моноаминоксидаза Аминосодержащие пищевые продукты (см. ниже), фенамин 14

Взаимодействие препаратов вследствие ингибирования метаболизма 3. Аминосодержащие продукты, которые могут взаимодействовать с ингибиторами МАО Сыр (зрелый, особенно чеддер; сливки и плавленый сыр безопасны) Мясо и дрожжевые экстракты Некоторые красные вина Несвежие белки (особенно мясо куропаток или домашней птицы; консервированные или замороженные продукты безопасны при употреблении сразу после вскрытия упаковки) 15

Взаимодействие препаратов вследствие изменения выделения одного из них «Провоцирующий» препарат Препарат-объект Последствие Адсорбенты – активированный уголь, полифепан и т. д. Любые лекарственные средства Снижение биодоступности Диуретики Литий Задержка лития Петлевые диуретики Гентамицин Нефротоксичность Фенилбутазон Ацетогексимид, хлорпропамид Гипогликемия Пробенецид Пенициллин Задержка пенициллина Хинидин Дигоксин Токсичность дигитоксина 16

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств A. Прямое фармакодинамическое взаимодействие n Антагонизм в одном и том же месте приложения n Синергизм в одном и том же месте приложения n Суммирование или синергизм сходных действий в разных местах приложения B. Непрямое фармакодинамическое взаимодействие (усиление или ослабление основного эффекта или токсичности напрямую не связаны друг с другом) n Гепатотоксические препараты (гризеофульвин, левомицетин, парацетамол, тетрациклины и т. д. ) n Нефротоксические средства (аминогликозиды, бутадион, сульфаниламиды, цефалоспорины и т. д. ) n Ототоксическое действие (аминогликозиды, фуросемид, этакриновая кислота и т. д. ) n Ульцерогенное действие (глюкокортикостероиды, индометацин, аспирин и т. д. ) 17

препаратов: прямое взаимодействие «Провоцирующий» препарат Препарат - объект Результат Аминогликозиды, хинидин, хинин Деполяризующие мышечные релаксанты расслабления скелетной мускулатуры Препараты центрального действия Антагонисты адренорецепторов Верапамил Аритмия, асистолия, сердечная недостаточность Физостигмин Трициклические антидепрессанты Устранение антихолинергического действия 18

препаратов: прямое взаимодействие «Провоцирующий» Препарат - объект Результат препарат Налоксон Опиатные анальгетики Устранение действия опиатов Витамин К 1 Кумариновые антикоагулянты антикоагулянтного эффекта Анаболические стероиды, клофибрат, кортикостероиды, эстрогены, тетрациклины Варфарин антикоагулянтного эффекта 19

Фармакодинамические взаимодействия препаратов: непрямое взаимодействие «Провоцирующий» препарат Препарат-объект Результат Класс 1 антиаритмических препаратов и амиодарон риска сердечной аритмии Препараты, воздействующие на адгезивность тромбоцитов Антикоагулянты Нарушение гемостаза Препараты, вызывающие Антикоагулянты желудочно-кишечные изменения риска кровотечения Препараты, вызывающие Антикоагулянты фибринолиз Нарушение гемостаза 20

Фармакодинамические взаимодействия препаратов: непрямое взаимодействие «Провоцирующий» препарат Препарат-объект Результат Препараты, вызывающие потерю калия Сердечные действия гликозиды Антиаритмические риска аритмий препараты Производные сульфанилмочевины действия Препараты, вызывающие гиперкалиемию Сердечные гликозиды действия (например, соли кальция, витамин D) Препараты, вызывающие задержку жидкости Диуретики действия Сосудорасширяющие средства Антагонисты адренорецепторов контроля гипертензии или стенокардии 21

лекарственных препаратов: взаимодействия, при которых действие препарата-объекта усиливается Препарат-объект «Провоцирующий» препарат Литий Диуретики Местные анестетики Адреналин Меркаптопурин Аллопуринол Петидин, пептидин, пищевые амины Ингибиторы МАО Пенициллин Пробенецид Сердечные гликозиды Гипокалиемия (диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, амфотерицин В), гипокалиемия (соли кальция, витамин D), хинидин, спиронолактон, верапамил, амиодарон 22

которых действие препарата-объекта усиливается (продолжение) Препаратобъект «Провоцирующий» препарат Фенитоин Азапропазон, левомицетин (хлорамфеникол), кумариновые антикоагулянты, тетурам, изониазид, фенилбутазон Хлорпропамид Антагонисты -адренорецепторов, фенилбутазон Цефалоридин Этакриновая кислота, фуросемид Цефокситин Пробенецид Теофиллин Макролиды, хинолоны L-дофа Ингибиторы дофадекарбоксилазы (бенсеразид, карбидопа) 23

лекарственных препаратов: взаимодействия, при которых действие препарата-объекта усиливается Препаратобъект «Провоцирующий» препарат Азатиоприн Аллопуринол Алкоголь Тетурам, метронидазол Амфетамины Ингибиторы МАО Ацетогексимид Антагонисты -адренорецепторов, фенилбутазон Бутамид Левомицетин (хлорамфеникол), клофибрат, кумариновые антикоагулянты, фенилбутазон, салицилаты, сульфаниламиды 24

лекарственных препаратов: взаимодействия, при которых действие препарата-объекта уменьшается Препарат-объект «Провоцирующий» препарат Аминазин Барбитураты, орфенадин Антихолинергические препараты Ингибиторы холинэстеразы, агонисты холинорецепторов Бетанидин Трициклические антидепрессанты Бутамид Рифампицин Гидрокортизон Барбитураты, фенилбутазон, фенитоин Гуанетидин, дебрисохин, клофелин, метилдофа Трициклические антидепрессанты Кумариновые антикоагулянты Алкоголь, барбитураты, карбамазепин, холестирамин, дихлоралфеназон, глютеримид, гризеофульвин, гидрокортизон, нортриптилин, фенитоин, рифампицин, витамин К Опиаты Налоксон Пероральные контрацептивы Барбитураты, карбамазепин, фенитоин, римфампицин 25

лекарственных препаратов: взаимодействия, при которых действие препарата-объекта усиливается Препарат-объект «Провоцирующий» препарат Гентамицин Этакриновая кислота, фуросемид Гипогликемические препараты Антагонисты -адренорецепторов Кумариновые антикоагулянты Амиодарон, анаболические стероиды, хлоралгидрат, левомицетин (хлорамфеникол), циметидин. Клофибрат, дипиридамол, тетурам, Dтироксин, индометацин, кетоконазол, мефенасифенбутазон, метронидазол, неомицин, оксифенбутазон, хинолоны, салицилаты, сульфинпиразон, тетрациклины 26

которых действие препарата-объекта усиливается, снижается или непредсказуемо (? ) Препарат-объект «Провоцирующий» препарат Усиление действия ингибиторов АХЭ Калийсодержащие диуретики Усиление действия алкоголя Препараты центрального действия Усиление действия антагонистов адренорецепторов Верапамил Усиление действия барбитуратов Фенитоин Усиление активности препаратов центрального действия Препараты центрального действия Усиление активности антиаритмических средств 1 класса и амиодарона Антиаритмические средства 1 класса и амиодарон Ослабление действия салицилатов Сульфинпиразон ? антагонисты -адренорецепторов Вазодилататоры 27

Рекомендации для избежания лекарственных взаимодействий. 1. 2. 3. 4. 5. Используйте готовые комбинированные лекарственные средства или официально рекомендованные смеси. При создании новых смесей внимательно читайте инструкции производителей лекарственных средств. Помните, что при смешивании лекарственных средств в шприце или инфузионной системе отсутствие видимых изменений (помутнение, осадок, изменение цвета или температуры) не гарантирует отсутствие фармацевтических взаимодействий. В случае необходимости вводите препараты в разные вены. Если возникают сомнения, посмотрите справочную литературу: q Регистр лекарственных средств России: n n Взаимодействие лекарств - РЛС Энциклопедия лекарств - РЛС 28

Основные принципы терапии острых отравлений n прекращение всасывания яда на путях его введения; n инактивация всосавшегося яда; n нейтрализация фармакологического действия яда; n ускоренное выведение яда; n симптоматическая терапия. 29

Прекращение всасывания яда на путях его введения n Промывание желудка q n Вызывание рвоты q q n 200 -300 мл теплой воды или физ. раствора Na. Cl; затем удаляют, повторяют до чистых промывных вод. Возможно и при бессознательном состоянии больного, но после интубации. Менее эффективный способ. Вызывают рефлекторно. Противопоказано при бессознательном состоянии, при отравлении прижигающими жидкостями (кислоты, щелочи), судорожными ядами (судороги могут усиливаться), бензином, керосином (опасность «химической пневмонии» ). Лаваж (промывание) кишечника q q q в желудок через зонд 1 -2 л раствора полиэтиленгликоля в течение 1 ч (как осмотическое слабительное средство) Солевые слабительные - Na 2 SO 4 При отравлении жирорастворимыми веществами - вазелиновое масло (не всасывается в желудочно-кишечном тракте) 30

Нейтрализация яда антидотами n n n Уголь активированный - многие токсичные вещества: алкалоиды (морфин, атропин), барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, НПВС, соединения ртути и др. Разведенный в воде порошок в желудок из расчета 1 г/кг в 300 -400 мл воды и через некоторое время удаляют Калия перманганат (КМn. О 4) обладает выраженными окислительными свойствами. Раствор 1: 5000 в желудок при отравлениях алкалоидами Раствор танина 0, 5% (или крепкий чай) образует нестойкие комплексы с алкалоидами и солями металлов. После введения раствора танина в желудок раствор следует сразу удалить При отравлении растворимыми солями бария желудок промывают 1% раствором натрия сульфата (Na 2 SO 4); образуется нерастворимый Ba. SO 4. 31

Инактивация всосавшегося яда n n n n Унитиол вводят внутримышечно (реже под кожу) при отравлении солями Hg, As, Bi, Аu. Молекула унитиола содержит 2 сульфгидрильные группы (SH-группы), с которыми соединяются металлы. Не эффективен унитиол при отравлении соединениями Fe, Cd; мало эффективен при отравлениях Pb, Ag. Натрия кальция эдетат (ЭДТА) образует хелатные соединения с ионами, которые способны вытеснять кальций из этого соединения. Препарат вводят внутривенно капельно при отравлениях соединениями Pb, Zn, Cd, Co, Fe, Chr. He эффективен при отравлениях Hg. Дефероксамин внутривенно капельно при острых отравлениях солями Fe, в/м при хроническом Натрия тиосульфат вводят внутривенно при отравлениях соединениями As, Hg, Pb (образуются нетоксичные сульфиты), а также при отравлениях цианидами (образуются малотоксичные роданистые соединения). Метилтиониния хлорид (метиленовый синий) вводят внутривенно 50 -100 мл 1% раствора при отравлении цианидами. Образуемый метгемоглобин связывает CN. В малых дозах (1% раствор 0, 1 мл/кг) препарат вводят при отравлении метгемоглобинобразующими ядами (нитриты, производные анилина); происходит восстановление метгемоглобина в гемоглобин. Пеницилламин (купренил) назначают внутрь при хронически отравлениях соединениями Сu, Pb, Hg, As. Fe, Zn, Co. 32

Парентеральное введение яда n При накожном введении для уменьшения всасывания прикладывают холод, вводят 0. 4 мл 0. 1% раствора адреналина n При введении яда в конечность выше инъекции накладывают жгут, который ослабляют каждые 15 мин, чтобы не нарушить кровообращение в конечности n При подкожном или внутримышечном введении раствора кальция хлорида (Са. Сl 2) место инъекции обкалывают 2% раствором Na 2 SO 4 (образуется нерастворимый Ca. SO 4) 33

Нейтрализация фармакологического действия яда n Применение антагонистов. q n Восстановление активности ферментов. q n прямые антагонисты (например налоксон при отравлении морфином, флумазенил при отравлении бензодиазепинами) и непрямые антагонисты (атропин при отравлелении антихолинэстеразными средствами). При угнетении активности ферментов применяют вещества, которые восстанавливают их активность. Например, при отравлении ФОС реактиваторы холинэстераз — тримедоксим (дипироксим), изонитрозин, аллоксим. Изменение метаболизма яда. q q При отравлении метиловым спиртом внутрь назначают 300 -400 мл 20% этилового спирта, а в тяжелых случаях 5% раствор этилового спирта в 5% растворе глюкозы вводят внутривенно. Этиловый спирт обладает значительно более высоким аффинитетом к алкогольдегидрогеназе и «отвлекает» этот фермент, препятствуя таким образом метаболизму метилового спирта и образованию его токсичных метаболитов (формальдегид и муравьиная кислота). 34

Ускоренное выведение яда n Гемодиализ - использование аппарата «искусственная почка q q q n Перитонеальный диализ - в полость брюшины через катетер вводят специальный раствор. Несколько раз меняют. q n Сходен с гемодиализом по эффективности Гемосорбция – кровь пропускают через колонки с сорбентом (спец. обработ. акт. уголь) q n через полупроницаемую мембрану удаляются токсичные вещества, если величина их молекул не превышает диаметра пор мембраны. эффективен при отравлениях этиловым и метиловым спиртами, этиленгликолем, барбитуратами, НПВС, сульфаниламидами, аминогликозидами, солями лития, хинином, хлорамфениколом и др. Мало эффективен при отравлениях соединениями с высокой степенью связи с белками плазмы (бензодиазепины, фенотиазины) или с высоким Vd (депонирующимися) (трициклические антидепрессанты) связывает не только свобобдные, но и связанные с белками плазмы вещества – эффективен при отравлениях бензодиазепинами и фенотиазинами Форсированный диурез – в вену 1 -2 л физ р-ра или глюкозы (водная нагрузка) и затем фуросемид q Введение физ р-ра продолжают вместе с диурезом. Т. о. за сутки вводят и форсированно выводят 10 -12 л жидкости, очищая кровь от яда 35

Симптоматическая терапия n контроль жизненно важных функций (ЦНС, дыхание, сердечно-сосудистая система); n профилактика застойных поражений легких (применение антибиотиков и др. ); n профилактика нарушений печени (введение глюкозы, витаминов В 1, В 6, В 12 D 15, E); n коррекцию кислотно-основного равновесия; n коррекцию водно-электролитного баланса; n купирование болевого синдрома. 36